复方维锌口腔贴膜的制备及质量控制

复方维锌口腔贴膜的制备及质量控制

郭美华＊，马妍妍，刘世萍（哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，哈尔滨市150001）

中图分类号

R 943；R 988. 2；R 927. 11

文献标识码

A

文章编号

1001-0408（2010）37-3511-03

摘要目的：制备复方维锌口腔贴膜，并建立其质量控制方法。方法：用聚乙烯醇为成膜材料，以维生素E 、硫酸锌、醋酸地塞米松、盐酸土霉素等为主药制备膜剂；采用高效液相色谱法测定其中主药维生素E 的含量。结果：所制制剂鉴别、检查等符合《中国药典》2005年版相关规定；维生素E 检测量线性范围为1. 0～16. 0μg （r ＝0. 9999），平均回收率为（99. 28±1. 15）％，RSD ＜0. 52％。结论：复方维锌口腔贴膜处方及制备工艺合理可行，质量控制方法快速、简便，准确性好，灵敏度高。关键词复方维锌口腔贴膜；制备；质量控制；高效液相色谱法

Preparation and Quality Control of Compound Weixin Mucoadhesive Films GUO Mei-hua ，MA Yan-yan ，LIU Shi-ping （Dept. of Pharmacy ，The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University ，Harbin 150001，China ）

ABSTRACT OBJECTIVE ：To prepare Compound weixin mucoadhesive films and to establish the quality control method. METH-ODS ：PV A was used as membrane material and vitamin E ，zinc sulfate ，dexamethasone acetate ，terramycin hydrochloride was used as principal components to prepare films. The content of vitamin E was determined with HPLC. RESULTS ：The identification and examination of preparation were in line with the standards stated in Chinese Pharmacopeia （2005edition ）. The linear range of vitamin E were 1. 0～16. 0μg （r ＝0. 9999）with an average recovery of （99. 28±1. 15）％（RSD ＜0. 52％）. CONCLUSION ：Formu-la and preparation technology of Compound weixi mucoadhesive films is feasible. Quality control method of it is rapid ，simple ，ac-curate and sensitive.

KEY WORDS Compound weixin mucoadhesive films ；Preparation ；Quality control ；HPLC 口腔扁平苔藓是一种原因不明的慢性浅在性炎症的角化性病变，尚无特效的根治方法，其病程慢性迁延，可以复发，且有癌变可能。对发生溃疡或糜烂者，应采用全身和局部药物

[1～3]

治疗。笔者根据口腔扁平苔藓的病理特点将维生素E 、硫酸锌、维生素A 、醋酸地塞米松、盐酸土霉素和盐酸丁卡因6种成分以适当比例组方，以具有优良的成膜性的聚乙烯醇为载体，制成膜剂，并探讨了该制剂处方及制备工艺、质量控制方法等，旨在寻求一种治疗口腔扁平苔藓方便有效的局部用药制剂。

袋10片）；其它辅料均为药用规格；甲醇与异丙醇均为色谱纯，其余试剂为分析纯、水为超纯水。

2

2. 1

处方与制备

1仪器与试药

Waters 600高效液相色谱（HPLC ）系统，包括2996PDA 检

测器、717自动进样器（美国Waters 公司）；SB 3200型超声波仪（必能信超声（上海）有限公司）；AE 200型电子天平（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）。维生素E 标准品（中国药品生物制品检定所，批号：100062-200608，纯度：98. 8％）；维生素E （巴斯夫（中国）维生素有限公司，批号：200805003，纯度：99. 3％）；维生素A （浙江医药股份有限公司新晶制药厂，批号：090109，纯度：99. 5％）；硫酸锌（湖南尔康制药有限公司，批号：20080701，纯度：100. 1％）；醋酸地塞米松（浙江仙琚制药股份有限公司，批号：071201，纯度：98. 4％）；盐酸丁卡因（北京市燕京药业有限公司，批号：070406，纯度：100. 0％）；盐酸土霉素（山东金洋药业有限公司，批号：20080701，纯度：94. 1％）；复方维锌口腔贴膜（自制，批号：20090604、20090612、20090615，每片含维生素E 6mg ，硫酸锌0. 4mg ，维生素A 0. 2mg ，醋酸地塞米松0. 1mg ，盐酸土霉素2mg ，盐酸丁卡因0. 25mg ，规格：每

