药物合成工艺路线的设计和选择

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis）。一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。

药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（new chemical, NCE）。在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigational drug, IND）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。

进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。

第一节 药物生产工艺路线设计的基本方法──逆合成分析

合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后制备出所需的产物，最后产物就是合成目标物（药物），或叫目标分子(target molecule，TM)。实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之。

考虑对一个特定药物进行合成，第一步是对这个药物分子的结构特征和理化性质进行收集和考察，由此可以简化合成中的问题或避免不必要的弯路。例如非甾体雌激素药物已烯雌酚(diethylstilbestrol, 2-1)的分子带有明显的对称性，因此可以考虑只合成一部分结构单元，采用分子对接的方法合成目标药物分子，从而减化合成步骤（详见分子对称法）；而在考虑前列腺素E2的合成时，由于已知分子中β-羰基酮体系是不稳定的，因此可以安排在合成的最后几步形成这一结构单元，使其避免经历较多的化学反应。

OH

2-1, 已烯雌酚

2-2 , 前列腺素E2

进行药物分子合成的第二步是以以上分析为基础，从药物本身出发，一步步倒推出合成此药物的各种合成路线和起始原料，也就是我们通常所说的逆合成法(retrosynthesis)。

逆合成法是药物生产工艺路线设计的最基本的方法，也叫做反合成法(antithetic synthesis)，其他一些更为复杂的设计方法都是建立在此方法基础上的，所以首先要掌握逆合成法。逆合成法的整个设计思路也被称为逆(反)合成分析，即从目标分子的结构出发，逐步

考虑，层层分解，先考虑由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体„„最后的原料就是起始物 (starting matcrial，SM)。

逆合成分析过程要求：①每步都有合理又合适的反应机理和合成方法；②整个合成要做到最大可能的简单化；③有被认可的(即市场能供应的)原料。

逆合成分析是药物合成的基础，分析思路与真正的合成正好相反：合成是使用各种各样的反应来形成分子骨架，改变分子骨架上的官能团，从而最终获得目标分子；在逆合成中则是利用一系列“转化（transformation）”来推导出一系列中间体和适宜的起始原料。转化用

所得的结构单元称为“合成元”（synthon），由合成元继续推导（用虚线“┄”表示）得到相应的试剂或中间体，有时合成元本身即是中间体。

一、转化的类型 一般来说，有机药物分子由碳骨架和官能团两部分组成。目标分子碳骨架的转化包括分拆（disconnection）、联接（connection）和重排（rearrangement）三种类型。

碳骨架分拆得到的合成元可以有以下几种类型：①接受电子的（a）合成元；②给电子的（d）合成元；③自由基（r）合成元；④双电子中性的（e）合成元。我们举一些实例来具体说明分拆的情况：

表2-1：碳骨架分拆举例

转化类型 异裂类型

目标分子

(a)

OH

合成元

OH

试剂、条件和中间体

CH3CHO+

C2H5MgBr1)0oC/THF2)NH4Cl/H2O

(a)

(d)

C2H5-(d)

H

OH

(d)

(a)

+CH3CHO

1)-78oC 到室温, THF2)NH4Cl, H2O

均裂分拆

OO

1)Na/TMSCl 甲苯, 回流2)H2O

电环化分拆

OO合成元=试剂,中间体

联接和重排两类转化通常在双箭头上加注，合成元即为试剂、中间体，无需进一步推导：

表2-2：碳骨架联接和重排举例

转化类型 联接

目标分子

CHOCHO

合成元（试剂、中间体）

联接

反应条件

O3/Me2S

CH2Cl2, -78oC

重排

重排

HO

N

H2SO4

官能团的转化也存在与合成反应中相同的三种情况：变换（interconversion, FGI）、引入（addition, FGA）和消除（removal, FGR）。

表2-3：官能团的转化举例

转化类型 目标分子 合成元（试剂、中间体） 反应条件 官能团变换 OHCrO3, H2SO4（

FGI） acet.

FGI

S

S

HgCl2, MeCNHgCl2, H2SO4, aq.

官能团引入

（FGA）

O

FGA

O

COOH

O

H2, Pd-C, EtOH

官能团消除

（FGR）

OH

FGR

O

1) LDA, THF, -25oC2) O2, -25oC3)rt, H2O

重复和交替使用上述转化过程，就可以推导出合成目标药物分子所需的起始原料。具体做法就是一步一步地进行逆合成分析，最终推导出合成此目标化合物的可能路线和易得的起始原料。每一步逆合成可以得出若干合成元，由合成元再推导得到试剂或反应底物，如果此试剂或反应底物仍然难得，则再进行进一步的逆合成。例如局麻药物普鲁卡因（procaine, 2-3）的转化分别经历了两次官能团的转化和一次分子骨架的转化，最终得到起始原料对硝基甲苯（2-7）：

图2-1：普鲁卡因的逆合成分析

H2N

2-3

Et

FGI

O2N

2-4

N

Et

FGR

O2N

2-7

Et

O

HN

Et

HO

2-6

O2N

O2N2-5

EtNEt

(a)

O

(d)NEt

在合成普鲁卡因（2-3）的过程中，以重铬酸钠氧化对硝基甲苯（2-7），生成对硝基苯甲酸（2-5），再与二乙胺基乙醇（2-6）进行酯化反应，经二甲苯共沸脱水得硝基卡因（2-4），2-4于稀盐酸中用铁粉还原即得产物。

图2-2：普鲁卡因的合成

Et2-6

HO

NaCrOH2SO4

2-7

2-5

O2N

O

O2N

二甲苯

EtN

O2N

2-4

Et

HCl

2-3

H2N

Et

推导合成元的目的是为合成设计服务，由于推导出的有些合成元所依据的转化、分拆还不存在相应的反应，因此一般没必要推导出所有可能的合成元。为从逆合成分析过程中得到实用的合成元和易得的中间体或原料，有机合成化学家已从合成工作实践中总结了许多规律，可以作为我们药物合成设计的有益借鉴。

设计药物分子的合成路线是比较困难的问题，即使结构不太复杂的药物分子，在它们的合成过程中也总包含有骨架与官能团的变化，这样就产生了一个问题：在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时应该首先考虑什么?

