耐万古霉素金葡菌及抗VRSA感染药物的研究进展

抗感染药学爿Ｈｆｆ，！雁’ｃｆ朋口珊２００９

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顾觉奋，等．耐万古霉素金葡菌及抗ｖｌ塔Ａ感染药物的研究进展

・７３・

・综述与论坛・

耐万古霉素金葡茵及抗ＶＲＳＡ感染药物的研究进展

顾觉奋‘，李振国

中国药科大学，生命科学与技术学院，南京２１０００９

【摘

要】

近年来金黄色葡萄球菌对万古霉素的敏感性逐渐下降，并在各国相继出现了耐药菌株。根据国内外

相关文献报道，笔者从耐万古霉素金黄色葡萄球菌（ＶＲｓＡ）的发现、耐药机制、治疗ＶＲｓＡ感染的药物等方面进行综述。【关键词】

金葡茵；万古霉素；耐药性

Ｒ９７８．１

【中图分类号】【文献标识码】

Ａ

【文章编号】１６７２—７８７８（２咖９）０２一００７３—０４

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Ｍ玎ｆｆ伽触ｆｍ口删，２００９，６（２）：７３～７６】

金黄色葡萄菌（脚矗加∞ｃ伽倒聊鼠金葡菌）是临

床上重要的病原菌，广泛地存在于自然环境中，可引起人类多种组织和脏器的感染。２０世纪６０年代耐

也逐渐下降。笔者对耐万古霉素金葡菌（Ｖ锄ｃｏｍｙｃｉＩｌ—ｒｅｓｉｓｔａＩｌｔ＆印矗ｙ肠ｃＤｃｃ淞口“馏崛ＶＲＳＡ）及抗ＶＲＳＡ感染药物国内外的研究进展作一综述。

万古霉素耐药金葡菌的发现

甲氧西林金葡菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａＩｌｔ＆印Ｊｌｌｙ『ｏｃＤｃ伽

口“陀惦ＭＲｓＡ）的出现并广泛传播使得临床上葡萄球菌感染治疗变得十分困难，可供选择的药物越来越少。万古霉素（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｌｌ，ＶｃＭ）作为糖肽类抗生素的代表，对革兰阳性菌产生强大的杀菌作用，临床用于严重革兰阳性菌感染，作为２０世纪８０年代末治疗重度ＭＲｓＡ感染的特效药物，在临床上广泛应用。令人们担心的是，如同其他抗菌药物一样，在

１９９ｒ７年日本首先发现ｖｌ：Ｍ中度耐药金葡茵

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ｓｌ即ｓｉ６Ｖｅ脱叫啦㈣伽伽，ＶＩｓＡ），紧

接着美国、法国等国家也相继检出ⅥＳＡ。２００２年美国密歇根州发现首例ＶＲＳＡ更引起了医学界的广泛关注，目前经美国疾病控制中心（ｃＤｃ）确认的Ⅵ峪Ａ共６株。中国大陆已有异质性耐万古霉素金葡菌

使用ＶＣＭ进行治疗过程中，金葡茵对ＶｃＭ敏感性

【作者简介】：’顾觉奋ｆ１９３３一），女，教授，从事微生物制药研究与教学【联系电话】：０２５－８６２００３７７

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０１Ｖｌ述Ａ）的报道，湖南、浙江、广东、安徽等地ｈⅥ峪Ａ检出率分别为０．７５％１．７９％，２．６１％和６．７％

尚未发现ⅥＳＡ和Ⅵ峪Ａ【“。

１．１

ＶＩＳＡ，ＶＲＳＡ定义

按美国临床实验室标准化研究所（ＣＬＳＤ２００６年

出版的Ｍ１００Ｓ１６操作手册中的判定标准：对于金黄

４舭时为敏感，即ＶＳＳＡ（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｆｌ—ｓｕｓｃ印ｔｉｂｌｅ

色葡萄球菌，ＶＣＭ的最小抑菌浓度（ＭＩＣ）≤

＆印砂ｆＤ∞ｃｃ淞口“胁岱）；在ＭＩＣ为钆８岭，ⅡｌＬ时为

中度敏感，即ⅥＳＡ（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ—ｉｎｓｅｎｓｉｔｉＶｅ＆印＾ｙｆＤ－ｃｏｃ侧ｓ口“坝岱，ⅥＳＡ）；ＭＩＣ≥１６嵋／ｍＬ（而不是过去的３２岖／ｍＬ）为耐药，即Ⅵ峪Ａ。