＊主管药师。研究方向：临床药学及药品质量控制。电话：0451-81160932。E -mail ：[email protected]中国药房

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处方

维生素E 6g ，硫酸锌0. 4g ，维生素A 0. 2g ，醋酸地塞米松0. 1g ，盐酸土霉素2g ，盐酸丁卡因0. 25g ，甘油2g ，丙二醇2g ，吐温-802g ，乙醇5mL ，聚乙烯醇20g ，纯化水200mL ，制成1000片膜片。2. 2制备

取聚乙烯醇加水膨胀后，在水浴上加热，溶解，放冷。加入甘油、丙二醇及研细的硫酸锌、盐酸丁卡因和盐酸土霉素，再加入用少量乙醇溶解的维生素A 、维生素E 及醋酸地塞米松溶液，搅匀，倒在涂有少量液体石蜡的玻璃板上，制成膜片，自然干燥，脱膜，裁成3cm×4cm 面积大小，经紫外灯正反面各灭菌15min ，包装，即得。

3

3. 1

质量控制

性状

本品为淡黄色均匀的薄膜。3. 2鉴别

3. 2. 1维生素E 。取本品40片，加无水乙醇10mL ，振摇使维生素E 溶解，滤过，滤液加硝酸2mL ，摇匀，在75℃加热约15min ，溶液显橙红色。

3. 2. 2维生素A 。取本品10片，加氯仿5mL ，振摇使溶解，取出数滴，再加氯仿2mL 与三氯化锑的氯仿溶液（1→4）0. 5mL ，即显蓝色，逐渐变成紫红色。

3. 2. 3醋酸地塞米松。取本品50片，照氧瓶燃烧法[4]进行有机破坏，用水15mL 与氢氧化钠液（0. 01mol ·L －1）5mL 为吸收

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液，待燃烧完毕后，充分振摇，取吸收液2mL ，加茜素氟蓝试液0. 5mL ，再加含有12％醋酸钠与6％醋酸的溶液0. 2mL ，用水稀释至4mL ，加硝酸亚铈试液0. 5mL 即显蓝紫色。3. 2. 4本品显锌盐、硫酸盐及氯化物的鉴别反应[4]。3. 3检查

参照《中国药典》2005年版二部附录ⅠM 膜剂项下要求制定本品的检查项目[4]。

3. 3. 1重量差异。取供试品3批，每批20片，依法检测[4]。结果，3批样品重量差异在－8. 2％～7. 5％范围内，符合要求。3. 3. 2微生物限度。检查结果符合要求。3. 4含量测定

3. 4. 1检测波长的确定。取维生素E 标准品溶液在190～450nm 的波长范围内扫描，记录光谱。可知维生素E 在204nm 及284nm 波长处均有吸收峰，考虑到前者为边缘吸收，可能受溶剂等因素的影响，所以选择284nm 作为检测波长。3. 4. 2色谱条件。色谱柱：Sinochrom ODS -BP （200mm×4. 6mm ，5μm ）；流动相：甲醇-异丙醇（88∶12）；检测波长：284nm ；

流速：1. 0mL ·min －1

；柱温：25℃；进样量：10μL 。3. 4. 3试液的制备。（1）标准品溶液。精密称取维生素E 标准品50. 0mg ，置于50mL 容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取5mL ，置于10mL 容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得（每1mL 中含维生素E 0. 5mg ）。（2）供试品溶液。取本品10片（约相当于维生素E 60mg ），置于100mL 容量瓶中，加甲醇适量，超声处理30min ，放冷至室温，加甲醇至刻度，摇匀，即得。（3）阴性供试品溶液。按处方量称取处方中除维生素E 以外的其它药用原料及辅料，按制备工艺制成不含维生素E 的阴性供试品，按上述操作制备。

