脂肪乳治疗酰胺类局麻药毒性反应研究进展_欧阳欢
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vol.23No.7Jul. 2014武警后勤学院学报（医学版）
Journal of Logistics University of PAPF（Medical Sciences ）第23卷第7期2014年7月
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综述
doi:10.3969/j.issn.2095-3720.2014.07.023
脂肪乳治疗酰胺类局麻药毒性反应研究进展
欧阳欢（天津公安医院麻醉科，天津
300040）
摘要：局麻药中毒可导致顽固性心跳骤停和中枢神经系统衰竭，目前临床尚无有效的治疗方法。本文从局麻药的毒性介绍、脂肪乳治疗酰胺类局麻药中毒的机制、脂肪乳救治酰胺类局麻药中毒的临床应用特点等方面阐述脂肪乳救治酰胺类局麻药中毒的优势。深入研究酰胺类局麻药毒性反应使用脂肪乳治疗的研究进展，努力探索脂肪乳救治有效性的确切机理，寻求临床适用的最佳使用方法，确立治疗标准，改善患者预后和生存率。关键词：局麻药中毒，脂肪乳剂，复苏，酰胺类局麻药【文章编号】2095-3720(2014)07-0618-04
【中图分类号】R961
【文献标志码】B
Research progress of lipid emulsion in the treatment of toxic reaction by amide local anesthetics
OU Yang-huan (Department of Anesthesiology, Tianjin GongAn Hospital , Tianjin 300040, China)
Abstract:At present, there is no effective treatment for local anesthetic intoxication which can cause intractable cardiac arrest and failure of central nervous system. The advantages of lipid emulsion in the treatment of amide local anesthetic intoxication are explained from three aspects:the introduction of toxicity by local anesthetic, the mechanism and the clinical application characteristics of lipid emulsion in the treatment. In this paper, research progress of lipid emulsion in the treatment of toxic reaction by amide local anesthetics is further studied in order to explore the exact mechanism of lipid emulsion in the effective treatment, seek the best method for the clinical application, set up treatment standard and improve the survival rate.
Key words:Local anesthetic intoxication; Lipid emulsion; Recovery; Amide local anesthetics
局麻药中毒可导致顽固性心跳骤停和中枢神经系统衰竭，目前临床尚无有效的治疗方法。动物实验研究证明脂肪乳剂能快速逆转局麻药所致的心血管系统衰竭。多例成功复苏的报导显示，一旦出现局部麻醉药中毒症状，应尽早应用脂肪乳剂治疗，以避免局麻药毒性综合症的进展。因尚缺乏有力的临床证据支持，故应致力于探索脂肪乳救治有效性的确切机制，从而确立最佳的治疗方案。1
局麻药的毒性介绍
1983年以前，硬膜外麻醉时的局麻药中毒发生率估计为20/10000～320/10000，而目前为4/10000，
［收稿日期］2014-04-01；［修回日期］2014-06-16
［作者简介］欧阳欢，学士，副主任医师，主要从事麻醉医学临床研究工作。
外周神经阻滞时的局麻药中毒发生率为7.5/10000～20/10000［1］。虽然新型毒性较低的罗哌卡因已广泛用于临床，但仍有其导致心脏停搏的病例报道。
