中药制药工程

6-3 固体制剂的生产工艺流程为什么常有制颗粒的工序？

解：经配料工序用于压片的粉体混合物由于包含有各种主药、辅料，它们的平均粒径、颗粒密度可能会有很大的差异，其流动性也不尽相同，这些因素往往导致已混匀的物料自发地分离，可能会严重影响片剂剂量的均一性，影响粉体的流动性。利用制颗粒的工艺，将成分均匀的颗粒进行压片是保证质量的可行方法在大多数片剂生产流程中制粒过程是不可省略的。 6-4 为什么说由单冲压片机到旋转式多冲压片机是片剂工艺技术的进步？

解：单冲压片机对物料的作用力是瞬时力，物料颗粒间的空气在压片过程中来不及排出，因此影响了物料颗粒间的近程结合力发挥作用，片剂的强度受到影响；旋转多冲压片机冲头对颗粒的作用力则改进为延时力，颗粒间存在的空气可以在压片过程中被排出，颗粒间的近程作用力发挥作用而使结合力牢固。单冲压片机的一组冲模向旋转压片机的多冲首先是数量的变化，而且由质变发生量变，两者的压片强度是无法相比的。

6-8 固体制剂的哪些工序应进入３０００００级洁净区？一般生产区的人、物、容器工具如何进入300000级洁净区？

解： 30万级用于药品以及与药品直接接触的包装材料的暴露工序。操作者要经过：净化-换隔离服-风淋-进入30万级洁净区；物料、包装材料在缓冲区进行外清洗，然后进入洁净区；容器、工具则先在一般区洁净后通过传递窗进入洁净区。

6-9 为什么固体制剂包装瓶的最后清洗要放到300000级区内？

解： 一方面是《GMP》（1998）的规定，属于与药品直接接触的包装材料的暴露工序；另一方面两者要发生直接接触，若包装材料的最后清洗工序达不到30万级明显不合理，反之若高于30万级又无必要。

7-1 纯化水、注射用水、灭菌注射水的区别与使用场合？见教材P253表7-1-1。 7-3 对注射剂的器具国家有什么规定？为什么？

解：水针剂容器多为单剂量装玻璃制安瓿。目前生产中允许使用的为易折曲颈安瓿（GB2637-95），非易折安瓿我国已明令禁止在注射剂中使用。水针安瓿的规格分为1、2、5、10及20ml五种。安瓿的质量要求有国家标准，必须执行。注射剂生产企业应对所购入的安瓿进行规定的质量检验。

7-4 注射剂的容器如何进行清洗、灭菌？

1、用不同等级的水在不同等级洁净厂房内分级清洗，最后一次清洗应在1万级厂房内进行；

2、在无菌隧道中进行干燥与灭菌；3、设计时选用洗灌封联动机最符合GMP的要求。 7-5 注射剂被污染有热源后能否用高温灭菌法消除？

解： 否，热源物质在一般灭菌温度下仍不能分解。如青霉素产生的热源在121℃、30min的灭菌条件下不发生变化，在180℃、4h才完全破坏，也有的菌所产热源则在通常灭菌条件下可大部分被破坏。

7-7 洗灌封联动机的优点有哪些？

解：这里对两种情况进行比较：一种是单机多工序的流程，即安瓿洗涤—干燥—灭菌、注射用水制备、注射液配制、灌封、灭菌检漏、灯检、印字包装多个工序；第二种方法是尽可能采用联动，即注射用水制备、注射液配制、安瓿洗-灌-封联动，灭菌检漏、灯检、印字包装等工序。初看起来后者只少了一个工序，但是合并的是两个洁净度为1万级的工序，合并后的1万级厂房面积以及在岗操作人员数均有大幅度的减少，其效果不只是降低了基建的厂房折旧费用，降低了空调费用，更为重要的是大大降低了一万级洁净厂房生产环境的实施难度，更好地保证药品质量。一个操作者在生产现场对空气洁净度的影响如原书的表7-2-2所示，少一个操作者对生产环境洁净度的贡献是明显的。

7-10 注射剂、大容量注射剂设置什么样的洁净区？设置原则是什么？

解：一般区→10万级区→1万级区（局部100级），其中1万级区安排药品及其直接接触包

装材料的暴露工序；10万级区是一种过渡性的洁净区域，用于浓配及密闭情况下的稀配、1万级区隔离服的清洗、直接接触药品的包装材料的预清洗等。设置原则是人、物流分开（包括低一级区域的人物流不能进入、穿过高等级洁净区），人、物、容器、工具等的净化等。 8-2生产工艺的先进性、合理性与采用现代科学技术、先进生产装备两者是否统一？

