胃癌差异基因表达谱的分析

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．临床研究．

胃癌差异基因表达谱的分析

李茂岚李松岗吴向嵩

吴文广饶龙华张林丁琦晨杨佳华

陆建华陈磊董平顾钧张文杰刘颖斌

目的在分子水平研究胃癌与正常组织的差异基因表达情况。方法２００９年１２月至

【摘要】

２０１０年６月收集上海交通大学医学院附属新华医院病例。利用基因芯片技术筛选胃癌与正常胃镜病理标本（各１２例）的差异表达基因。反转录（ＲＴ）一ＰｃＲ验证差异基因表达。结果通过ｔ检验和ＳＡＭ检验筛选出６９个上调基因，舳个下调基因，这冀差异基因与细胞黏附、血管生成、细胞增殖与凋亡等有关。差异基因还与Ｗｎｔ（１／１５１，０．６６％）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）（２／７６，２．６３％）等信号通路密切相关。ＲＴ－ＰＣＲ检测胃癌及对照组ＡＴＰ４Ａ、ＣＬＤＮｌ０、ＯＬＦＭ４、ＳＡＭ和ＰＲＯＫ２基因表达（０．９４±

Ｏ．１９比４．３３４－０．３９、１．００±０．１４比３．０４±０．２６、５．３７±０．３０比１．０２±０．１４、４．３７±０．３０比Ｏ．９５

４－

０．２９、２．６２±ｏ．５４比１．３５±０．３５），结果与基因表达谱数据一致（均Ｐ＜０．０５）。结论基于基因表达谱分析所得的差异基因与胃癌发生发展密切相关。

【关键词Ｊ胃肿瘤；胃镜；寡核苷酸序列分析

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ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）（２／７６，２．６３％）．ｎｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＡＴＰ４Ａ，ＣＬＤＮｌ０，ＯＬＦＭ４，ＳＡＭａｎｄＰＲＯＫ２ｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＲＴ—ＰＣＲ（０．９４±０．１９ＶＳ４．３３土０．３９，１．００±０．１４ｖｓ３．０４±０．２６，

ｗｅｒｅａｌｓｏｃｌｏｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｏｆ５．３７±０．３０

ＶＳ

１．０２±０．１４，４．３７±０．３０

ＶＳ

０．９５±０．２９，２．６２±０．５４

ＶＳ

１．３５土０．３５，ａｌｌ

Ｐ＜０．０５）．

Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ

ｇａｓｔｒｉｃ

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ｇｅｎｅｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙｍａｙｂｅｃｌｏｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆ

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】

Ｓｔｏｍａｃｈｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｇａｓｔｒｅｓｃｏｐｅｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｄｅｏｔｉｄｅａｒｒａｙｓｔｅｃｌｌｌｅｕｃｅａｎａｌｙｓｉｓ

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其发病

率仅次于肺癌¨Ｊ。我国是胃癌的高发区，占世界胃

分子标志物，积极探索胃癌的基因治疗是进一步提

高胃癌防治水平的方向。基因芯片技术具有高通量、快速、灵敏、平行性高的特点，可获得多个样本基因差异表达情况，已广泛用于癌症研究¨ｊ。本研究对收集的临床２４例（正常组、胃癌组各１２例）胃镜

癌发病总人数的４２％，严重危害人类健康。手术为主的综合治疗模式在一定程度上改善了胃癌的疗效，但就总体而言效果仍然不佳拉．５】。从分子水平探

寻胃黏膜癌变相关基因，寻找理想的胃癌早期诊断

所取组织样本，进行各组间ｅＤＮＡ基因芯片检测分

析，在充分考虑个体间遗传背景差异的前提下，比较分析正常胃黏膜组织与胃癌黏膜组织间遗传学差

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｒＬ０３７６－２４９１．２０１２．１８．００８

基金项目：上海市科学技术委员会基金（０９ＪＣｌ４１０８００、１０５２ｎｍ０５４００）

作者单位：２０００９２上海交通大学医学院附属新华医院普外科

异，初步探讨各差异基因表达间的相互关系。

对象与方法

通信作者：刘颖斌，Ｅｍａｉｌ：ｌａｔｍｉｕｌｙｂ＠１６３．Ⅲ万方数据

１．研究对象：２００９年１２月至２０１０年６月收集

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上海交通大学医学院附属新华医院胃癌组共１２例，男８例，女４例，年龄（６０±１７）岁．所有患者均经手术确认或由内镜病理证实，且取材前均未经过放疗、化疗或生物治疗。包括高分化腺癌１例，中度分化腺癌７例，低分化腺癌４例，其中胃窦癌１１例、贲门

