神经综述:局灶性脑皮质发育不良与难治性癫痫的研究进展

局灶性脑皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)是由脑皮质神经元移行障碍或细胞增殖障碍所导致的一种疾病，是皮质发育畸形的一种，是导致难治性癫痫的最常见病因之一。文献报道，在癫痫外科中，FCD约占儿童癫痫手术患者的40％-50％，占成人癫痫手术患者的20％左右。近年来，随着影像学、脑电生理学和病理生理学的发展，人们对FCD有了更深入地了解。本文就FCD与难治性癫痫的研究进展做一综述。

一、FCD的历史及病理分型

1971年Taylor等通过对10例难治性癫痫患者的术后标本进行研究，发现了异常的脑皮质结构，而且伴有气球样细胞和异形神经元，首次提出了FCD的概念，并且系统描述了FCD的病理组织结构特点。经此之后，FCD的提法被广为应用在影像学、病理学和神经解剖学等各个领域当中。

FCD的病理学标志是异常神经元的出现和皮质分子层结构絮乱(包括细胞数的减少)。根据神经元的形态可分为“气球样细胞(balloon cell)”、“异形神经元(dysmorphic neurons)”、“不成熟神经元(immature neuron)”和“巨型神经元(giant neuron)”。气球样细胞是巨大的球形细胞，胞质呈嗜酸性，胞核偏心，它的存在提示着严重的皮质结构异常。

由于FCD涵盖的病理现象很多，近些年来，研究者一直试图对其进行分类，并制定统一的标准，能为临床及科研提供更好的依据。之后根据不同的评价方法和应用范围制定了多种分类方法，其中以Palmini分类最为广泛接受。

2004年Palmini等将FCD分为I型和II型。I型又分为I a型和I b型，其中I a型仅有结构的异常，通常是细胞层结构被破坏；而I b型既有结构异常又存在巨型神经元或不成熟神经元。II型又分为II a型和II b型，其中II a型存在异形神经元但没有气球样细胞；而II b型同时存在异形神经元和气球样细胞；lI b型的突出特点还包括：局灶性严重的白质异常，比如明显的皮质下星形细胞增生、轴突髓鞘损伤；而II a型的异常神经元簇通常是多灶性并且病灶边界不清。

2011年国际抗癫痫联盟(ILAE)在Palmini等分类的基础上进行了修改，将海马硬化、癫痫相关性肿瘤、血管畸形相邻的FCD命名为结合型FCD。将FCD分为两类，即单纯型FCD和结合型FCD，单纯型包括I型和II型，结合型称为III型。

FCD I a型指存在皮质为成熟的神经元；FCD I b型指存在大量的不成熟的小神经元及肥大的锥形神经元；FCD I c型指同时存在I a和I b两种异常表现。FCD II a型指存在异形神经元；FCD II b型指存在气球样细胞及异形神经元。FCD llIa型指存在颞叶层状结构畸形，同时伴有海马硬化；FCD III b型指皮质层状结构畸形紧临神经节或神经胶质的肿瘤；FCD III c型指皮质层状结构畸形紧临血管畸形；FCD III d型指皮质层状结构畸形伴随生后早期任何后天获得性损害，包括炎性反应、缺血性损害、外伤等。

二、FCD的临床特点

1. FCD的发病年龄：不同于肿瘤、海马硬化等因素引起的难治性癫痫，FCD一般在儿童发病较早，但也有学者研究证实：有10％的Taylor型FCD(相当于ILAE分类的FCD II b型)患者发病年龄超过18岁。这表明有相当部分的FCD患者可能因为没有任何临床症状而不能被发现。Fauser等也有同样的发现，提示即使存在明显的细胞异常，FCD也可以没有症状。Cepeda等认为累及多个脑叶、病变范围较大的FCD患者的发病年龄要比微小病变更早。

对于单纯型FCD的研究，一些多中心病例分析显示：FCD I型患者的发病年龄晚于FCD II型。有学者认为：FCD II型患者中的异常细胞具有更强的致痫性，但也存在争议。关于结合型FCD的的临床特点研究较少，有研究发现，结合型FCD较单纯型FCD发病年龄要晚，而且其中FCD llI c型发病年龄最晚，持续时间短，结合型FCD多具有与之相结合的病变特征。