化合物的性质主要是由分子的官能团决定的，但是在解决骨架与官能团都有变化的合成问题时，要优先考虑骨架的形成，这是因为官能团是附着于骨架上的，骨架建立不起来，官能团就没有根基。

考虑骨架的形成时，首先研究目标分子的骨架是由哪些较小单元的骨架，通过哪些成键反应结合而成的，较小单元的骨架又是由哪些更小的碎片的骨架通过何种成键反应结合成而的„„依此顺序推断下去，直到得出最小碎片的骨架，也就是应该使用的原料的骨架。

但是考虑骨架形成的过程中又不能脱离官能团。碳骨架的形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系：碳骨架只有通过官能团的运用才能装配──反应是在官能团上发生的，或是在由于官能团的影响所产生的活动部位(例如羰基或双键)上发生的，因此，在建立碳碳键之前应首先建立碳杂键。

二、逆合成转化的一般顺序

逆合成分析过程如同数学运算：数学运算是从已知条件开始，最终获得正确答案，虽然解题的过程只要逻辑正确可以因人而异，却有繁简之分；而任何一条合成路线的设计，只要能合成出所需要的化合物，应该说都是合理的，但是合成的技巧、路线设计水平的高低却体现在路线的简洁、产率的高低、原料的来源方便与否、操作的难易等诸多方面。为了设计一条高水平的合成路线，应该科学、合理地做好逆合成转化工作。一般来说，逆合成转化工作应遵循以下顺序：

1. 由目标分子结构和反应性决定逆合成顺序。在进行药物分子合成过程中，首先需要对目标分子有充分认识，并对有机反应有深入了解，通过对目标分子的结构考察，分析其结构特征及化学反应性质，从而设计出有针对性的合成路线。在目标分子的分拆过程中，应首先分拆对称部分（见分子对称法）；然后分拆分子中不稳定部分或影响分子反应性及选择性的部分。

目标分子中C-N、C-S、C-O等碳杂键通常是该分子的拆键部位，即分子的连接部位。例如抗真菌药益康唑（econazole, 2-8）分子中有C-O和C-N两个拆键部位，可从这两处追溯其合成的前一步中间体：

Cl

aCl

O

bN

Cl

2-8, 益康唑

如图2-3所示，从虚线a处断开，益康唑的前体为对氯甲基氯苯（2-11）和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇(2-9)；从虚线b处断开，前体为咪唑（2-12）和2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2，4-氯二苯)氯乙烷（2-10）。进一步分拆，断开C-N键或C-O键，2-9的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-13）和咪唑（2-12）；2-10的前体为对氯甲基氯苯（2-11）和2-13。综上所述，无论按照a途径或b途径分拆，得到的合成益康唑的基本原料都为咪唑（2-12）、对氯甲基氯苯（2-11）和1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-13），问题是先合成C-O键还是先合成C-N键有利呢？

按照b途径分拆，2-13与对氯甲基氯苯（2-11）在碱性条件下制备中间体2-10时，不可避免地将发生2-13自身分子的烷基化反应，从而使反应复杂化，降低的2-10收率。因此，先形成C-N键，再形成C-O键的a途径对合成益康唑分子更为有利。

图2-3：益康唑的逆合成分析

Cl

Cl

2-11

a 途径

HOCl

Cl

Cl2-9

Cl

N

Cl

a

b

O

N

Cl

Nb 途径

HN

N

2-12OCl

Cl

2-8

Cl2-10

HOCl

Cl

HO

Cl

Cl

Cl

2-11

2-12

Cl

Cl2-13

Cl2-13

1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-13）是一个仲醇，可由相应的酮还原制得，而其前体α-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-14）可由2,4-二氯苯（2-15）与氯乙酰氯（2-16）经Friedel-Crafts反应制备。

图2-4：1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-13）的逆合成分析

HOCl

Cl

FGI

Cl

O

Cl

Cl

Cl

Cl2-13

Cl2-14

Cl2-15

2-16

Cl

图2-5：益康唑的合成

O

Cl

ClAlCl3

Cl2-15

Cl

O

Cl

HO

N

Cl

HO

CH3OH

Cl2-14

Cl2-13

Cl2-9

Cl

Cl

Cl

2-11CH3ONa

aCl

b

O

N

N

Cl

2-8

2．从合成角度考虑逆合成转化顺序

一般来说，碳杂键易于合成，在分拆过程中处于优先考虑的地位。但是有时候首先分拆碳碳键可简化合成过程，提高目标药物分子的合成收率。例如中枢神经镇痛药哌替啶(pethidine, 2-17)是含脂环叔胺的药物，在其分子分拆中，首先经过两次官能团的转化，然后从分子环键结合处分拆C-C键，再经过一次官能团转化和分拆C-N键，即可得到起始原料环氧乙烷和甲胺。

