间充质干细胞的免疫调节作用
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间充质干细胞的免疫调节作用
董巧凤
摘要
间充质干细胞(Msc)已成功从动物体尤其骨髓中分离获得。干细胞,具有向多种组织和细胞
如骨、脂肪、成软骨细胞等分化的潜能,这种潜能越来越引起人们关注,它可向受损的组织定向迁移以修复受损组织。体外资料研究表明,不管协同刺激信号存在与否,都具有低免疫原性。在体外MSC还具有免疫抑制活性,可抑制同种异体抗原或丝裂霉素刺激的T细胞扩增,阻止细胞毒性T细胞增殖,同时还具有调节炎性细胞的免疫活性使其向抗炎细胞分化的作用。因此,系统了解MSC的生物学、免疫学特性将为人们深入阐明其免疫调节机制,并将其用于治疗自身免疫性病、组织修复及移植提供依据。关键词
间充质于细胞;免疫调节;T淋巴细胞;因子
Immunomodulafionbymesenchymalstemcells
DONG
Qiao-feng
(DepartmentofHematology,theHospitalofHezecie,Heze274000,china)
AbstractMesenchymalstemcell(MSC)havebeenidentifiedinanimals.Asstemcells,theyhavethe
a.
bility
to
differentiateintomultiplecell
types,such鹪bone,fatandcartilagecells.Thispotentialmight
pro-
videexcitingtherapeuticpossibilities.MSCprerentiallyhometo
damageddssueandmayhavetherapeutic
potential.InvitrodatasuggestedthatMSChadlowinherentimmunogenicity
as
theyinducehttle,ifany,
proliferationofallogeneic
lymphocytes.Instead,MSCappear
tO
beimmunosuppressiveinvitro.They
can
in・
hibitT—cellproliferationstimulatedwithalloantigensor
mitogens,andpreventthedevelopmentofcytotoxicT-
eel.aswell
as
possessthepossibleimmunoregulation
to
differentinflammatorycells.Abetterunderstanding
ofthe
MSCimmunoregulationmechanismwillprovidepossibleclinical.applicationsiningautoimmunedisor-
ders,tissuerepair,therapy—resistant
sever
acute
graft-versus—hostdiseaseandinthetreatmentoforganal・
lograftsrejection.
Key
Words
Mesenchymalstemcell;lmmunoregulation;Tlymphocyte;Factor
间充质干细胞(mesenehymal
stem
cell,MSC)是
1
MSC的生物学特性及细胞表面标记
骨髓中除造血干细胞以外的另一类干细胞,也存在MSC可从骨髓悬液或分离的组织中获得,在培
于脐血、外周血、肺、肝脏、脂肪组织和头皮组织及各养板或培养瓶以不同浓度完全培养基37℃5%CO:种胎儿组织中。这类细胞具有高度自我更新和多向培养几个小时,一些细胞就黏附到塑料瓶基底面(非分化潜能,在不同的诱导条件下,可分化为造血细胞黏附细胞2—3天后除去),黏附细胞扩增形成成纤以外的多种组织细胞,如骨髓基质细胞、成骨细胞、维细胞样集簇即成纤维细胞菌落形成单位,10天后成软骨细胞、脂肪细胞、成肌细胞和星形胶质细胞可以定量。正常黏附细胞生长迅速,因此,细胞融合等。近年研究表明,MSC除支持体外造血、促进体内前必须分离,在大的培养瓶中扩增,否则,他们将停造血重建外,还具有抑制同种异体免疫反应,降低移止生长,并趋向分化为前脂肪细胞。培养3~5周,植物抗宿主病(GVHD)的作用。因此,MSC在组织收获纯系细胞群,细胞可以扩增达40代而无自发分工程(如心脏修复和骨科疾病)、细胞治疗、基因治疗化‘1引。