１．２异质性耐万古霉素金苟酋（ｈＶＲＳＡ）

对ＶＣＭ敏感的原代细菌ＭｌＣ≤２“∥ｍＬ。但是异质性耐万古霉素金葡菌在含有２～６ｐｇ／ｎ儿ＶＣＭ的筛选平板上可生长，生长频率为１０“以上，即在敏感的原代细菌中存在的耐药亚群。２金葡菌对ＶＣＭ产生耐药作用机制

ＶｃＭ属于糖肽类抗生素，主要作用是抑制革兰阳性蔚细胞壁的合成。它可以和细菌细胞壁肽聚糖前体末端Ｄ一丙氨酰与Ｄ．丙氨酸结合形成复合物，可以阻断肽聚糖合成中的转糖基酶、转肽激酶等，影响ｕＤＰ２胞壁酸五肽的生成，进而影响细胞壁肽聚糖的交联，阻碍细胞壁蛋白质的合成，最终导致细菌死亡。金葡菌对ＶＣＭ产生耐药的作用机制主要有５种。

２．１细酋细胞壁增厚

这是ⅥＳＡ和ｈＶＲｓＡ的主要耐药机制。细胞

壁增厚表现为细菌细胞壁肽聚糖交联减少，游离的Ｄ－丙氨酰．Ｄ一丙氨酸末端增多，这样大量的ＶＣＭ分子便被捕获到细胞壁的外围，阻碍了ＶｃＭ进入细胞浆膜表面，影响了ＶＣＭ与功能性靶目标相结合，最终ＶｃＭ不能对细胞形成致死性打击。Ｃｕｉ等人还发现金葡菌的ＭＩＣ与细胞壁的增厚具有很好的相关性，细胞壁越厚，细菌的耐药程度越高，并且在他们的研究中还进一步表明：当ⅥＳＡ、ＶＲｓＡ菌株在

不含ＶｃＭ的琼脂平板上连续培养，金葡菌对ＶｃＭ

的敏感性随着培养时间的延长逐渐恢复，细胞壁的厚度也逐渐恢复到原来的水平，由此更进一步证明

万方数据

细胞壁增厚与金葡菌耐药性形成有关，见图ｌ嘲。

注：。耐万占霉素的金葡菌（代号为Ｍｕ５０）

图ｌＶＲＳＡ菌株Ｍｕ５０的细胞壁

２．２调节基因的改变

不少研究表明一些调节基因在耐万古霉素金葡菌的形成中起了重要的作用。其中最重要的是ｔｃａＡ基因和ａｇｒ基因。ｔｃａＡ编码跨膜蛋白与逐渐增加的金葡菌的耐药有关。ａ鲈为一复合式调节基因，分为４种类型。Ｓａｋｏｕｌａｓ等的研究表明ＶＩｓＡ、ｈＶＲｓＡ菌株属于ａ可ＩＩ型基因，并且发现一些ＶＩｓＡ和ｈＶＲｓＡ菌株有ａ黟基因功能缺失”１。ｗａｌｓｈ等在总结前人的基础上推测认为ａｇｒ和金葡菌其他位置的调节基因的突变或者异常表达将导

致ＶｌＳＡ、ｈＶＲＳＡ的产生。２．３青霉素结合蛋白（ＰＢＰｓ）的改变

国内外研究学者普遍认为ＰＢＰｓ的改变对于金

葡菌耐药的形成只起辅助作用。ＶＩＳ肌ＶＲｓＡ与

ＶＳＳＡ相比，表现为ＰＢＰ２、ＰＢＰ２ａ（少数菌株）表达

含量的增加，ＰＢＰ４含量下降。ＰＢＰ２表达含量的增

加，能够增加细胞壁肽聚糖的生成量，进而增加了细胞壁的厚度。ＰＢＰ４表达含量降低，将影响羧肽酶的活性，进一步影响肽聚糖的交联，导致游离末端Ｄ．丙氨酰一Ｄ．丙氨酸的增多，最终使得金葡菌对万古霉素敏感性逐渐降低。研究还发现作用于细胞壁的抗菌药物能诱导ＰＢＰ２的表达量，使表达量增加Ｈ１。

２．４水解酶和自溶酶活性的降低

黏肽水解酶及葡萄球菌自溶酶在细胞分裂、青霉素所致的细菌分解、肽聚糖的修复过程起重要的生理作用。ＶＣＭ和这些酶类的协同作用可杀伤细菌，因此溶解酶及水解酶活性降低，就可以使葡萄球菌在早期逃避万古霉素的杀伤作用而存活下来。由此推测，葡萄球菌由敏感向耐药转变至少包括两个