图2-6：哌替啶的逆合成分析

2Et

FGI

2-17, 哌替啶

酯化

2H

FGI水解

N

C-C分拆

2-20

CN

Cl

2-21

Cl

2-182-19

FGI

CH3NH2

C-N分拆

HO

N2-22

OH

在本品的合成过程中，首先是使用环氧乙烷和甲胺发生氮烷基化反应，生成二(β-羟乙基)甲胺(2-22)，然后使用氯化亚砜氯化2-22，生成二(β-氯乙基)甲胺(2-21)，2-21与苯乙腈(2-20)在碱性缩合剂钠胺存在下环合生成4-苯基-4-氰基哌啶(2-19)，2-19在酸性条件下水解，再酯化生成哌替啶(2-17)。

图2-7：哌替啶的合成

HO

OH

Cl

Cl

2-20NaNH2

CN

CH3NH2

2-22

2-21

H2SO4

2H

C2H5OHH2SO

4

2Et

2-19

不论碳碳键或碳杂键，从合成角度考虑逆合成转化顺序，特别是对一些比较复杂的药物分子，应着重强调从分子的中部分拆以获得汇聚法的合成（见第三节）；从分子中环键结合处或从分子的交叉点进行分拆。

例如1998年上市的非甾体抗炎药环氧化酶-2选择性抑制剂西来曲葆(celebrex, 2-23)的逆合成路线，首先选择在位于分子中部的吡唑处分拆分子，形成二酮2-24与4-磺酸氨基苯肼盐酸盐(2-25)，二酮2-24可由4-甲基苯乙酮(2-26)和三氟乙酸乙酯(2-27)通过Claisen缩合反应制得。

图2-8：西来曲葆的逆合成分析

HN

3

O

O

2-24

2-182-17

O

3

O

NH2.HCl

NH22-25

2-23, 西来曲葆

O

OEt

2-26

32-27

将4-甲基苯乙酮(2-26)和三氟乙酸乙酯(2-27)在甲醇钠存在下、甲醇中回流，制备二酮2-24，2-24与4-磺酸氨基苯肼盐酸盐(2-25)在乙醇中回流缩合即得目标分子西来曲葆(2-23)。

图2-9：西来曲葆的合成

O

OEt

2-26

32-27

NaOCH3CH3OH回流, 24h

OO

3

EtOH回流

O

N

CF3

N

2-24

O

NH2

2-23

从合成角度考虑逆合成转化顺序，还应注意首先安排相应反应产率高的转化，或相应反应成功把握大的转化，这是因为越到合成工作的最后环节，原料越为珍贵，失败的代价越为高昂，因此要尽一切可能增加成功率。要做到这一点需要对有机反应有切实深入的理解。

3．从合成反应优化合成转化顺序

一个目标药物分子往往有多种分拆方法，分拆方法不同导致所应用的合成反应不同、合成路线的长短不同、反应条件不同，原辅料和产率也有所差别。因此可以尝试从合成反应优化合成转化顺序。

从合成反应优化合成转化顺序首先可以寻求多键分拆的策略：通过一步合成反应同时建立多个化学键是简化合成步骤的有效方法。上文谈到的哌替啶和西来曲葆的合成实际上都应用了这个策略。在设计降血脂他汀类药物美伐他汀(mevastatin, 2-28

)的逆合成路线时也应用了基于协同反应的多键分拆策略。

2-28,

美伐他汀

2-29

2-30

Diels-Alder2-312-32

Johnson甾体合成法利用了含氧基团电性效应引发的仿生-烯烃多重环合反应，可在 此反应中可同时建立三个碳碳键和三个脂环，是合成甾体药物的理想方法。

图2-9：Johnson甾体合成法

3

1)O3/MeOH/CH2 H2O/rt 48%

另外，可以尝试使用重排法和连接法。苯并二氮类镇静催眠药氯氮（Chlordiazepoxide，2-36）的合成就是利用了2-氯甲基-4-苯基-6-氯-喹唑啉-3-氧化物（2-33）的扩环重排获得的。

图2-10：氯氮的合成

H

CHNH

2-33

2-34

NH

N

Cl

Cl

OH

2-35

2-36, 氯氮

连接法也是十分有用的逆合成分析方法，如经典的甾体全合成中D环（2-37）的形成──将带有甲基酮侧链的D环推导得醛酮的中间体（2-38），而此中间体可用连接法推导得到其前体甲基环已烯（2-39），这里依据的是臭氧氧化反应。

O3

con.

2-38

2-39

2-37

路线设计是药物合成工作的起始工作，也是最重要的一环。在对分子结构特征和理化性质收集、考察及进行逆合成分析，设计出初步的合成路线之后，路线设计的第三步工作就是在此逆合成分析设计的基础上进行正向检查，确定合成路线的切实可行性，这时主要是对合

成所涉及的化学反应进行进一步的考查，保证合成路线的顺利完成。

由于各种原因，按照有机合成基本原理设计的合成路线在实际执行过程中常常会遇到一些始料未及的困难，因此在合成设计时一定要留有机动灵活的余地，最理想的情况是为每一个中间体的合成都准备两到三套方案。

第二节 药物生产工艺路线设计常用方法

逆合成分析方法是合成药物的最基本方法，但是通过对药物分子结构和性质的考察，我们能够发现许多更为便捷有效的合成途径，而没有必要对每一个药物都进行繁琐的逆合成分析。下面介绍几种常用的合成药物方法。

一、分子对称法

对某些药物或中间体进行结构剖析时，常可发现其中存在分子对称性（molecular symmetry），这对于合成路线的设计工作是非常有益处的。具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。

例如已烯雌酚(2-1)可以通过两分子的对硝基苯丙烷(2-40)在氢氧化钾存在的情况下与水合肼作用，缩合与还原同时发生，生成3,4-双对氨基苯基已烷(2-41)，再经重氮化、水解反应，转变官能团制得。