2. FCD的发生部位：文献报道，FCD可以发生于大脑的任何部位，约50％的FCD病灶位于颞叶内，另外约30％的FCD累及2个以上的脑叶。FCD I型常见于颞叶，也更易累及多个脑叶。FCD II型常发生于颞叶以外的脑叶，以额叶多见。FCD主要局限性地累及皮质及皮质下区，但也有部分FCD广泛累及白质，有的则从皮质累及至侧脑室。除非累及范围较广的FCD，通常情况下，FCD只导致癫痫发作而不会引起神经功能障碍。如FCD I型累及多个脑叶，并且在儿童时期发病，则可能导致神经发育障碍。

3. FCD诱发癫痫的频率：FCD较肿瘤、海马硬化等诱发癫痫的频率高。FCD引起的难治性癫痫的临床症状由所在的部位决定。单纯型FCD与结合型FCD相比较，结合型FCD发作比较局限，其临床特征往往是原有病灶的特点，和肿瘤、单纯有海马硬化患者的临床特征相似，单纯型FCD的癫痫发作则更加频繁，而且累及的脑叶更多。在单纯型FCD中，FCD II型患者要比FCD I型患者癫痫发作频率高，而且更容易诱发癫痫持续状态，同时具有2种病理分型的FCD患者癫痫发作频率则更高。

三、FCD的辅助检查特点

目前还没有任何一种影像学技术能够对FCD达到完全检测，多数患者的MRI及其他功能性影像学检查无明显异常。临床很多难治性癫痫患者是术后通过病理证实为FCD。

1. MRI：随着神经影像学的发展，特别是高分辨率MRI及fMRI的广泛应用，为FCD的诊断提供了一种无创、有效的方法，其诊断敏感率为60％-75％。MRI主要表现为局灶性皮质增厚，灰、白质分界模糊，白质中出现异常信号，脑回形态异常，脑回白质萎缩，脑叶发育不全，邻近蛛网膜下腔扩大。在MRI的各个序列中，FLAIR及T2WI序列较为敏感，常表现为灰、白质界限不清和皮质下白质高信号。但在FCD病理分型中只有II b型对FLAIR及T2WI序列敏感，相对诊断容易；而I型和lI a型则不敏感，主要表现为灰、白质分界不清、局部皮质增厚和形态异常，因此诊断比较困难，这可能与FCD II b型具有气球样细胞这一病理现象有关。另外也有证据表明，MRI异常的FCD患者，其癫痫起源也可超过MRI所示的病灶范围。

在FCD的各亚型中，I型患者多见脑叶发育不全及脑回白质萎缩；II型患者多见“漏斗”状异常信号，其中II b型更为常见。大多数文献报道：FCD lI型的头颅MRI阳性检出率高于FCD I型。

目前有研究发现，MRI的特点和病理学的特征并非完全一致，很难通过MRI检查对病理学分型进行判断。随着影像学的不断发展，MRl对FCD的敏感度也在不断提高。

2. 脑电图：FCD在脑电图上的表现和难治性癫痫并没有特异性差别。通常表现为局限性的节律性放电，术前的发作间期和发作期的头皮脑电图只能对49％-68％的FCD患者进行定位。

目前，关于FCD所致难治性癫痫脑电图特点的研究较多，但对于FCD各型(特别是2011年推荐的ILAE分型)脑电图癫痫样放电形态特点的研究较少。有研究报道：ILAE推荐的FCD分型中，头皮脑电图对FCD所致难治性癫痫的术前定位有一定的指导作用，间歇期中的癫痫样放电的特征可能与FCD的病理学类型有关。而背景活动中的持续局灶性慢波对致痫区的定位似乎特异性更高。

对于头皮脑电图不能确定病变位置的FCD，通常使用皮质脑电图进行监测。皮质脑电图对FCD的监测相对于其他轻微的FCD更加敏感，尤其是FCD lI型。皮质脑电图能对50％-75％的FCD患者进行定位。