领域具有广泛的应用前景,其中最令我们关注的是随着技术的发展,对MSC细胞表面标记的认识其能逃避免疫识别并抑制免疫反应。
也逐渐深入,但目前尚未发现其特异性的标记物,但仍可基于混合的免疫表型而被识别,其不表达造血作者单位:274000,菏泽市立医院血液科
干细胞标志(如CIM5和CD34),也不表达内皮标志审校者:山东大学第二医院血液科郭成山
(如CD31和PECAM一1),但表达CDl05、CD73、
万方数据
CDl06、CD54、CD44、CD90、CD29、STRO一1、某些细胞因子受体、MHC—I、MHC一Ⅱ、CDll9/IFN.1受体及趋化因子受体【1引。目前常用的标记物为CD44、
CD54、CD717
SH27
SH3,STRO・10
2
MSC的同种异体识别
大量资料表明,MSC可逃避异基因细胞的识别,
即使存在CD28协同刺激信号,其免疫原性也很弱呤]。与人和鼠成纤维细胞相比,MSC不能产生人外周血单核细胞诱生的IFN一1。这种同种异体逃避机制可能有治疗价值,因为休克时同种异体人MSC移植较易实现,其不同于自体培养的MCS或相关疾病病人捐献的MSC。体外研究发现,同种异体MSC比自体MSC有较强的免疫抑制效应。Klyushnenkova等H1发现,同种异体MSC在培养第8天出现增殖高峰,而外周血单核细胞的同种异体反应性增殖高峰在第6天,其增殖不到外周血单核细胞的40%。当去除表达HLA-Ⅱ的细胞(如CDl4和CDl9)后,无增殖效应出现。一般认为,MSC表达HLA—1分子,并可由IFN-,/诱导HLA一Ⅱ表达。因此,Krampera等【51用无HLA—I和HLA.Ⅱ表达的鼠源性MSC,而
Potian等po用两者都表达的人源性MSC,发现均无
免疫原性,但都可抑制免疫反应,提示MSC表达HLA并非免疫逃避和免疫抑制的主要原因,而且,IFN-1诱导HLA.Ⅱ表达后仍然不会出现扩增反应p.4J。这也许表明MSC可在无诱导条件下发挥免疫抑制功能,并在有炎症细胞因子上调HLA表达的炎症部位发挥作用。3免疫调节机制
3.1MSC与T细胞的相互作用
3.1.1
MSC通过直接接触抑制T细胞:MSC无论
体内体外都可以MHC非限制性方式抑制免疫应答。在特定环境(如没有胸腺和造血于细胞移植)下,骨髓基质细胞和T细胞可发生的相互作用明确。在切除胸腺的小鼠中,黏附到骨髓基质的大量T细胞显示不成熟的表型,提示骨髓微环境为T细胞发育提供支持。而且在人类造血干细胞移植后,骨髓基质细胞(bone
marrow
stromal
cells)迁移到胸腺,可在胸
腺参与胸腺细胞的阳性选择。尤其鼠源骨髓MSC可下调na'fveT和记忆T细胞对同源肽的应答,该效应呈细胞相互依赖性”J.。另外,在MHC不相容的狒
狒皮肤移植中,输注骨髓MSC后能明显延长其存
活,减少同种异体造血干细胞移植后GVHD的发生率。在小鼠试验中,可有效减轻自身免疫性脑脊髓膜炎∞。,母源性骨髓MSC(third
party
haploidenticM)
万方数据
・287・
可被安全输注给患者以治疗严重的难治性
GVHDc"。
3.1.2对调节性T细胞(Tr)的作用:Tr的免疫负调节功能为非细胞因子依赖性,仅需要T.T细胞间
直接接触,即Tr细胞依靠CTLA4/B7信号通路直接
作用于异基因反应性T细胞,使其免疫无能后诱导免疫耐受。最近研究表明,MSC可通过诱导CD4+CD25+细胞增生发挥抑制活性旧J。在人MSC介导的免疫调节中,Foxp3表达的Tr担任重要角色,其机
制是和人MSC介导的TGF-B和IL一10使CD4+
CD25一T细胞转化为抑制T细胞扩增的CIM+CD25+Tr相关。然而,也有研究发现,CD25和CT.LA4表面表达及Foxp3mRNA水平并不依赖CD4+T细胞培养中MSC的存在,因为MSC对同种异基因刺激无论是总的CIM+T细胞还是CD25凋亡的CD4+T细胞的扩增,抑制活性均无明显不同旧J。3.2可溶性因子的作用