2

1. NaNO2/H2SO4/H2O2. dilute H2SO4

HNNH/KOH/H2O

O2N

H22-40

2-41

2-1

目标药物分子的对称性，包括轴和面的对称性都可用于简化合成设计，对于简单分子而言这一点是明显的。但有些药物分子本身并没有对称因素，只有经过一定的逆合成转化，才能得到一个对称的分子或一条对称的合成路线，从而简化合成设计，这叫做分子的潜在对称性（potential molecular symmetry）。例如抗麻风药物氯法齐明（clofazimine，2-42）可看作吩嗪亚胺类化合物，即是2-对氯苯氨基-5-对氯苯基-3,5-二氢-3-亚胺基吩嗪（2-43）的衍生物，2-43从虚线处可看成两个对称分子。

Cl

N

Cl

2-43

2-42,氯法齐明

因此，可使用两分子的N-对氯苯基邻苯二胺（2-44）在三氯化铁存在下进行缩合反应，然后与异丙胺进行加压反应，即可制得氯法齐明（2-42）。

Cl

Cl

NH22-44

NHNH2-44

Cl

Cl

FeCl/EtOH

N

2-43

NHCl

98%

H2NCH(CH3)2

Cl

除草剂地衣酸（usnic acid，2-45）本身也无对称性，但可分拆为相同的两部分，即可由相同两片段汇聚合成，这时的合成是左右对称的（这种情况被称为自反性）。

2-46

2-48

2-49

2-50

O

EtOOC

COOEt

O

2-45, 地衣酸

MeCN

HO

2-47Cl

OOEtOH

OH

2-42

二、类型反应法

对于一些药物或关键中间体，可根据它们的化学结构类型和官能团性质采用类型反应法进行药物工艺路线的设计。类型反应法就是指利用常见的典型合成反应和合成方法进行路线设计的方法。类型反应法在逆合成分析方法出现之前曾在有机合成领域发挥重要作用，既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。对于有明显化学结构特征和官能团的化合物，可考虑采用这种方法进行合成路线设计。

抗真菌药物克霉唑（clotrimazole, 2-51）的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-52）具有多种合成方法：首先可参考叔醇的合成方法，采用邻氯苯甲酸乙酯（2-53）与溴苯进行Grignard反应，先合成叔醇（2-54），再氯化得到：

PhCl

2-51,克霉唑2-52

O

OEt2-53

PhBr/MgEt2O

Ph

PhSOCl2

2-54

此种合成方法得到的邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-52）质量较好，但由于应用了Grignard试剂，因此需要严格的无水条件，对原辅料质量要求比较严格；同时由于使用的溶剂乙醚易燃、易爆，故要求使用的反应设备要有严格的安全措施，使大规模生产受到一定限制。

鉴于此，参考四氯化碳与苯通过Friedel-Crafts反应可生成三苯基氯甲烷的类型反应，人们又设计了以邻氯苯基三氯甲烷（2-56）为关键中间体的合成路线：

PhPh

C6H6CCl4

Ph

Cl/PClCl2-55

2-56

CCl3Cl

C6H6

PhCl2-52

这种方法合成路线简短，原辅料来源方便，曾为工业化生产所采用。但在邻氯甲苯（2-55）经氯化反应制得邻氯苯基三氯甲烷（2-56）的过程中，一步反应需要引入三个氯原子，反应温度较高，反应时间较长，未反应的氯气易逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等严重问题。

第三种合成邻氯苯基二苯基氯甲烷（2-52）的方法是以邻氯苯甲酸（2-57）为原料，经两步氯化、两步Friedel-Crafts反应完成。这种方法虽然工艺路线较长，但原辅料来源方便，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，因此为工业化生产所广泛采用。

O

2-57

SOCl2-58

C6H6

Cl2-59

OPh

ClCl2-60

C6H6

2-52

应用类型反应法进行药物或中间体的工艺路线的设计过程中，如果官能团的形成与转化等单元反应的排列方式可能出现两种或两种以上的不同方式时，不仅要从理论上考虑排列顺序的合理性，而且要从实际情况出发，着眼于原辅料、设备条件等因素，通过实验反复比

较确定。化学反应类型相同，但进行顺序不同，则所应用的原辅料不同；原辅料不同，即反应物料的化学组成与理化性质不同，将导致反应的难易程度和反应条件不同，因此往往带来完全不同的结果：药物质量、收率、“三废”治理、反应设备和生产周期等方面都会有较大差异。

例如β-受体阻断剂塞利洛尔（celiprolol, 2-61）的合成，对氨基苯乙醚（2-62）与N,N-二乙胺基甲酰氯（2-63）作用，生成N-酰化物2-64，降低了的氨基的邻、对位定位作用，同时增大了氨基邻位空间位阻，使后面进行的Friedel-Crafts酰化反应发生在酚羟基的邻位，得到2-65；若先进行Friedel-Crafts反应，N-酰化反应居后，则乙酰化反应可同时发生在酚羟基和氨基的邻位，产物复杂。

O

NH2

Cl

OEt2-62

2-63ONEtEt

OEt2-64HN

NEtAlCl3

OHO

2-65HN

ONEt

OEt

三、模拟类推法

对于化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成设计——实际上从初步的合成设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计，是药物合成设计中最为广泛使用和实用的方法。

中药黄连中的抗菌有效成分小檗碱（黄连素，berberine，2-66）与镇痛药帕马丁（palmatine, 2-77）都是具有母核二苯并[a, g]喹嗪，含有稠合的异喹啉环结构的化合物。

2-66, 小檗碱

2-67, 帕马丁

321

8

4H-喹啉

456

a

df二苯并[a, g]喹嗪

小檗碱（2-66）可以3,4-二甲氧基苯乙酸2-68为起始原料，采用合成异喹啉环的方法，经Bischler-Napieralski反应及Pictet-Spengler反应先后两次环合全合成：