步骤：（１）金葡菌细胞壁对水解酶及自溶酶的活性降

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低，使金葡菌能够长时间存活；（２）存活的金葡菌，获

得某位点适应性突变，进一步转化为ⅥＳＡ。

２．５

基因突变率的提高

Ｆｒａｌｌｚｉｓｌ（ａ等在研究中发现基因突变率的提高有

助于形成金葡菌对ＶＣＭ的耐药。他认为经常性的基因突变，将会影响细菌细胞壁的结构和代谢，这种结构和代谢变化又会影响ＶＣＭ的结合位点，使得对ＶＣＭ假结合位点增多。正常情况下细菌体内有一套ＤＮＡ自我修复系统，对复制过程中错配的碱基加以修复，这种自我修复系统主要由ＤＮＡ错配修复基

因ｍ洮编码。Ｆｍｌｌｚｉｓｌ【ａ等通过对葡萄球菌ｍ吣的

基因敲除研究发现：基因敲除的金葡菌比野生型的更易形成对ＶＣＭ的耐药。当金葡菌再次获得ｍｌｌｔｓ基因时，细菌的突变碱基修复功能加强，突变率降低，细菌又表现对ＶＣＭ的敏感性增强”１。３治疗ｖＲＳＡ感染的药物

目前的对策主要是将ＶＣＭ与氨基糖苷类药物联合应用，其次是使用壁霉素（替考拉宁，ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）等替代。能对付ＶｃＭ耐药菌株的窄谱类抗生素主要有以下几种。３．１嗯唑烷酮粪

由法玛西亚・普强公司研制的利奈唑烷（１ｉ｜ｌｅｚｏｌｉｄ）属于此类。于１９９９年底在美国和英国提交，于２０００年４月１８日被美国政府批准。该药比其它产品在蛋白质合成的较早阶段起作用，具有较少的交叉耐药现象，目前尚未在临床广泛使用，但有研究发现该药可引起周围神经病变嘲。利奈唑烷与ＶｃＭ在ＶＩＳＡ治疗中的药物动力学参数，见表ｌ。

表１利奈唑烷与ｖｃＭ在ｖＩＳＡ治疗中的药物动力学参数’

注：抗ＶｌｓＡ（Ｍｕ５０）ＭＪｃｓ药物及其剂量为：ｌｌｎｅｚｏｌｉｄｌ吲札，ＶｃＭ８雌，ｍＬ。

３．２链阳茵素吴

由罗纳普朗克公司开发的Ｓｙｌｌｅｒｃｉｄ属于此类，该

万方数据

药已经获美国Ｆ【）Ａ批准，有效成份：达福普汀

㈨细撕ｓ＿血）、喹努普丁（神删ｓ血），町傩：ｒｃｉｄ中喹努

普丁和达福普汀的血浆“分别为３ｈ和１址血浆药

物峰浓度（Ｃ：ｒＪ分别为２。５６哦江和６．９１ｍｇ几。在

欧洲进行的Ⅲ期临床研究表明，对４０ｌ例ｖＣＭ耐

药的金葡菌感染病人，使用唧ｉｄ

７．５

ｎ舭ｇ静脉注

射４次，治愈率为６５．８唰”。３．３脂肽类杭生素

由美国礼来及ｃｕｂｉｓｔ公司开发的达托霉素（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ，ｌｙ２１４６０３２）属于此类。研究发现ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ能改变细菌细胞膜电位，阻断细胞膜输送氨基酸。对ＶＩｓＡ、耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）有强大杀菌作用。ｆ。总８．５～９．０

ｈ，２４

ｈ尿中排出６０％，

血清蛋白结合率９２％，具有独特的作用机理，广谱的抗阳性菌活性，线性药物动力学性质，较低的毒副反应，低频率出现耐药性，较高疗效，以及对其它抗菌药物无交叉耐药性及可ｑ．ｄ用药等特点。

３．４酮大环内酯类（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）

系红霉素Ａ之衍生物，由ｍ以Ｒ公司开发的泰利霉素（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｌｌ，ＨＭＲ３６４７）以及雅培药厂开发的ＡＢＴ７７３属于此类。泰利霉素通过结合核糖体的２个不同位点、抑制核糖体的蛋白装配来减少细菌繁殖必需的蛋白合成而发挥其抗菌作用。该药是一抗菌谱广、抗菌效果好的新一类抗菌药，特别是对耐多种抗生素的致病菌具有很强的抗菌活性。而且ｔｅｌｉｔｈＩＤｍｙｃｉｎ口服生物利用度高，不影响其他药物的吸收和利用，副作用少，服用方便，病人耐受性好，是一治疗多种感染性疾病药物。３．５研发中的药物及联合用药