用半透膜把MSC与效应细胞分离,此半透膜允许分子弥散旧J,T细胞增殖反应仍受显著抑制,提示除细胞间直接接触外,MSC可能通过产生可溶性因子而发挥抑制效应。转化生长因子一D1(TGF一131)、肝细胞生长因子(HGF)EgA03、前列腺素E2(PGE2)¨0’11o及口引哚胺2,3一双加氧酶(indolemine
2,
3-dioxygenase,IDO)∽’12o均被视为免疫抑制激活因
子。Nicola通过抗体中和实验证实:TGF一131和HGF介导MSC的抑制效应,在加入骨髓基质细胞的MLR中同时加入抗rhTGF一131和rhHGF抗体,T细胞增殖反应得到一定程度的恢复一1。近来也有报道证
实:中和TGF一131后并未逆转MSC的抑制活性拉川。
3.3
IDO介导的酶反应
实验证明,IFN一1在促进MSC抑制活性中起重
要作用。在培养液中加入抗rhlNF.-y抗体,能持续抑制MSC对CD4+和CD8+T细胞(甚至NK细胞)的抑制活性【2J。但MSC不抑制・纯化的CIM.+CRTH2+T细胞扩增,因为纯化的Th2细胞群并不产生IFN一1,进一步支持IFN-1可加强MSC抑制作用的效应口j。IFN.^y对人MSC免疫抑制活性的触发机制与其促进MSC表达IDO有关,在共培养物中加入色氨酸可恢复异基因T细胞增殖【12‘13|。同样,近来已有研究证明,PGE2在人类MSC所发挥的抑制活性中也起作用【9’131,与IDO相似,也是被INF一1诱导。
3.4
MSC对炎性因子的作用
将MSC与纯化的免疫细胞亚群共培养,成熟
DCl(髓样Dc)细胞的IFN-Y分泌减少,DC2(淋巴样
・288-
国隧鱼痊堂盘盍!鲤!笙!月整31鲞筮!翅!!!!!型受世』!!!型熊!里里12111龀:地垃!鲤§,Y尘:21:坠!
DC)细胞IL-4分泌增加;Tr细胞比例增加;NK细胞
INF-.v分泌减少。MSC抑制炎性细胞(如DCI)信号转导,促进抗炎性细胞(如DC2)信号转导。当不成
熟效应T细胞存在时,MSC可直接与其反应,抑制
Thl和NK细胞表达炎性介质,促进Th2和/或Tr细胞表达抗炎因子。实验表明¨…,骨髓MSC在体外可抑制T细胞分泌1FN一’,促进IL-lO的分泌。这一切表明,MSC存在于炎症环境中(如用各种刺激物激活Des、巨噬细胞、NK细胞或T细胞),其可通过改变DCI、DC2、Thl、Th2或Tr等分泌细胞因子调节免疫反应,最终使炎症环境向抗炎性环境转变(见图
1)㈨。
4临床应用
根据MSC所具有的以上生物学特性,因而它可
应用于以下领域:①以自然或合成的生物材料(如羟
磷灰石或磷酸三钙)作为载体把MSC转运到需要修
复的组织,用于治疗退行性变和炎性疾病(包括骨、
软骨、肌腱和肌肉组织)¨。”』。近来研究表明,MSC在修复心肌、治疗充血性心力衰竭发面取得很大进
展¨。”1。②支持体外造血和阻止GVHD发生,进行
造血干细胞移植p’16|。③治疗难治性自身免疫
病p]。④利用其抑制效应抗癌n引。
5展望
由于MSC可激活免疫抑制,因此,同种异体MSC可被用于急性机能紊乱性疾病,如心肌梗塞、急性GVHD、自身免疫性疾病。但是,MSC并不能立即被输送到需紧急修复部位,而是需要先体外培养扩增。在过去几年中,研究者已对MSC生物学特性及潜在的临床应用有了充分认识。尽管关于MSC扩增、功能、可塑性和免疫调节方面很多资料并不完全一致,但并不妨碍实验性治疗。总之,从体外实验、
万方数据
动物模型以及人体的安全性和前期研究资料来看,MSC已经进入到预期的临床实验中。
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Duchennemusculardystrophymyotubesbycellfusion.Hum
端粒酶与细胞因子
陈敏
摘要
端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合体,具有逆转录酶的活性能使细胞获