3. 4. 4系统适用性试验。取上述3种溶液，按色谱条件进样，见图1。

1

1

051015min 051015min 05

1015min

A

B

C

图1高效液相色谱图

A. 阴性供试品；B. 维生素E 标准品；C. 供试品；1. 维生素E

Fig 1

HPLC chromatograms

A. negative sample ；B. vitamin E control ；C. test sample ；1. vitamin E

由图1可知，基线平稳，维生素E 与杂质峰分度良好，杂质对其测定无干扰，且柱效高，峰形理想。3. 4. 5线性关系。取标准品溶液（0. 5mg ·mL －1），经针头过滤器过滤后进样，在软件内设置使自动进样器将样品按2、4、8、12、16、32µL的体积依次进样，记录峰面积，以峰面积（Y ）为纵坐标，以标准品进样量（X ，µg）为横坐标，绘制标准曲线，拟合

回归方程：Y ＝2. 65×106X －3. 98×10（5

r ＝0. 99998），表明维生素E 进样量线性范围为1. 0～16. 0μg 。

3. 4. 6回收率试验。取阴性供试品9份，分成3组，每组3份，每份10片，分别精密加入48、60、72mg 维生素E 标准品，按上述供试品溶液的制备方法制备成加样回收供试品溶液，进样分析，计算回收率。结果平均回收率为（99. 28±1. 15）％，详见表1。

3. 4. 7精密度试验。精密吸取上述同一份标准品溶液10μL 和同一份供试品溶液10μL ，分别在上述的色谱条件下连续进

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表1回收率试验结果（n ＝9）Tab 1Results of recovery tests （n ＝9）

加入量/mg

测得量/mg回收率/％平均回收率/％

RSD /％48. 0447. 0197. 8697. 97

0. 94

47. 9846. 5997. 1047. 9647. 4598. 9460. 0260. 32100. 50100. 110. 34

60. 4060. 3799. 9559. 9659. 8899. 8771. 9672. 24100. 3999. 760. 63

72. 0471. 4199. 1371. 95

71. 78

99. 76

样6次，计算RSD 分别为0. 39％、0. 52％。表明精密度良好。3. 4. 8稳定性试验。取同一份供试品溶液分别于0、1、2、4、6、8h ，分别进样10μL ，测定维生素E 的峰面积。结果，RSD ＝0. 71％，表明稳定性良好。

3. 4. 9重复性试验。对同一批样品分别取样6份，按拟定的含量测定方法，制备供试品溶液，在上述色谱条件下测定供试品溶液和标准品溶液的峰面积，计算维生素E 的含量。结果，平均含量为每片6. 03mg ，RSD ＝1. 57％，表明重复性良好。3. 4. 10样品含量测定。分别取3批样品，制备成供试品溶液，进样分析，测定含量，结果见表2。

表2样品含量测定结果

Tab 2Content determination results of samples

批号维生素E 含量（mg/片）平均含量（mg/片）标示量/％200906046. 04

5. 9899. 676. 025. 89

200906126. 10

6. 05100. 836. 175. 89

200906155. 95

5. 9298. 675. 816. 00

3. 4. 11含量限度的确定。根据处方量，考虑到投药量及检测

的误差，并参考《中国药典》2005版二部中相同剂型的含量限度的制定，确定本品的含量限度为维生素E 应为标示量的85％～115％。表2结果表明上述3批样品含量均在合格范围内。