[解] （1）许多场合下采用现代科学技术、先进生产装备也象征着生产工艺的先进性，从而是合理的；（2）现代科学技术、先进生产装备要为中药生产所用，两者如不能有机结合，一旦盲目采用反而不合理，没有合理性也谈不上先进性

8-3 能否一次性完成施工图设计而不做建议书、可行性研究、初步设计？

[解] 一般讲不可以，设计的每阶段都有其目的，建议书、可行性报告、初步设计、施工图设计都有不同的作用与目标，必须逐步深入。也有例外，照搬一条生产线、一个车间或一个厂，各方面都极成熟，只要作施工图设计。

8-4 厂址选择基本原则是绝对的吗 ？

[解] 不能将原则看作为教条，需要结合具体情况辩证地加以运用，当然这种灵活性在有些方面很小，例如规定某些区域内不得建设工厂就不能灵活处理。

8-6 布置管线时几何学的“两点间直线距离最短”适合吗？

[解] 不适合。管线布置主要从方便生产、安全、整齐美观出发。

习8-5 试对一个工程项目设计各阶段、各阶段任务、各阶段所完成文件名称列表。

9-1 为什么药品生产厂房内需要洁净空气？ [解] 空气中含有尘粒，细菌、病毒依附于尘粒；药品及直接接触药品的包装材料在生产过程中总有一些工序暴露于空气之中，造成它们被污染的可能。

9-2 为什么一个车间、一条生产线可能划分成不同的洁净等级区域？[解] 根本的原因是在保证药品生产质量的前提下达到最经济（洁净等级愈高生产成本愈高）。

9-3 试用物料衡算的基本方程分析说明对洁净室内尘粒、微生物的控制。[解] 物料衡算基本方程：

进入量 + 生成量 = 积累量 + 带出量

人、物流及生产过程中不同洁净等排出空气带

外界对洁净机器、人员级的洁净度走的尘粒、 区的干扰带等产生的尘标准微生物量 入的尘粒、粒、微生物(不得超标)(带走愈多微生物量量 愈好)(愈少愈好)(愈小愈好)9-4 洁净室的隔断是一种绝对的、静止的封闭隔断吗？

[解] 否。①是与其他区域（不同等级洁净区、一般生产区、外界）的隔断；②与其他区域

有人、物、能量流的交流，是一种动态隔断。

9-5为什么说在高效或亚高效过滤器前面，串联低效及中效过滤器是合理的？

[解] 空气中的尘粒一般讲以直径大小作类似于正态函数分布（如图），初、中、亚高、高效过滤器各自适合于一定的粒径范围微尘，进行串联组合充分发挥各自的作用应当是最佳的；反之，若只设一个高效过滤器，要滤掉全部粒径的粒子，其工作负荷肯定最大，此外，积于过滤介质上的粒子过多，加在前面的较低效过滤器起降低负荷、保护高效过滤器的作用，将导致阻力的大幅度增加，不利于过滤操作。

习9-1 空气的洁净度的含义是什么？

[解] 空气洁净度主要指含尘浓度（粒/升或mg/m3），微生物则依附于微尘，若微尘被从空气中清除则微生物也被清除。

习9-4 什么是洁净室（厂房）？

[解] 条件①密闭性能良好的特定空间②对洁净度等空气参数进行有效控制并达到一定洁净等级。

习9-5 简述保持洁净区的洁净度有哪些手段？

[解] ①封闭隔断污染来源；②空气过滤、空气的置换③送、回风气流控制④用定期灭菌消毒等保持室内洁净度；⑤进出洁净区的人、物、工具等进行净化⑥采用压差、气阀室、传递窗等防止区与区之间的污染；⑦减小高等级区的空间。

%习9-6

[解] （1）分区运用原则 如将水针剂分成10,000级区、分，菌措施的工序如浓配、万级区工作服的清洗可放在100,000漏、灯检、印字、包装均在一般区。（2）封闭原则 包括防虫、防鼠等措施。（3）最大限度减少洁净区内部尘粒、微生物产生原则 采用联动机，减少进入的人员；禁止无关人、物料的穿越；定期清洁、消毒等。（4）保证原则 如GMP验证与认证工作，各种规程的制订与执行等。

习9-8 图9-2-2和图9-2-3所示空气净化系统有什么异同之处？ [解] 不同之处：过滤尘粒的效能不同，一为中效，一为高效；相同处：都是将低、中、亚高、高效过滤器选择一、二加以串联，以发挥最佳总体过滤效率。

习10-11 归纳施工工艺图中三图的共性和个性。

作业：6-2、6-8、7-1、7-10、8-3、8-4、9-5、习9-1、习9-5、习10-11