血管内皮细胞自噬的调节_赵艳春

· 834 ·

《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２００９，２９（６）

●　Ｍｉｎｉ　Ｒｅｖｉｅｗ

文章编号：　　１０００－１３３６（２００９）06－0834-04

血管内皮细胞自噬的调节

赵艳春　　苗俊英

（山东大学生命科学学院，济南　２５０１００）

摘要：自噬在细胞和组织稳态中发挥重要作用。基础性的自噬有修复细胞和维持细胞存活的作用，但是过量的自噬会导致细胞死亡。近年来，对自噬的研究主要集中于肿瘤细胞，而对正常细胞的自噬了解较少。血管内皮细胞的功能变化与人类多种重大疾病的发生和发展有密切关系，因此，最近对血管内皮细胞自噬的研究越来越受到重视，研究内容主要为不同因素对血管内皮细胞自噬的调节作用及其可能的分子机制。本文对该方面的近期研究结果进行综述。

关键词：血管内皮细胞；自噬；细胞死亡中图分类号：Ｑ２５

自噬是一种通过溶酶体清除细胞内已衰老或过剩的生物大分子（如蛋白质）和细胞器的分解代谢途径。自噬的基本过程是，首先将需要被清除的生物大分子或细胞器包入具有双层膜结构的囊泡，随后由溶酶体消化降解，而最终的降解产物又可被细胞重新吸收利用［１］。根据被清除物运输到溶酶体的途径不同，自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。其中分子伴侣介导的自噬不需要经过膜泡运输，因而与前两者有明显的区别［２］。自噬在细胞和组织稳态中发挥重要作用：一方面，基础性的自噬有修复细胞和维持细胞生命的作用；另一方面，过量的自噬会导致细胞程序性死亡。细胞程序性死亡在动物正常生理状态和疾病状态下都有重要作用，它包括细胞自噬性死亡（ＩＩ型程序性细胞死亡）与细胞凋亡（Ｉ型程序性细胞死亡）两种形式［３］。细胞凋亡和自噬是既相互联系而又有明显区别的两个过程。

近年来，对细胞自噬及其机制进行了广泛研究，已在酵母中确定了多种自噬相关基因，而在人类细胞自噬过程中，主要涉及人体自噬基因５（ｈｕｍａｎａｕｔｏｐｈａｇｉｃ　ｇｅｎｅ　５，　ｈＡｔｇ５）、ｈＡｔｇ１２、Ｂｅｃｌｉｎ　１及Ｂｃｌ－２

收稿日期：２００９－０４－２０

国家自然科学基金项目（９０８１３０２２）资助

作者简介：赵艳春（１９８７－），女，本科生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｙｃ６０１＠１２６．ｃｏｍ；苗俊英（１９５７－），女，博士，教授，联系作者，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｍｉａｏｊｙ＠ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

等［４，５］。典型的自噬应答过程是，首先Ｂｅｃｌｉｎ　１与待降解物周围形成的吞噬泡（ｐｈａｇｏｐｈｏｒｅ）膜相结合，这是进一步募集其他Ａｔｇ蛋白的基础；随后Ａｔｇ１２－Ａｔｇ５和微管相关蛋白１轻链３（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏ－ｔｅｉｎ　１　ｌｉｇｈｔ　ｃｈａｉｎ　３，　ＭＡＰ１ＬＣ３）会被有序地募集到吞噬泡膜上，吞噬泡膜逐步延伸形成自噬体（ａｕｔｏｐｈａｇｏ－ｓｏｍｅ）。被募集的ＭＡＰ１ＬＣ３－Ｉ会与膜上的磷脂酰乙醇胺共价结合形成ＬＣ３－ＩＩ。自噬体形成过程中各种Ａｔｇ蛋白的转运可能受到Ａｔｇ１复合物的调节。在自噬体完全形成后，除了部分与自噬体膜腔面结合的ＭＡＰ１ＬＣ３－ＩＩ外，大部分的Ａｔｇ蛋白会被回收至胞浆中。最后，自噬体与溶酶体融合，形成了自噬性溶酶体（ａｕｔｏｐｈａｇｏｌｙｓｏｓｏｍｅ），由此降解ＭＡＰ１ＬＣ３－ＩＩ和被包入其中的物质［６，７］。虽然自噬基因在进化上具有保守性，但自噬应答的基本过程也具有一定的细胞特异性［８］。近年来，对自噬的研究主要集中于肿瘤细胞［９，１０］，而对正常细胞自噬的分子机制了解较少。