酰胺类局部麻醉药全身毒性反应主要影响中枢神经系统和心血管系统。局麻药中枢神经系统急性毒性反应表现为头晕、兴奋、言语不清和视觉障碍等，严重者因中枢神经系统兴奋出现抽搐。酰胺类局麻药心血管系统急性毒性反应包括心动过速和高血压，更严重的中毒反应出现心律紊乱、传导阻滞、心肌收缩力下降、心脏停搏等综合症状。局麻药物导致心血管虚脱所需的剂量要大于导致中枢神经系统症状所需的剂量。
酰胺类局麻药中毒对中枢神经系统的影响容易控制，导致心血管系统急性毒性反应时救治困
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难，所发生的心脏停搏较为顽固，传统复苏方法救治成功率较低。虽然毒性较低的酰胺类局麻药罗哌卡因已用于临床，但仍有病例报道显示传统复苏方法对其所导致的心脏停搏救治困难［2］，因此研究酰胺类局麻药的心脏毒性机制和救治方法有着非常重要的临床价值。酰胺类局麻药心脏毒性的研究涉及离子通道、酶、能量代谢和能量转移等多个环节，但目前还没有完全公认的确切机制。有学者认为，酰胺类局麻药对肉碱-脂酰肉碱转位酶的抑制可能是局麻药导致心脏急性毒性反应的最重要原因［3］。2
脂肪乳治疗酰胺类局麻药中毒的机制
脂肪乳剂逆转酰胺类局麻药所致心脏停搏的确切机制尚不明确［4-6］。Weinberg等给出了两个可能的作用机制［4］，并且认为两种机制存在共同作用。第一个可能的机制是脂肪池理论：脂肪乳剂输注后在血浆中产生脂肪相，使血浆水溶相中的脂溶性盐酸左旋布比卡因分子溶于脂肪相中，导致游离可弥散的盐酸左旋布比卡因分子减少，根据药物浓度平衡的理论，组织中的盐酸左旋布比卡因浓度减少，其与心肌细胞结合减少而逆转局麻药中毒。他们的动物实验验证了这个作用机制的存在：离体心脏灌注脂肪乳剂或生理盐水时，脂肪乳剂降低心脏组织中盐酸左旋布比卡因浓度的效果更好［5］。Weinberg 等认为脂肪乳剂逆转局麻药所致心脏停搏的效果之快，单纯以脂肪池机制解释存在缺陷［6］，因此提出了第二个理论：脂肪乳剂能够逆转局麻药对线粒体脂肪酸转运的抑制，他们的动物实验也支持这个观点。另外，Stehr 等对离体老鼠心脏研究证明血浆脂肪乳剂浓度很低以至不能产生脂肪池效应的情况下，脂肪乳剂能逆转盐酸左旋布比卡因所导致的心肌收缩抑制［7］。
Weinberg 等通过一个前瞻性实验研究脂肪乳能否预防或逆转布比卡因导致的大鼠心跳停止，结果发现，布比卡因心脏毒性的剂量-反应曲线发生变化，提示脂肪乳可能用于布比卡因中毒的预防和救治。此后，该组研究人员又通过前瞻性设计对犬布比卡因中毒后输入脂肪乳的治疗效果进行观察，结果显示，布比卡因致犬心跳停止后，输入脂肪乳后恢复正常窦性节律并维持充分氧合，进而对离体大鼠心脏进行研究，提示脂肪乳促进布比卡因从心肌组织清除，加速心跳恢复。Weinberg等又对肾上腺
素和脂肪乳用于大鼠布比卡因中毒的救治效果进行比较，结果发现脂肪乳组的血流动力学效应和代谢指标均优于肾上腺素组［8］。Gregorio等研究发现，相对于后叶加压素，脂肪乳用于布比卡因中毒大鼠的复苏更有效［9］。Mazoit等研究发现，长效局麻药更易结合并溶于脂肪乳，可解释其在临床病例报道中使用的有效性［10］；同时长链脂肪乳与局麻药结合的效果为中长链脂肪乳的2.5倍。
Mayr 等的结果［11］与既往研究并不一致。他们采用布比卡因毒性心跳停止模型，血管加压素和肾上腺素联合使用的存活率较脂肪乳更高，主要因为后者不能产生足够的冠脉灌注压力，而自主心律的恢复与冠脉灌注压力的最低阈值（20～30mm Hg ）（1mm Hg=0.133kPa ）有很大关系。Weinberg认为可能与实验设计有关，该心跳停止模型延长了缺氧时间，而这种情况并不推荐使用脂肪乳［12］；同时脂肪乳剂量偏小，追加剂量可能有效。因此，Weinberg 认为，在已有多例局麻药中毒后标准复苏失败而脂肪乳救治成功的个案报道后，Mayr 等的发现不应排斥脂肪乳的使用，但脂肪乳应作为传统心血管支持的备用治疗措施。33. 1
脂肪乳救治酰胺类局麻药中毒的临床应用特点脂肪乳的选择及推荐使用方法
长效局麻药中毒所致的顽固性心跳停止，目前临床尚无有效便捷治疗方法。Rosenblatt等首次报道了长链脂肪乳成功用于局麻药中毒的救治［13］。此后，多次出现长链脂肪乳用于局麻药中毒成功救治的个案报道。Litz等对局麻药中毒出现昏迷的患者使用长链脂肪乳后迅速清醒且心律失常消失［14］。Ludot等首次报道了20％中长链脂肪乳成功用于小儿局麻药中毒的救治，而脂肪乳是该患儿所接受的惟一治疗措施［15］。提示脂肪乳救治的有效性与其品牌无关。报道的这些病例均采取常规操作（反复回抽、逐渐增加剂量）、使用指南推荐的局麻药剂量，但是毒性反应和起效时间不同，提示局麻药毒性临床表现的多样性。
目前临床上从出现局麻药中毒症状到使用脂肪乳，时间明显缩短，提示即使没有临床研究的支持，脂肪乳用于局麻药毒性救治正在为临床所接受。2006年，美国接受问卷调查的大学附属医院麻醉科中有74％明确表示不会在布比卡因中毒时使用脂肪乳救治［16］。仅1年后，英格兰及爱尔兰麻醉
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医师协会将脂肪乳推荐用于局麻药毒性治疗［17］。