其他研发中药物（如：ＭＥ—１０３６，ｏｍｉｇｏｎａｎ）对治疗ＶＲＳＡ也有明显的效果。联合用药对治疗

ＶＲＳＡ也有成功的方案，如ＳＭＺ／ＴＭＰ、庆大霉素加利福平、ＶｃＭ加ｐ－内酰胺类抗生素等１６１。

３．５．１

ＭＥ—１０３６

ＭＥ一１０３６（Ｄａｉｉｃ｝ｌｉＰｈａｎｎａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｔ０ｋｙｏ，Ｊ印ａｎ）

是１个新的碳青霉烯类抗生素，处于临床研究阶段，和ＶｃＭ相比对ＶＩｓＡ有较好的杀伤作用。在１个

ⅥｓＡ引起的肺部感染的小鼠模型中，Ｍ巳．１０３６显著减少了致病菌的数量（３．６５±Ｏ．６８）ｃ纠ＩＴｌＬ，而ＶＣＭ的

致病菌的数量（５．７ｌ±０．７５）ｃｆｉｌ／ｍＩ，一１。ＭＥ．１０３６与ＶＣＭ在治疗ＶｌＳＡ感染的细菌效果比较，见图２。

・７６・

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将为人类制服耐药致病菌的研究注入新的活力，相信在不久的将来，ＶｃＭ耐药金葡茵将会得到有效检出和控制…１。

参考文献

【ｌ】

图２

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３・５．２

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ＭＥ－１０３６与ＶｃＭ在治疗ⅥＳＡ感染的细菌量的变化比较

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在Ⅲ期临床试验中发现它对酵母和细菌有广谱的抑制作用，并对泌尿系统的感染有一定靶向性。在体外的微生物敏感性实验中发现它对ＶＲＳＡ、ＶＩＳＡ及ＭＲＳＡ均有良好的抑制作用”０１。

３．５．３

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ＶＣＭ和§一内酰胺类抗生素联合用药

细菌耐药表现为游离的Ｄ一丙氨酰一Ｄ．丙氨酸末

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０２８．

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端增多，这样大量的ＶＣＭ分子便被捕获到细胞壁的外围，影响了其与功能性靶目标相结合，而Ｂ一内酰胺类抗生素能有效防止Ｄ一丙氨酰．Ｄ一丙氨酸末端增多，从而间接增强ＶＣＭ的作用，１个ＶＲｓＡ感染的小鼠心内膜炎模型中证明了这一点，联合用药后ＭＩＣ从２５６肛ｇ／ｒｎＬ降至ｌ肛ｇ／ｍＬ嘲。

【７】

［５】Ｓｃｈ勰仃Ｆ’蹦ｐｅｎＡ＇甜以Ａｎ

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４结语

【８】

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细菌耐药性的产生是自然选择的必然结果，而

滥用抗生素则使其速度大大加快，催生出了耐万古

霉素金葡菌等“超级细菌”。虽然目前国外都是一些散发的ＶＲｓＡ厂ｖＩＳＡ的病例，我国少有检出

删ｙ幻∞ｃｃ淞口“，鲥ｓ

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【９】、，ａＴｌａｇｉｈａｒａ

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ＶＲＳＡⅣｌｓＡ的报道，但是很多医院ＭＲｓＡ的分离

率高达５８．１３％，并且ｈＶＲＳＡ的检出率也较高。ＶＩＳＡ～ＲｓＡ的出现是未来必然要面对的１个严重的临床问题。只有尽快掌握其耐药机制以及防治方法等相关知识，使用可靠的检测方法，才能正确

【１０】

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咖，；％２００８，６０：３９９—４０３．

【ｌｌ】余方友，李美兰，林晓梅，等．万古霉素对金黄色葡萄球菌体外

抗菌活性研究【Ｊ】．中国微生态学杂志，２００６，１８（３）：２４０．２４２．（收稿日期：２００９＿０１－ｌＯ

修回门期：２００９．０２．０９１

识别随时可能出现的ＶＩＳ—ＷＲＳＡ感染，也才能有

效地防止这种严重耐药菌株的播散。科技的发展

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