已知血清饥饿是诱导多种细胞自噬的条件，但是，对血管内皮细胞而言，去除血清主要诱导其凋亡［１１］。因此，近几年来，人们对血管内皮细胞自噬的诱导因素进行了较多的研究，如生物学因素和化学因素等，同时对血管内皮细胞自噬的调节机制进行了初步探究。

１．　血管生成抑制剂对血管内皮细胞自噬的调节

●　小综述

《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２００９，２９（６）

· 835 ·

血管生成对胚胎发育和正常组织生理功能至关重要。血管生成在多种疾病的发展中也起重要作用，如肿瘤生长和转移。先前的研究表明，人类纤溶酶原Ｋｒｉｎｇｌｅ　５（Ｋ５）和内皮抑制蛋白（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）是有效的血管生成抑制剂，这些抑制剂通过各种细胞内信号通路诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。有研究表明，Ｋ５和内皮抑制蛋白除了能诱导细胞凋亡外，还可以促进血管内皮细胞的自噬［１２］。１．１　Ｋ５与血管内皮细胞的自噬

以前的研究表明，Ｋ５可以通过提高胱天蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）活性促进血管内皮细胞凋亡。Ｎｇｕｙｅｎ等［５］的研究显示，Ｋ５可以诱导血管内皮细胞发生一种自噬性应答。这种应答具有特异性，并且在没有营养应激的情况下也可以被引发。在短时间内Ｋ５通过使Ｂｅｃｌｉｎ　１表达增加调节自噬，其分子机制是，Ｋ５能与内皮细胞表面的葡萄糖调节蛋白７８（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕ－ｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ－７８，　ＧＲＰ－７８）结合，而ＧＲＰ－７８与缺氧及内质网应激反应相关联，进而影响Ｂｅｃｌｉｎ　１表达。另外，他们发现在此过程中与Ｂｅｃｌｉｎ　１相结合的Ｂｃｌ－２含量逐步增多。延长Ｋ５的处理时间，最终会通过血管内皮细胞线粒体膜去极化和胱天蛋白酶的活化而导致细胞凋亡，因此发挥抗血管生成作用。用ＲＮＡ干扰技术下调Ｂｅｃｌｉｎ　１水平可以降低Ｋ５诱导的内皮细胞自噬，但会增强Ｋ５介导的细胞凋亡。这些数据表明，Ｋ５既可引起内皮细胞自噬也可以使其凋亡，而Ｂｅｃｌｉｎ　１和Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ间的相互作用被认为是决定细胞存亡的关键，其中Ｂｅｃｌｉｎ　１是Ｋ５调节自噬应答过程的关键因子［５，１２］。

１．２　内皮抑制蛋白与血管内皮细胞的自噬

内皮抑制蛋白是一种众所周知的血管生成抑制剂，它能通过抑制整联蛋白（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）和Ｗｎｔ信号通路而影响血管内皮细胞的增殖和迁移。最近的研究发现，用天然的和活化的内皮抑制蛋白（ｎａｔｉｖｅ　ａｎｄＰ１２５Ａ－ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）处理血管内皮细胞均可激活自噬。活化的内皮抑制蛋白能增加Ｂｅｃｌｉｎ１的表达水平。在处理的早期Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ和β－联蛋白（ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ）的水平下降，然而，与Ｂｅｃｌｉｎ　１结合为复合物的Ｂｃｌ－２和Ｂｃｌ－ｘＬ不断增多。增强β－联蛋白和Ｗｎｔ介导的信号通路会降低Ｂｅｃｌｉｎ　１水平，并使内皮细胞免于内皮抑制蛋白诱导的自噬。用ＲＮＡ干扰技术降低Ｂｅｃｌｉｎ１的表达，抑制了内皮抑制蛋白介导的细胞自噬，并