癌１例。健康对照选取同期门诊体检证实健康的人

群。胃镜检查均为轻度慢性浅表性胃炎，共１２例，男

７例，女５例，年龄（４５±１６）岁。

２．组织标本：用胃镜活检钳钳取“病变”处胃黏膜５块，其中两块标本取出后快速无菌冰盐水中漂洗３次后，保存于一８０℃超低温冰箱，待总ＲＮＡ提

取；另外３块行病理学检查。

３．主要仪器与试剂：Ｔｒｉｚｏｌ（美国Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；全

人类基因芯片４×４４ｋ（美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司）；ＲＮＡ扩增试剂盒（美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司，５１８４—３５２３）；基因表达杂交试剂盒（美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司，５１８８－５２４２）；基因杂交洗涤缓冲试剂盒（美国Ａｇｉｌｅｎｔ，５１８８－５３２７）；杂交盒（美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司，Ｇ２５３４Ａ）；ＲＮＡ提取及

反转录试剂盒（德国ＱＩＡＧＥＮ公司，７４１０６）。

４．病理切片观察：常规制片，ＨＥ染色，普通光

镜下观察。

５．表达谱基因芯片：按操作常规进行，Ｔｒｉｚｏｌ法抽提总ＲＮＡ；琼脂糖电泳、Ｌａｂ．ｏｎ－ａ・ｃｈｉｐ电泳检测

总ＲＮＡ；ＱｉａｇｅｎＭｉｎｉ

Ｋｉｔ纯化总ＲＮＡ；ｅＤＮＡ第１链

和第２链一步法合成；ａａＵＴＰ标记ｃＲＮＡ合成；

Ｑｉａｇｅｎ

Ｍｉｎｉ

Ｋｉｔ纯化ｃＲＮＡ：ｃＲＮＡ浓度测定；ｃＲＮＡ

样品荧光标记；Ｑｉａｇｅｎ

Ｍｉｎｉ

Ｋｉｔ纯化荧光标记

ｃＲＮＡ：计算荧光分子浓度及掺入率；ｅＲＮＡ样品片段化和芯片杂交；芯片洗涤；芯片扫描。

６．反转录（ＲＴ）一ＰＣＲ随机挑选５个共同差异表

达的基因作为验证基因，设计相应的ＰＣＲ引物；按

ＲＴ试剂盒说明书将提取的总ＲＮＡ反转录合成

ｅＤＮＡ，并以其为模版进行ＲＴ—ＰＣＲ反应。Ａ１Ｐ４Ａ、

ＣＬＤＮｌ０、ＯＬＦＭ４、ＳＡＡｌ和ＰＲＯＫ２的引物信息、引物

长度见表ｌ，反应条件分别为：９５℃１０

ｍｉｎ；９５℃

３０ｓ；５８。Ｃ／６０。Ｃ／６０。Ｃ／６０℃／５６℃３０ｓ：７２℃

３０

ｓ；３０个循环。ＧＡＤＰＨ作为内参。

７．数据处理和统计分析：（１）将图像信号导入

￥ｃａｎＡｌｙｚｅ图像分析软件，计算芯片检测率；采用

Ｑｕａｎｔｉｌｅｓ方法对原始数据进行标准化处理。（２）用

Ｄｉｆｆｅｒ

Ｇｅｎｅ软件进行数据分析，分别取Ｐ＜０．０５，

ＦＣ＞４为筛选条件，ｔ检验和ＳＡＭ检验筛选差异基

因；采用层次式聚类分析法，用Ｃｌｕｓｔｅｒ３．０软件对所得差异基因进行聚类分析，用ＪＡＶＡＴｒｅｅＶｉｅｗｌ．５

万方数据

表１ＲＴ—ＰＣＲ反应引物序列及产物长度

软件对聚类图进行读图分析标注；利用基因本体

（ＧＯ）数据库分析差异基因功能学分类，利用ＧＯ功

能富集分析方法进行基因富集分析，取Ｐ＜０．０５为

差异有统计学意义。（３）采用ＳＰＳＳ１５．０软件，ＡＴＰ４Ａ、ＣＬＤＮｌ０、０ＬＦＭ４、ＳＡＡｌ和ＰＲＯＫ２基因的ｍＲＮＡ表达量的比较采用配对ｔ检验，以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