3. 正电子发射断层显像术(positron emission tomography，PET-CT)：多数文献报道，PET-CT对FCD的诊断率高于MRI。PET-CT检查对于FCD术前定位和定性诊断有积极意义，PET-CT与MRI的图像融合能提供更加丰富的信息，且增加对病灶判断的准确性。但值得注意的是，PET-CT检查的假阳性率较高，在临床工作中应结合脑电图、临床症状学和MRI等资料进行全面分析来确定致痫灶。

另外有研究发现，弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)对FCD异常范围的显示明显大于MRI。脑磁图对FCD的研究还较少，但是目前的研究表明脑磁图对FCD相关放电区域也有较高的定位意义。

四、FCD的手术治疗及预后

如果定位准确、切除彻底，外科手术是治疗FCD所致难治性癫痫较为有效的方法。随着手术方法的进步，其术后的缓解率不断提高。目前多项研究证实，FCD致难治性癫痫术后的癫痫缓解率可达50％-80％。但手术的预后却受多种因素影响，如致痫灶所在脑叶的位置、致痫灶是否完全切除、FCD的病理亚型、MRI及脑电图监测确定致痫灶的范围、年龄等。

关于FCD所致难治性癫痫手术方法的选择目前已基本统一。颞叶癫痫手术方式有经颅内电极监测选择颞叶皮质的切除范围和常规前颞叶、海马切除术。非颞叶癫痫根据术前定位及术中皮质脑电图监测来确定切除的范围。毗邻功能区的致痫灶必须在术中唤醒麻醉的指导下进行手术切除。

FCD病理分型对手术预后的影响目前仍有较大争议。依据2004年Palmini等的分类标准，有研究者认为FCD I型手术效果好于FCD II型，原因是：(1)FCD I型主要位于颞叶，颞叶病灶更容易被完全切除；(2)在同等切除病灶的情况下，FCD II型残余病灶的致痫性高于FCD I型。也有报道FCD ll型手术效果好于FCD I型，认为FCD II型病变较为局限且其致病性更高，较易被MRI检出及脑电图等精确定位，更有可能被完全切除，手术效果较好。目前，关于单纯型FCD与结合型FCD和预后相关性的研究较少。但是，已有文献报道结合型FCD的手术效果和预后优于单纯型FCD。甚至有学者认为FCD致难治性癫痫的手术预后与病理亚型无关。

大多数文献认为致痫灶是否完全切除是影响手术预后最重要的因素之一。完全切除理论上是指：与癫痫发作有关的头颅MRI所见的结构性异常、电生理技术所监测到的癫痫发作起始区、术中皮质脑电图所监测的主要异常区均被切除。文献报道，若能完全切除致痫灶，80％的患者可达到完全性缓解；若不能完全切除，只有20％的患者能达到完全性缓解。致痫灶位于语言、运动等重要功能区，是不完全切除的主要原因，这部分患者往往手术效果较差。换言之，FCD患者致痫灶与功能区的比邻关系决定着手术预后的情况。

一般认为，FCD患者应尽早手术，反复癫痫发作可使广泛的皮质结构和功能改变，包括周边组织结构形成广泛的异常神经网络、继发的致痫灶等。对于儿童患者，早期手术可以减少发作，能够减少癫痫发作对精神智力发育的影响。

与其他难治性癫痫的手术相比，FCD致难治性癫痫术后相关的并发症率和致死率比较低。近期的研究结果显示，手术的病死率在0.2％左右；永久性的并发症，如严重的神经功能损伤的发生率也非常低，一般

五、展望

目前，FCD的致痫机制目前尚没有统一的定论，及现有的分类方法是否可行也仍存争议。未来，关于如何提高FCD的诊断率及致痫灶定位的准确性，帮助术中全切除病灶，改善患者的预后，将是研究的方向。另外，干细胞治疗及基因

治疗等新的治疗方法可能也是今后研究的热点。

中华神经外科杂志  2015年11月第31卷第11期

作者：孙恒（湖北医药学院附属太和医院小儿外科） 郝玉军（新疆医科大学第一附属医院神经外科）

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