OOO

NH2

NH

HOOC

ClOOC

2-68

2-692-71

POClO2-72

O

Br2-75

O

OO

2-73

AcOH

Br

2-74

2-76

2-66

在Pictet-Spengler环合反应前进行溴化，是为了提高环合位置的选择性，最后一步氧化反应可采用电解氧化或HgI做氧化剂。从合成化学的观点考察，这条路线合理可行，但由于路线较长，收率不高，且使用试剂昂贵，因而不适于工业化生产。

1969年Muller等人发表了帕马丁（2-67）的合成方法：使用3,4-二甲氧基苯乙胺（2-77）与2,3-二甲氧基苯甲醛（2-78）进行脱水缩合生成Schiff碱2-79，并立即将其双键还原转变成苯乙基苯甲基亚胺的骨架2-80；然后与乙二醛反应，一次引进两个碳原子而合成二苯并[a, g]喹嗪环，按此合成途径得到二氢帕马丁高氯酸盐2-81与帕马丁高氯酸盐2-67混合物。

CHO

O

H2N

OO

2-77

2-79

O

O

HCOOHHClO4

2-81

-

O

2-80

O2-67

参照上述帕马丁的合成方法，从胡椒乙胺2-70与2,3-二甲氧基苯甲醛（2-78）出发，可快速合成小檗碱（2-66）：

CHO

2-70

2-82

O

HCOOH

HCl

2-66

N

OO2-83

NH2

按此工艺路线制得的小檗碱（2-66）不含二氢化衍生物，产物的理化性质与抑菌能力同天然提取的黄连素完全一致，符合药典要求，并较前述路线更为简捷，所用原料2,3-二甲氧基苯甲醛（2-78）是工业生产香兰素的副产物，因此较适于大规模生产。

应用模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解，使用时注意比较已有合成方法、类似化学结构及化学活性的差异。

喹诺酮类抗菌药物（2-54－2-90）具有相似的基本骨架，合成多以多取代苯胺为起始原料构建吡酮酸环。构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin, 2-84）和环氧沙星（ciprofloxacin, 2-85）等早期品种的合成基础上发展而来的，主要有取代苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME, 2-91）缩合成环和经取代芳胺环上的亲核取代反应成环两种。

R2

F

RR3

N

R1O

OOH

R1 R2 R3 R4 X诺氟沙星, 2-84 Et H H H CH环氧沙星, 2-85 cyclo-C3H5 H H H CH洛美沙星, 2-86 Et H H Me CF依诺沙星, 2-87 Et H H H N氟罗沙星, 2-88 CH2CH2F H Me H CF

加替沙星, 2-89 cyclo-C3H5 H H H C-OCH3格雷沙星, 2-90 cyclo-C3H5 Me H Me CH

1．取代苯胺与EMME缩合成环

EtO2R

N

H

O

CO2Et

R

NH

CO2Et

EtO2C

R

NH2

CO2Et2-91

诺氟沙星的合成以3-氯-4-氟苯胺（2-92）为原料，先与EMME脱乙醇缩合，然后在250-260oC加热环合形成吡酮酸结构的2-93，溴乙烷为烃化试剂完成N原子上的乙基化，然后水解，引入哌嗪基，得到诺氟沙星2-84。

FCl

2-92

NH2

EtO2NHO

OH

CO2Et

(C6H5O)2O

FCl

NH2-93

O

COOH

HN

py

N

HN

2-84COOHCO2Et

CHBrK2CO3DMF

FCl

2-94

与氟诺沙星的合成类似，氟罗沙星（fleroxacin, 2-88）可以2,3,4-三氟硝基苯（2-95）为起始原料，经还原、与EMME缩合、高温环合、氟乙基化、引入N-甲基哌嗪、酸水解等6步反应得到。

FF

2-95

O

TsOCH2

CH2FFF

F2-99

2Et

2-100

NO2

F

2-96

2-91NH2

FF

F2-97

22-88

EtO2NH

CO2Et

O

oFF

NH2-98

CO2Et

2．经取代芳胺环上的亲核取代反应成环，离去基团为卤素或硝基

O

CO2Et

R1

R2

NHR

3

O

CO2Et

R1

NR3

(R2=F, Cl, NO2)

环丙沙星（2-85）与诺氟沙星（2-84）的结构差异在于1位取代基分别为环丙基和乙基，但两者的合成路线却有很大不同。环丙沙星的合成从2,4-二氯-5-氟苯甲酸（2-101）开始，成酰氯后与β-环丙胺丙烯酸甲酯（2-103）缩合，环合、水解，再引入哌嗪基。

COOMe

COOHCl

FCl2-101

Cl2-102O

CFCOOHCl

COOH

pyDMF

2-104

O

FN

2-85

Cl

FNHFCl

Cl

COOMeNH

O

FCl

N

2-105

2-106

按照上述环丙沙星的合成方法，加替沙星（2-89）可以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸（2-107）为起始原料，成酰氯后与3-二甲氨基丙烯酸乙酯（2-109）反应后，再用环丙胺（2-110）置换得到关键中间体2-112。这时若将2-112水解直接与2-甲基哌嗪缩合，由于8位甲氧基的强推电子作用，使得7位氟作为亲核取代反应的离去基团活性大大降低，故缩合收率仅为19.4%；因此将2-112先与硼化物反应生成络合物2-113，由于4位羰基上氧原子的p电子向硼原子的空轨道发生转移，使得4位羰基的吸电子效应进一步增强，从而提高了7位氟对亲核试剂的反应活性，与2-甲基哌嗪缩合(2-114)，然后水解得到加替沙星，按此路线改进后缩合与水解两步产率可提高到75.5%。