结

果

１．基因筛选结果：两组样本基因检测结果应用

Ｄｉｆｆｅｒ

ｇｅｎｅ程序进行比较，取Ｐ＜Ｏ．０５，ＦＣ＞４为筛

选基因的条件时，胃癌组织与对照组织相比，差异表达基因共１４９个。其中表达上调的基因有６９个，表达下调的基因有８０个。部分差异基因见表２。

表２基因芯片筛选胃癌与正常组织部分差异表达基因

基因符号基因ＩＤ号差异倍数

基因名称

２．聚类分析结果：将在对照组．胃癌组得到的

差异基因１４９个，将这１４９个基因用Ｃｌｕｓｔｅｒ３．０软

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件进行聚类分析，聚类分析后的聚类热图（图１）。

１４９个基因进行聚类后，１２例对照组织样本全部聚

（表３）。

５．基因差异表达验证：选取不同差异表达水平的５条基因，其中表达上调基因３条、表达下调基因２条，应用ＲＴ．ＰＣＲ检测基因表达水平。基因芯片

类在一起，１２例胃癌组织样本全部聚类在一起，总体正确聚类效率为１００．０％。

与ＲＴ．ＰＣＲ检测的基因差异表达结果一致（表４）。

［

表３差异基因参与的部分信号通路

胃癌蛆对鼹组

注：ＶＥＧＦ：血管内皮生长因子；ＴＧＦ：转化生长因子

圈１

胃癌组与对照组织差异基因检测结果热图

横坐标为样本编号。左侧１２例为胃癌组，右侧１２例为正常组，纵坐标为基因名称或探针编号；左上角红绿图标表示：从绿色至红色基因表达量依次增高

组别胃癌

裹４反转录一ＰＣＲ验证胃癌组及对照组

部分差异基因的表达（ｉ±ｓ）

ＡＴＰ４Ａ

ＣＬＤＮＩＯ

０Ｕ讯量４

Ｓ从ｌ

ＰＲＯＫ２

０．９４±Ｏ．１９１．００±Ｏ．１４５．３７±Ｏ．３０４．３７４－０．３０２．６２４－０．５４４．３３±Ｏ．３９３．０４±０．２６１．０２±Ｏ．１４０．９５±Ｏ．２９１．３５±０．３５１３．６０４＜０．０５

１２．０９７＜０．０５

—２２．６４２＜０．０５

—１４．１４４（Ｏ．０５

—３．４２８＜０．０５

３．ＧＯ基因富集分析结果：利用ＧＯ功能富集分析方法把具有相同或相似功能类别的基因归为一

对照‘值Ｐ值

类。富集度检验Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

将得出的１４９差异基因进行ＧＯ分析，涉及分子结构、细胞结构形成、生物学过程全部３个方面（图２）。

讨

论

通过基因芯片技术检测一系列基因在不同组织或细胞中的表达谱，可揭示不同组织中基因表达差异的情况，这是研究肿瘤与正常组织之间、或不同状态的细胞间基因表达水平差异的重要手段。胃癌的发生和发展是一个复杂的多阶段过程，是多种肿瘤相关基因表达异常所致…。本研究通过比较正常

４．信号通路分析：注释筛选的１４９个差异基因后，对差异基因可能的分子信号通路进行分析，发现这些差异基因涉及细胞黏附、血管生成、细胞增殖和凋亡等，可能与胃癌的发生、发展有密切关系

／

９ｊ．＝冀

图２差异基阂中的意义注释

万方数据

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和胃癌组织的基因表达谱，找出其中有共性的异常表达基因，以探讨胃癌发生的分子机制。