得无限增殖的能力。近年有关细胞因子与端粒酶关系的研究发现,IL-2、IL-6、IM、IL.15及TNF、成纤
维细胞生长因子(FGF)、集落刺激因子(CSF)可上调端粒酶的活性,而IL4、IFN、表皮生长因子(EGF)、转换生长因子.p(TGF.B)却抑制端粒酶的活性,端粒酶也可促进某些细胞因子的表达,但目前细胞因子与端粒酶相互作用的机制仍不清楚。关键词端粒酶;细胞因子
TelomeraseandCytokine
Chen胁,l
(DepartmentofNeurology,FirstAffliliatedHospitalofGnangxiMedicalUniversity,Naning530021,China)
Abstract
Telomeraseis
a
ribonucleoproteinconsistedwithribonucleicacidandproteome.Itworks
asretro・
viridaseandallowcellproliferation
recent
unlimitedly.Weoverviewedthestudyabouttelomeraseandtytokinein
years.Interleukinssuch
were
as
IL-6,IL-7,IL—t5,tumornecrosisfactorCt,fibrogrowthfactor,andcolony
to
stimulatingfactorfoundrecentlybeableup・regulatetheactiveoftelomerase,whileIL4、interferon
epidermalgrowthfactoranismisstillunknown.Keywords
andtransforminggrowthfactor-13couldinhibitedtheactiveoftelomerase.Themech—
Telomerase;Cytokine
端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合体,具有逆转录酶的活性。它以自身RNA为模板通过逆转录合成端粒重复序列,并连接到染色体末端以补偿细胞分裂时端粒的缩短,使细胞获得无限增殖的能力。编码人端粒酶的三种主要成分为:人端粒酶RNA(hTR)、人端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒酶结合蛋白(TEPl)。随着对端粒酶的深入研究发现,越来越多的细胞因子参与端粒酶的调节。
1
IL
刺激NK细胞的端粒酶活性,同时可通过磷脂酰肌醇3激酶、热休克蛋白90等途径调节hETRT的转录和翻译来上调它们的活性¨J。
IL4:主要由Th2细胞产生,可促进Th2细胞的分化,但抑制Thl细胞的增殖。人ILl4可抑制肿瘤细胞的增殖、抑制端粒酶活性、诱导抗瘤免疫反应及多种白血病细胞分化等多重效应,如Preisler给予9个急性骨髓粒细胞白血病患者IL4治疗后,7个患者的细胞端粒酶的活性降低,病情也得到明显的缓解‘2|。
IL-6:产生IL-6的细胞主要是单核一巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、T、B淋巴细胞等,它可
IL-2:主要由CD4+和CD8+T淋巴细胞产生,是免疫应答的重要细胞因子。体外研究证实,IL-2可
促进B淋巴细胞增殖分化和分泌抗体。实验表明,
作者单位:530021南宁,广西医科大学第一附属医院神经内科(现工作于南华大学附属第一医院神经内科)
审校者:广西医科大学第一附属医院神经内科莫雪安
IL-6是胆管癌生长的自分泌启动子,且不依赖P38丝裂原活化蛋白激酶的信号传导来增加和维持胆管癌细胞的生长,它可通过增加端粒酶的活性延缓恶
万方数据
间充质干细胞的免疫调节作用
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):
董巧凤, DONG Qiao-feng菏泽市立医院血液科,274000
国际免疫学杂志
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