F

F

O

F

F

COClFO

NMe2NH2

FF

O2-111FO

NH

or (COCl)2F

2-107

2-1082-1102-112

H3BO3Ac2O

O

FF

DMF

HN

FO

AcOOON

2-113

2-114

2-89

上述合成喹诺酮类抗菌药物的两条工艺路线都比较成熟，但工艺步骤相对较多，特别是都将7位引入哌嗪基的反应放在路线的最后，且收率较低，技术难度较大。近年来人们对喹诺酮类抗菌药物的合成又有新的改进，尤其是对成环工艺改进很大：以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯(2-115)为起始原料，后4步总收率可达94.5%。

O

FH2N

COOEtHN(CHCHOH)

22286.2%

2-116FN

COOEt

81.5%

HN

2-117

N

Cl

COOEt

2-115

O

F

2-118

OEt

COOEt

NF

O

COOEt

2-119

O

N

HN

2-120

水解

FN

O

COOH2-84 R = Et

2-85 R = cyclo-C3H5

第三节 药物工艺路线的评价与选择

一个药物的工业生产路线往往不只一条，特别是对一些临床使用多年的非创新类药物，由于需求量大、生产企业众多，曾经使用或正在使用的生产路线更是不胜繁举。因此如何在众多已存在和新设计的工艺路线中选择一条适应当前实际情况、技术先进的生产路线，是降低成本、提高企业竞争力的关键。

一、药物工艺路线的评价标准

一个药物通常具有多条合成路线，它们各有特点。对于哪条路线可以发展成为适于工业化生产的工艺路线，必须通过深入细致的综合比较和充分论证才能确定。要想对工艺路线做出正确选择，首先需要对现有的工艺路线做出正确评价。综合考虑生产过程中涉及到的各种情况，一条理想的药物合成工业生产路线应该具有以下基本特征：

1．化学合成途径简洁，即原辅料转化为药物的路线要简短； 2．所需原辅料品种少且易得，并有足够数量的供应；

3．中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 4．反应在易于控制的条件下进行，如常温、常压、安全无毒等； 5．设备条件要求较低，不苛刻； 6．“三废”较少且易治理；

7．操作简便，经分离、纯化易达到质量标准； 8．收率最佳、成本最低、经济效益最好。

以上几条标准并不是每一条实际使用的生产路线都能具备的，但却是我们在设计工艺路线时应重点考虑并不断追求的。当不能全部满足所有要求时，最重要的是满足第八条，即收率最佳、成本最低、经济效益最好──实际上其它各条要求也都是为了实现这一条标准而展开的。当然，当未能找到现有路线或现有路线不能满足需要时，可参照前文所述原则和方

法进行重新设计。

抗菌增效剂甲氧苄啶（trimethoprim，TMP，2-121）能够抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻止细菌核酸合成，主要用作磺胺类抗菌药物的增效剂。它与磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole, SMZ）组成的复方片剂（1:5）称为复方新诺明，与磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）合用（1：10）组成的双嘧啶片都是国内目前应用很广的抗菌制剂，但在欧美一些经济发达国家，甲氧苄啶已逐渐退出临床使用，主要作为牲畜用药。

甲氧苄啶最早由Hitchings等人于1959年合成成功，1962年Stenbuck等人应用于工业生产，目前全世界有几十个国家生产。在我国，甲氧苄啶生产企业最多时达到40多家， 1997年年产量曾达1737吨。

图2-11：甲氧苄啶合成的剖析

2-121, 甲氧苄啶

2

OO

O2-122

22-123

从甲氧苄啶化学结构考察，可分为I和II两部分。I部分是合成甲氧苄啶的重要中间体，它的化学结构应具有形成C-C的活性功能基，目前应用最多的是3,4,5-三甲氧基苯甲醛(2-122)（也有使用3,4,5-三甲氧基氯苄的合成路线）；II部分为2,4-二氨基嘧啶衍生物，若先合成2,4-二氨基嘧啶(2-123)再与I部分缩合，则由于嘧啶环上的氨基须先加以保护和在5位引入基团的困难，使工艺路线冗长。所以在生产过程中采用逐步形成嘧啶环的途径：即将嘧啶开剖析成a和b两部分，将I部分与a部分首先缩合，最后与b部分环合：

图2-12：甲氧苄啶的合成

O2-122

NH2

NHOO

2-121

N

HNO3NNH2

CN

O2-124

CN

O

O

CH3OH3O2-125

O

O

CH3ONa

3CH3ONa

关键中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛(2-122)的合成按原料来源与化学反应中功能基的转化又可分为以下几条途径：

1.以没食子酸为原料 上世纪80年代，我国的甲氧苄啶生产主要以没食子酸（2-126）为原料。

O

O2-127

NH2

OO

O2-131

Cl

~81%

OO2-132

64~83%

OO2-129

OH

CuOpy~48%

OO

2-130

2-122

NHNHOO

O2-128

N

CONHNH2

在以没食子酸为原料的几条路线中，（2），（3），（4）三条路线需用价格较为昂贵的硼烷或贵金属催化剂，用的还需使用三氯氧磷，存在劳动保护和腐蚀设备问题，因此虽然收率较高，但在生产过程中并未大规模应用。相比之下，第（1）条路线工艺条件简易，收率较高，试剂价格便宜，因此得到大规模应用。