通过基因芯片检测技术已发现ｒ一些与胃癌发生、发展可能相关的基因表达变化，然而这些研究在标本来源上多局限于同一个体胃癌和癌旁或正常组

织之间的比较研究，使得芯片检测结果不全面。丢失胃癌发生进程中相关的遗传学信息，从而不能反映癌变细胞全部基因表达的变化情况－ｓＪ。本研究的组织标本来源于不同个体的胃镜检查所取，更有助

于了解癌变细胞全部基因表达的情况变化，两组样

本基因检测结果应用不同程序进行比较，取Ｐ＜

０．０５，Ｆｃ＞４为筛选基因的条件时，两组问相同基因

共１４９个。其中胃癌组表达上调的基因有６９个．表

达下调的基因有８０个。

Ｃｕｉ等。９ｏ运用基因芯片比较胃癌．癌前病变．正

常黏膜间的差异表达基因表达，从中筛选出１４个高表达的基因并认为它们与胃癌侵袭转移有关，其中基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）９和白细胞介素（ＩＬ）８在本研究中也出现了明显的高表达，而血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、ＭＵＣＩ、ＨＭＧｌ等在差异基因表达与本研究结果不相符。另有研究证明ｏｌＯ－ｌｌ

Ｊ

ＴＨＢＳ２，

ＰＤＧＦＤ，ＭＡＰＫＩ，ＣＯＬｌ

Ａ２，ＣＯＬ６Ａ３涉及细胞黏附

并与胃癌发生有关；ＴＨＢＳ２，ＣＯＬｌＡ２，Ｃ０１．６Ａ３，ＦＮＩ参与ＥＣＭ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ信号通路；

ＴＨＢＳ２，ＭＡＰＫｌ，ＩＮＨＢＡ参与转化生长因子

（ＴＧＦ）－１３信号通路。对所筛选的１４９个差异基因

进行功能分类发现，它们参与细胞增殖、细胞黏附、细胞迁移、细胞凋亡、细胞周期等与肿瘤发生发展密切相关的分子事件中，这也提示胃癌的发生发展同样与多种肿瘤相关基因表达失常或肿瘤抑制基因失

活。多个分子生物学过程共同所致。

另外，胃癌的发生发展过程涉及多条细胞信号

传导通路的异常，许多癌基因和抑癌基因位于信号传导系统的不同部位，参与细胞重要的生理和病理过程，因此深入研究信号传导通路的异常对阐明胃癌发生机制分子机制具有重要的理论指导意义。用现有Ｂｉｏｅａｒｔａ和Ｋｅｇｇ数据库分析预测１４９个差异基因参与的信号通路，结果发现这１４９个差异基因涉及１４１条分子信号通路，其中包括目前公认的、与

万方数据

人类恶性肿瘤发生发展密切相关的Ｗｎｔ、ＶＥＧＦ、

ＪＡＫ—ｓＴＡＴ、ＴＧＦ－Ｂ等信号通路。这些信号通路可能

涉及胃癌发生进展过程中的各个环节和步骤，并相互影响共同构成胃癌发生进展过程中复杂变化的调控网络系统¨“。

总之，利用基因芯片技术高通量、快速、灵敏、平行性高的特点，适用于多个基因相互作用来研究胃癌病因学，同时结合胃癌临床病理分型以期更准确的胃癌基因学分型，为实现胃癌真正的个体化诊治提供理论依据。来源于不同个体组织的分组研究，

带来更多、更全面的差异基因，使研究更加全面可信，同时也必然增加假阳性的可能。需要更大样本量的后续研究。

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（收稿日期：２０１１－１１－２１）

（本文编辑：陈新石）

胃癌差异基因表达谱的分析

作者：

李茂岚， 李松岗， 吴文广， 饶龙华， 张林， 丁琦晨， 杨佳华， 吴向嵩， 陆建华，陈磊， 董平， 顾钧， 张文杰， 刘颖斌， LI Mao-lan， LI Song-gang， WU Wen-guang， RAO Long-hua， ZHANG Lin， DING Qi-chen， YANG Jia-hua， WU Xiang-song， LUJian-hua， CHEN Lei， DONG Ping， GU Jun， ZHANG Wen-jie， LIU Ying-bin200092,上海交通大学医学院附属新华医院普外科中华医学杂志

National Medical Journal of China2012,92(18)1次

作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

参考文献(12条)

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhyx201218008.aspx