增强了胱天蛋白酶活性。这些结果表明，血管内皮细胞可能通过启动自噬来限制血管生成抑制剂的作用，即干扰自噬可以增强细胞凋亡，从而增强内皮抑制蛋白的作用［１３］。

２．　化合物对血管内皮细胞自噬的调节２．１　新型γ－丁內酯衍生物与血管内皮细胞的自噬

由于化学生物学的兴起和发展，目前利用化学小分子解决生命科学问题倍受关注。研究发现，一种新γ－丁内酯衍生物——３－苄基－５－（２－硝基苯氧甲基）－γ-丁内酯［３－ｂｅｎｚｙｌ－５－（２－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２（３Ｈ）－ｏｎｅ，　３ＢＤＯ）］能抑制去除血清和碱性成纤维细胞生长因子２（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－２，ＦＧＦ－２）诱导的血管内皮细胞凋亡［１４］。为了搞清３ＢＤＯ对血管内皮细胞自噬的影响，Ｈｕａｎｇ等［１５］利用能抑制自噬体与溶酶体融合的氯代奎宁（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ，　ＣＱ）阻断细胞自噬过程，然后观察了３ＢＤＯ对此过程的作用。结果表明，３ＢＤＯ能抑制ＣＱ引起的自噬囊泡的积累；３ＢＤＯ不仅可以显著抑制ＣＱ导致的线粒体膜电位的升高，同时还抑制了ＣＱ引起的Ｎａ＋、Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性的降低。该研究结果说明，３ＢＤＯ是调节血管内皮细胞自噬和深入研究其分子机制的有力工具。２．２　羟基富勒烯［Ｃ６０（ＯＨ）２４）］与血管内皮细胞的自噬

纳米材料被认为可以进入循环系统，从而直接影响血管内皮细胞功能，引起血管损伤，并可能与动脉粥样硬化的发生相关。为了研究纳米材料对内皮的直接影响，Ｙａｍａｗａｋｉ等［１６］用１￣１００　µｇ／ｍｌ的羟基富勒烯（直径为７．１±2．４　ｎｍ）处理人脐静脉内皮细胞２４小时，发现羟基富勒烯以剂量依赖方式诱发细胞的一系列形态变化，如细胞内空泡的形成以及细胞密度减小。高浓度的羟基富勒烯（１００　µｇ／ｍｌ）抑制内皮细胞生长并导致细胞毒性损伤。他们通过Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹分析发现血清饥饿引起胱天蛋白酶－３和二磷酸腺苷核糖聚合酶［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，　ＰＡＲＰ］的剪切，但是１００　µｇ／ｍｌ的羟基富勒烯并不引起该两种酶的剪切，因此认为羟基富勒烯可能不诱导细胞凋亡。他们又利用透射电镜进行了细胞超微结构分析，观察到羟基富勒烯聚集在自噬体样的囊泡中，同时用Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹检测到ＬＣ３－ＩＩ含量的升高，因此认为羟基富勒烯可促进自噬性细胞死亡。３．　其他因素对血管内皮细胞自噬的调节３．１　镉（Ｃｄ）与血管内皮细胞的自噬

· 836 ·

《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２００９，２９（６）

●　Ｍｉｎｉ　Ｒｅｖｉｅｗ

大量研究表明，血管内皮细胞是镉产生毒性作用的靶点，然而其作用机制尚不清楚。先前的研究表明，高剂量的镉诱导脑微血管内皮细胞凋亡［１７］，但是低剂量的镉对血管内皮细胞有何影响及其作用的分子机制均不清楚。Ｄｏｎｇ等［１１］利用新型Ｃｄ２＋特异性荧光探针，检测了Ｃｄ２＋在人脐静脉内皮细胞中的积累，研究Ｃｄ２＋对细胞凋亡和自噬的影响。结果表明，低浓度（＜１０　µＭ）的Ｃｄ２＋抑制了去除血清和碱性成纤维细胞生长因子诱导的内皮细胞凋亡，并促进了细胞自噬。为了搞清Ｃｄ２＋影响细胞自噬的机制，进一步分析了Ｃｄ２＋对整联蛋白β４和小窝蛋白－１（ｃａｖｅｏｌｉｎ－１）的水平以及磷脂酰胆碱特异性磷脂酶Ｃ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙ－ｌｃｈｏｌｉｎｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ　Ｃ，　ＰＣ－ＰＬＣ）活性的影响。结果表明，低浓度的Ｃｄ２＋在促进自噬时，降低了整联蛋白β４及小窝蛋白－１水平，并抑制了ＰＣ－ＰＬＣ活性。这说明，低剂量的Ｃｄ２＋能通过诱导内皮细胞自噬抑制其凋亡，而整联蛋白β４、小窝蛋白－１和ＰＣ－ＰＬＣ可能是Ｃｄ２＋影响血管内皮细胞自噬的靶点。

３．２　氧化型低密度脂蛋白（ｏｘｉｄｉｚｅｄ　ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，　ｏｘＬＤＬ）与血管内皮细胞的自噬