没食子酸系由五倍子中的鞣酸又称单宁酸(tannic acid)水解制取。五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在寄生盐肤酣朩（Rlus chinesis Mill.）青麸杨（R. potaninii Maxim）或红麸杨[R. punjabensis Stew. Var sinica (Diels) Reha et Wies]等树上形成的虫瘿。五倍子本身是一种重要的中药材，大部分供直接出口，因此用它来制取没食子酸的数量有限。这样不仅使甲氧苄啶的价格昂贵，也使各生产企业为原料来源大伤脑筋，生产能力受限，规模偏小。于是到上世纪80年代中后期，国内外的甲氧苄啶生产企业纷纷投入人力物力研究开发甲氧苄啶的新的合成路线。到了90年代，由于3,4,5-三甲氧基苯甲醛的生产工艺日瑧成熟及化工原料价格的不断下调，使3,4,5-三甲氧基苯甲醛的价格已低于五倍子。

2．以香兰醛为原料 香兰醛(2-133)的来源有天然和人工合成两途径。天然来源是从朩材造纸废液中回收得朩质磺酸钠（朩质素水解产物），再经氧化得香兰素醛。香兰醛在朩质磺酸钠中含量约占15%，因此资源丰富，价格便宜，值得在化学制药工业上广为利用；另一条来源是以邻氨基苯甲醚(2-134)为原料经愈创朩酚(2-135)和引入醛基而得到香兰醛(2-133)。

NH2

O

重氮化水解

O

OH

OHBr2HBr99.4%

O

Br

2-134

OH

NaOHCuH2O83.3%

O

OH4

90%

2-137

2-122O

2-135

O

O2-133

2-136

香兰醛经溴化、水解得5-羟基香兰醛(2-137)，再甲基化可得3,4,5-三甲氧基苯甲醛

(2-122)，三步总产率74.5%。这是目前制备3,4,5-三甲氧基苯甲醛方法中反应步骤最短、收率较高的合成路线，已应用于生产。

3.以对硝基甲苯为原料 对硝基甲苯(2-138)在多硫化钠醇碱溶液作用下，经氧化、还原反应制得对氨基苯甲醛(2-139)，同时得到副产物对氨基甲苯(2-140)，收率50%。对氨基苯甲醛经重氮化、水解制得对羟基苯甲醛(2-141)，再经溴化、甲氧基化、甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛，总收率20%左右。

2

Na2SNaOHEtOH

2-138

2-140

OHO

O

(CH)SONaOH83%

2-143NH2

2

NaNO2H2SO4H2O63.5%2-139

OH

HOAcBrBr292.6%2-141O

2-142OH

Br

CH3ONaDMFCuO81.5%

O2-122

对硝基甲苯为基本的化工原料，来源广泛，价格低廉，因此此条合成路线具有较大的应用价值。但此条工艺路线中需要使用大量溴素，如何保证溴素供应和做好劳动保护是需要注意的问题。此外，在制备对羟基苯甲醛(2-141)时反应液体积大、耗气量多等问题也需要很好解决。

4.以苯酚为原料 从苯酚(2-144)合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛关键在于如何导入醛基。先导入醛基会产生少量邻位副产物，收率较低，所得产物对羟基苯甲醛(2-141)易于聚合，产生大量树脂，需要处理，且反应时间需20余小时，生产同期较长。从对羟基苯甲醛到3,4,5-

三甲氧基苯甲醛的合成方法与前面路线一致，总收率20%左右。

Cl3CCHO23

HO

2-144

CCl32-145OH

CH3ONaDMF

2-141

O2-122

OH

O

O

针对上述合成路线的缺点，可以考虑先上溴，再导入醛基。由于羟基为邻对位取代基，因此必须首先将羟基的对位进行保护，使上溴反应仅在邻位进行，制得2,6-二溴苯酚(2-148)，再进行甲氧基置换反应，最后导入醛基。

OH

H2SO4PhNO2

SO3H

2-144

2-146

SO3H2-147

2-148

Br

OH

BrHO(g)Br

OH

BrCH3ONa

CuO90%

OHO

O

(CH)NAcOH70%

2-149

OH

O

(CH3)2SO4

NaOH90%

2-143

O

O

O

2-122

生产中首先使用磺酸基对苯酚(2-144)对位进行保护，然后在苯酚的磺化液中直接加入溴生成二溴化物2-147。反应液可不经分离直接进行过热水蒸汽蒸馏，在蒸馏过程中进行水解，消除对位磺酸基生成2,6-二溴酚(2-148)（2,6-二溴酚随水蒸汽蒸出的同时伴有少量副产物2-溴苯酚和2,4,6-三溴酚）。以上三步反应实际是一个工序，在同一反应釜中完成，即我们所说的连续反应；其后甲氧基化、导入醛基制得丁香醛（2-143），最后甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛，总收率35％。

5.以对甲酚为原料 对甲酚（2-150）经磺化、水解、甲基化和氧化反应步骤可制得3,4,5-三甲氧基苯甲醛。

OH

H2SO4

HO3SSOSO3H

HO

OH

OH(CH)SONaOH

2-150

2-151

2-152

2-153O

O

[O]

2-122

对甲酚由炼焦的副产品粗甲酚经分馏制得，但一般分馏所得为间位和对位甲酚的混合物，二者沸点相差仅0.5oC，需采用特殊方法分离，增加成本，成为此条合成路线的最大缺

点。

二、药物合成工艺路线的选择

在文献调研和重新设计的众多合成路线中选择适用的工艺路线并付诸实现，是一项困难的工作，涉及的不仅仅是药物合成或有机化学的相关知识，还包括诸如设备、管理、经济和环境保护等一系列相关知识和内容，是科学决策的具体体现。这里仅就选择合成路线需重点考虑的几个相关问题做一简要概述，出发点仍是如何找到理想的药物合成工业生产路线。