Weinberg 根据动物研究以及部分个案报道提出了局麻药严重毒性时脂肪乳复苏的使用方法：首次注
-1射20％脂肪乳1.5ml/kg，然后0.25ml ・（kg ・min ）。
4总结
脂肪乳剂用于治疗因酰胺类局麻药导致心跳骤停已开始被学者接受，但其作用机理和使用方法仍不清楚。尽管动物研究表明脂肪乳可用于酰胺类局麻药中毒的救治，但目前尚缺乏有力的临床研究证据支持，所以应继续研究和研制脂类复苏药物。未来的研究方向应努力探索脂肪乳救治有效性的确切机理，寻求临床适用的最佳使用方法，确立治疗标准，当前在没有一个更好的方法来治疗因酰胺类局麻药中毒所导致的心跳停止的情况下，一些学者支持将脂肪乳剂用于传统心肺复苏无效的情况[17]。
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持续输注1h；如血压再次降低，增加脂肪乳输注速
-1度为0.5m1・（kg ・min ）。如无改善重复单次注射
1～2次。需要说明的是，因伦理学原因，目前相关的临床研究空白，使得脂肪乳用于局麻药毒性的临床救治缺乏有力的证据支持。因此，未来的研究方向应致力于临床标准的确立。3. 2
脂肪乳的应用时机
以往因为缺乏足够的证据支持，建议在标准复苏失败后方可使用脂肪乳。但目前多个病例报道表明，等到心跳停止时再给予脂肪乳并不合理。虽然不能确定脂肪乳使用的最佳时机、最佳剂量、最大剂量、合适的输入速度、治疗持续时间，但是诸多个案的有效性支持“早期”使用脂肪乳，即一旦出现局麻药毒性症状，应尽早使用脂肪乳救治以避免局麻药毒性综合征的发展。因此，在实行局部麻醉的场所均应储备脂肪乳。但为避免出现脂肪乳过期所致的药物浪费，应在脂肪乳失效前将其用于需要静脉营养的患者，同时重新储备。
脂肪乳救治酰胺类局麻药中毒的优势：脂肪乳既可治疗局麻药导致的心脏毒性，亦可用于局麻药导致的中枢神经系统毒性的救治；同时脂肪乳不仅适用于布比卡因毒性的救治，还可用于罗哌卡因、盐酸左旋布比卡因中毒的救治。3. 3症有
脂肪乳的副作用
临床常用脂肪乳静脉营养时可能出现的并发
［18］
：脂肪乳与念珠菌属酵母作用，感染几率增
加；外周静脉输入可产生血栓性静脉炎；可导致网状内皮系统功能受损，长时间治疗期间改变炎症反应；诱发变态反应；可导致肺、脾、胎盘和脑脂肪栓子，特别是乳化脂肪颗粒直径超过5μm 时；输入速
-1度大于100mg ・（kg ・h ）时可能导致肺动脉高压；使
华法林与白蛋白结合而导致华法林抵抗；影响体外膜肺氧合循环系统；小儿使用可导致衰弱无力、精神改变、癫痫发作；严重外伤性脑损伤时可导致颅内压增高。然而，在这些副作用中，快速、短时间内使用脂肪乳用于局麻药毒性救治时，只有过敏反应可能出现。而在脂肪乳用于局麻药中毒救治的个案中，尚无上述副作用的报道。
第23卷第7期2014年7月2009, 110(2):380-386.
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(责任编辑：董瓅瑾)
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（上接第613页）员再进一步逐个讲解，务必做到每个操作规程，以及正确使用防护用具的方法。4. 4
定期检查器械设备及保持训练场地的适宜性，定期检查器械设备及保持训练场地的适宜性，训练前首先应对场地及器材进行全面检查，是否需要进行维修或者更换，场地是否平整，有无金属或其它异物，确保训练中的安全。
综上所述，避免训练伤应从多方面入手，包括合理安排、科学训练、思想重视、提高心理素质、保持器材和场地的适宜性等等，只有各个环节都统筹安排好，才能有效地避免或减少训练伤的发生，提高官兵的战斗力。
【参考文献】
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(责任编辑：高洁)
人都要通过并做好心理准备，这一点我们基层部队、大学军事教研室都应高度重视并认真落实。4. 2
合理安排、合理安排、科学训练
训练开始教官应对所带班组的参训人员身体素质进行深入的了解，将其分为好、中、差三个等级[3]，根据等级因人而异制定科学合理的训练计划。对于中、差等级应循序渐进、适当延长考核时间，既能通过科目达标又避免训练伤的发生，严格杜绝打骂体罚等做法。尤其是对于通过5km 越野、400m 障碍、单双杠等易受伤科目的考核，更应做到科学训练。4. 3
强化心理训练、强化心理训练、普及训练安全教育和防护知识训练前应对参训人员进行心理测评，综合评定心理素质，对于心理素质较差的人员做好相应的心理疏导工作，讲清楚训练时克服心理障碍的方法，增强自信心，提高训练的适应力。对于训练过程中的安全知识和防护知识，要按照教学大纲的要求及规定详细讲解，使参训人员充分了解预防训练伤的重要性。普及训练伤的防护知识，了解器械训练的
必须百分之百达标