研究表明，ｏｘＬＤＬ能通过激活其受体——凝集素样ｏｘＬＤＬ受体－１（ｌｅｃｔｉｎ－ｌｉｋｅ　ｏｘＬＤＬ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，　ＬＯＸ－１）引发血管内皮细胞凋亡。Ｎｏｗｉｃｋｉ等［１８］的研究表明，在ＥＡ．ｈｙ９２６细胞系中，血清饥饿可诱导ＬＯＸ－１的表达，而在此条件下加入ｏｘＬＤＬ却抑制了内皮细胞的ＬＯＸ－１表达。他们进一步利用透射电镜观察到双层膜自噬体的形成，并通过Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹检测到自噬标记物ＬＣ３－ＩＩ含量的增加，证明在血清饥饿条件下增加ｏｘＬＤＬ会促进ＥＡ．ｈｙ９２６细胞自噬。ＥＡ．ｈｙ９２６是由人脐静脉内皮细胞和肺癌Ａ５４９细胞融合而得到的细胞系，它是在体外研究血管生成的模型。虽然利用ＥＡ．ｈｙ９２６得到的研究结果还需要用其他类型的血管内皮细胞进行进一步验证，但ｏｘＬＤＬ诱导细胞自噬的作用是值得关注的研究课题。３．３　代谢应激与血管内皮细胞的自噬

神经纤毛蛋白１（ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ　１，　ＮＲＰ１）和ＮＲＰ２是血管内皮细胞生长因子的受体，与血管生成和肿瘤生长相关。Ｂａｅ等［１９］研究了低氧和营养缺乏等肿瘤微环境对血管内皮细胞和肿瘤细胞的ＮＲＰ１和ＮＲＰ２表达情况的影响，其结果暗示，代谢应激和血管内皮

细胞自噬关系密切。他们证明，低氧和营养缺乏可以抑制血管内皮细胞的ＮＲＰ１表达，但ＮＲＰ２的表达仍然保持。实验显示，两种抑制自噬体与溶酶体融合的试剂，ＣＱ和菌丝毒素Ａ１（ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ　Ａ１）可以抑制低氧对ＮＲＰ１的影响，但对ＮＲＰ２无明显作用。以上结果表明，低氧下ＮＲＰ１的丢失可能与自噬过程相关。４．　展望

血管内皮细胞的功能稳定对维持人体健康至关重要，因此，其自噬研究越来越受到重视。虽然目前该方面的研究尚处于起步阶段，成果还较少，但是已预示血管内皮细胞的自噬与血管疾病和肿瘤等重大疾病密切相关。例如，血管生成抑制剂对血管内皮细胞自噬具有调节作用，而肿瘤的发展与血管生成密切相关，通过促进血管内皮细胞自噬来抑制血管生成进而抑制肿瘤发展，是非常有意义的研究方向。又如，血管内皮细胞是血管的重要成分，保护血管内皮细胞，维持其正常生理活动是防止血管疾病的重要方面。正如上文所述，自噬对维持细胞稳态具有重要作用，因此，研究血管内皮细胞自噬的分子机制对预防和治疗血管疾病有重要意义。随着研究的深入，不仅可以阐明血管内皮细胞自噬的分子机理，还可以为治疗肿瘤和血管疾病提供有效靶点。

参　考　文　献

［１］Ｙｏｒｉｍｉｔｓｕ　Ｔ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍａｃｈｉｎｅｒｙ　ｆｏｒ　ｓｅｌｆ－

ｅａｔｉｎｇ．　Ｃｅｌｌ　Ｄｅａｔｈ　Ｄｉｆｆｅｒ，　２００５，　１２：　Ｓ１５４２－Ｓ１５５２

［２］Ｍａｊｅｓｋｉ　ＡＥ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｃｈａｐｅｒｏｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ．

Ｉｎｔ　Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，　２００４，　３６：　２４３５－２４４４

［３］Ｇｏｒｓｋｉ　ＳＭ　ｅｔ　ａｌ．　Ａ　ＳＡＧＥ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　ｇｅｎｅｓ

ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ．　Ｃｕｒｒ　Ｂｉｏｌ，　２００３，　１３：　３５８－３６３［４］Ｗａｎｇ　ＣＷ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ．　Ｍｏｌ

Ｍｅｄ，　２００３，　９：　６５－７６

［５］Ｎｇｕｙｅｎ　ＴＭ　ｅｔ　ａｌ．　Ｋｒｉｎｇｌｅ　５　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ，　ａｎ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｂｏｔｈ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃｄｅａｔｈ　ｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．　Ｂｌｏｏｄ，　２００７，　１０９：　４７９３－４８０２［６］Ｐａｔｔｉｎｇｒｅ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｂｙ　ｍＴＯＲ　ａｎｄ

Ｂｅｃｌｉｎ　１　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．　Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，　２００８，　９０：　３１３－３２３