1.化学反应的选择

化学反应是药物合成工艺路线设计的基础。工业应用的合成反应通常是已知的反应；在类似化合物的合成中运作良好的反应；当然，有些时候也会采用一些新设计的反应。

对已知的或类似的反应，选择的要求一般都比较明确：产率高、操作条件简单易行。与此相关的一个要求是反应条件不应十分严格，当生产条件稍有变动时对反应产率影响不大，即使用所谓“平顶型”反应（图2-13，a）。

“平顶型”反应是对应于“尖顶型”反应而言。“尖顶型”反应（图2-13，b）是指反应条件要求苛刻，条件稍有变化就会使产率急剧下降的反应。“尖顶型”反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等息息相关。

图2-13：“平顶型”反应和“尖顶型”反应

在含有不同取代基的芳环上引入相同的官能团，可以有不同的方法；即使同一底物引入同一官能团也可能有不同的方法。例如在向芳环上引入醛基（也称为芳环甲酰化）的过程中可以考虑采用下列化学反应中的任一方法： a. Gattermann反应

ArH + Zn(CN)2 + HCl

b. Gattermann-Koch反应

ArCH=NHArCHO

ArH + CO + HCl

ArCHO

c. Friedel-Crafts反应

甲酰氯为酰化试剂，在三氟化硼催化下向苯环引入醛基，收率在50%~78%之间。

ArH + HCOCl

ArCHO

二氯甲基醚类作甲酰化试剂，收率在60%左右。

ArH + Cl2CHOCH3

ArCHO + CH3Cl + HCl

d. Vilsmeier反应，收率70%~80%。

ArH + HCON(CH3)2

OH

CHONa

HO

ArCHO

OH

DMF

e. 应用三氯乙醛在苯酚的对位引入醛基，收率30%~35%。

CCl3

f. Duff反应 在酚类化合物的苯环上引入醛基，若R=OCH3，烷基，甲酰化发生在羟基的对位；若R=H，则甲酰化发生在羟基的邻位，收率15~20%。

(CH)NR

R

N

R

R

R

OH

OH

OHO

以上7个反应中，例e中应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基是一个典型的“尖顶反应”：反应时间需20小时以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，常生成大量树脂状物，从而增加后处理的难度；例f应用Duff反应合成香兰醛尽管产率不高，但反应条件易于控制，属于“平顶型”反应，目前仍然是工业生产香兰醛的重要方法。因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，必须做必要的实际考察，有时需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型属于“平顶型”或“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。

当然，“尖顶型”反应不是绝对不可使用：例b中的Gattermann-Koch反应应用剧毒原料，设备要求也很高，属于“尖顶型”反应， 但是原料价格低廉，收率很好，由于实现了生产过程的自动控制，目前已为工业生产所采用。相信随着自动化技术水平和设备精度的不断提高，会有越来越多的“尖顶反应”在生产中被采用。

2.合成装配方式的选择

了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接方法。对于一个结构比较复杂的药物分子，如果合成步骤较多，一般都有“直线方式”和“汇聚方式”两种装配方法可供选择。

在“直线方式”（linear synthesis或sequential approach，见图2-14）中，一个由A, B, C, „„J等10单元组成的产物，如果从A单元开始，加上B，然后在所得产物A-B上再连接C„„如此进行直至连接到J。由于总产率是各步收率的连乘积，而化学反应的收率很少达到100%，因此对于直线方式，由于反应步骤多，必然要消耗大量的起始原料A，而最终产率会低到无法接受。另一方面，随着每一个单元的加入，分子量将越来越大，所得中间体也变得越来越珍贵。

图2-14：“直线式”装配方式及收率

A

A-B

A-B-C

90%

因此，化学合成的装配方式一般采用“汇聚式”（convergent synthesis或parallel approach，见图2-15）,即先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装所需产品。采用此策略可分别积累相当数量的各个聚合单元，当把重量大致相待的两个单元组装时，可望获得良好收率。这个方式的另一个优点是，即使损失其中一个中间体，也不会对整条路线造成灾难性影响。

图2-15：“汇聚式”装配方式及收率

总收率 = 0.99*100% = 38.74%

A

A-B

90%DD-E

GG-H

G-H-I

A-B-C-D-E-F-G-H-I-J

总收率 = 0.95*100% = 59.05%

3.原辅料的选择

没有稳定的原辅料供应就不能正常组织生产。因此选择工艺路线首先应考虑每一合成路线所需使用的原辅料来源和供应情况──有些化工原辅料一时得不到供应则需考虑自行生产的可能性，同时需考虑原辅料的价格以及运输等方面的问题。在我们上文所提及的甲氧苄啶合成路线中，以没食子酸为原料的路线是一条技术非常成熟的路线，在我国使用多年，最后即因为原料价格问题被迫放弃。

更改原辅料，特别是更改原料，意味着合成方法的改变，合成步骤也会随之改变；虽然得到的最终产品是相同的，但收率、劳动生产效率和经济效果都会有很大差别。更换原辅料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容──不仅仅是为了提高收率和竞争力，也是为了消除污染，保护环境。

4.生产设备的选择

当合成路线中有些化学反应需要在高温、高压、低温、高真空或严重腐蚀条件下进行时，因为上述反应条件需要使用特殊设备、特殊材质，就需要考虑设备及材质的来源、加工以及投资问题。过去由于设备条件限制，往往在选择工艺路线时要避开一些技术条件及设备要求高的反应。随着科学技术水平的不断进步，设备与材料对生产的限制已经越来越少，价格也在不断下调，因此对于能够显著提高收率，可能实现机械化、自动化、连续化，明显提高劳动生产率，有利于劳动保护及环境保护的反应，即使设备要求高些、生产技术复杂些也应根据现有条件尽可能予以考虑，因为这是体现工艺路线先进性的关键。

（执笔：石富强）