［７］Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ　ＡＢ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｅｃｙｃｌｅ　ｏｒ　ｄｉｅ：　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ

ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，　２００８，　４４：　６５４－６６１［８］Ｗａｎｇ　Ｙ　ｅｔ　ａｌ．　Ｌｏｓｓ　ｏｆ　ｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｏｒ　ｐｒｅｖｅｎｔｓ

ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｄｅａｔｈ　ｓｔｉｍｕｌｕｓ．　Ｊ　ＢｉｏｌＣｈｅｍ，　２００８，　２８３：　４７６６－４７７７

［９］Ｂｅｌｌｏｔ　Ｇ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ

●　小综述

《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２００９，２９（６）

· 837 ·

ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＢＮＩＰ３　ａｎｄ　ＢＮＩＰ３Ｌ　ｖｉａｔｈｅｉｒ　ＢＨ３　ｄｏｍａｉｎｓ．　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，　２００９，　２９：　２５７０－２５８１［１０］Ｔａｆａｎｉ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｂｙ　ａ　ｎｏｖｅｌ

ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｉｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｂｙ　ｈｙｐｏｘｉａ．　Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，　２００８，　４：　１０４２－１０５３

［１１］Ｄｏｎｇ　Ｚ　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｙ　ｌｏｗ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃａｄｍｉｕｍ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．　Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ，　２００９，　２３：　１０５－１１０［１２］Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．

Ａｕｏｐｈａｇｙ，　２００７，　３：　５１２－５１５

［１３］Ｎｇｕｙｅｎ　ＴＭ　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ　Ｂｅｃｌｉｎ　１　ａｎｄ　ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｌｅｖｅｌｓ．　Ｊ　Ｃｅｌｌ　ＭｏｌＭｅｄ，　２００９，　［Ｅｐｕｂ　ａｈｅａｄ　ｏｆ　ｐｒｉｎｔ］

［１４］Ｗａｎｇ　ＷＷ　ｅｔ　ａｌ．　Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎｔｅｇｒｉｎ　β4　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．　Ｂｉｏｏｒｇ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　Ｌｅｔｔ，　２００７，　１７：　４８２－４８５［１５］Ｈｕａｎｇ　Ｂ　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ａ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ

ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ａｇａｉｎｓｔ　ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ　ｖｅｓｉｃｌｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ　ｏｆ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｄ　Ｎａ＋，　Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．　Ｃｈｅｍ　Ｒｅｓ　Ｔｏｘｉｃｏｌ，　２００９，　２２：　４７１－４７５

［１６］Ｙａｍａｗａｋｉ　Ｈ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ　ｆｕｌｌｅｒｅｎｅ　ｉｎ

ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．　Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，　２００６，　２９０：Ｃ１４９５－Ｃ１５０２

［１７］Ｊｕｎｇ　ＹＳ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃａｄｍｉｕｍ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｐ３８

ＭＡＰＫ　ｉｎ　ｂｒａｉｎ　ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，　５７８：　１１－１８

［１８］Ｎｏｗｉｃｋｉ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｏ　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｅｃｔｉｎ－ｌｉｋｅ　ｏｘｉｄｉｚｅｄ　ｌｏｗ－

ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－１　ｉｎ　ｓｅｒｕｍ－ｄｅｐｒｉｖｅｄ　ＥＡ．ｈｙ９２６ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｕｎｄｅｒ　ｏｘＬＤＬ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ，　ｂｕｔ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙ．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，　２００７，　８６：　６０５－６１６

［１９］Ｂａｅ　Ｄ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｔｈｅ　ｌｙｓｏｓｏｍａｌ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ

ｏｆ　ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ－１　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ－２．　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　２００８，　２８３：２８０７４－２８０８０

Modulation of autophagy in vascular endothelial cells

Yan-Chun Zhao, Jun-Ying Miao

(School of Life Science, Shandong University, Jinan 250100, China)

Abstract Autophagy plays an important role in cellular and tissue homeostasis. Basal autophagy may act as a reparative andlife-sustaining mechanism, but excessive autophagic activity promotes cell death. In recent years, most of the researches onautophagy focus on cancer cells, while autophagic activity in normal cells remains poorly understood. Since functional changesin vascular endothelial cells result in various human diseases, studies on autophagy in vascular endothelial cells have becomemore and more attractive. At present, a number of studies have focused on the modulation of vascular endothelial cell autophagyby different elements and their possible mechanisms. In this review, we summarize the research progress of the modulation ofautophagy in vascular endothelial cells.

Key words vascular endothelial cell; autophagy; cell death