4讨论

处方中维生素E 在体内、外均有很强的抗氧化作用，可维

持生物膜的正常脂结构和生理功能，可用于延缓衰老、浸出性或炎症性皮肤病、皮肤角化症等；维生素A 具有促进生长，维持上皮组织如皮肤、结膜等正常功能的作用；硫酸锌有收敛、防腐作用及促进肉芽组织形成的作用，可加速创伤、溃疡的愈合，对维生素A 的代谢也起重要作用；丁卡因属于局部麻醉药，可减轻局部疼痛；地塞米松具有较强的抗炎、抗过敏和免疫抑制作用，局部应用副作用小；土霉素为广谱抗生素具有抑菌作用。针对口腔扁平苔藓的特点，将上述药物科学组方后可用于该病的治疗。

维生素E 在本品中含量较高，容易测定，通过一系列预试验，笔者选择维生素E 作为本品的含量控制的指标性成分。对于维生素E 的含量测定，在试验过程中，笔者曾选用以甲醇-水95∶5）、甲醇-氯仿（95∶5）、甲醇-乙腈（95∶5）为流动相，结果均因其色谱峰分离效果不好而未被采用。最终采用甲醇-异

中国药房

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·（

50％硫酸镁溶液制备方法的改进

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肖华＊，张勇，蔡斌，于西全（南京军区福州总医院药学科，福州市350025）

中图分类号R 975+. 3文献标识码A 文章编号1001-0408（2010）37-3513-03

摘要目的：改进50％硫酸镁溶液的制备方法，增加其稳定性。方法：取硫酸镁原料，分别加入冷纯化水（方法1）、热蒸馏水（原方法，方法2）及加热煮沸3min 后的纯化水（新方法，方法3）溶解，考察3种制备方法所制制剂中硫酸镁的平均含量及出现结晶情况，并对析出的结晶进行成分分析。结果：3种方法所制制剂6d 后硫酸镁含量平均值分别为99. 0％、99. 1％、101. 1％，前2种方法所制制剂分别在30min 、约5d 后出现结晶，方法3所制制剂6月内未出现结晶；析出的共结晶中含硫酸镁、度米芬、水等物质。结论：新方法所制制剂不易出现结晶，性质更稳定。关键词50％硫酸镁溶液；制备方法；稳定性；结晶；改进

Improvement of the Preparation Method of 50％Magnesium Sulfate Solution XIAO Hua ，ZHANG Yong ，CAI Bin ，YU Xi-quan （Dept. of Pharmacy ，Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command ，Fuzhou 350025，China ）

ABSTRACT OBJECTIVE ：To improve preparation method of 50％magnesium sulfate solution to enhance its stability. METH-ODS ：Magnesium sulfate was added into cold purified water （method 1），hot distilled water （primary method ，method 2）or puri-fied water 3min after boiling （method 3）. The mean content of magnesium sulfate and crystallization in preparations by 3kinds of methods were investigated. The qualitative analysis of crystal was carried out. RESULTS ：The mean contents of magnesium sulfate in preparations by 3kinds of methods after 6days were 99. 0％，99. 1％and 101. 1％. By the former 2kinds of methods ，prepara-tion separated crystal out after 30min and about 5days. The preparation by the third method didn ’t separated crystal out within 6months. Separated co -crystal contained magnesium sulfate ，domiphen ，water and so on. CONCLUSION ：The preparation which is prepared by new method is stable and not easy to separate crystal out.

KEY WORDS 50％magnesium sulfate solution ；Preparation method ；Stability ；Crystal ；Improvement

丙醇（88∶12）作为流动相，结果可使主峰的保留时间缩短。维生素E 制剂含量测定除《中国药典》规定采用气相色谱法外，还

6]

有分光光度分析法[5，、HPLC 法[7～9]等方法的文献报道。高效液相色谱法大多采用反相色谱柱进行分析，多以水和甲醇作

[7]

为流动相，这易造成脂溶性大分子化合物在柱内的沉淀，污染色谱柱，也可能使色谱峰形不理想。气相色谱法所用的内标物正三十二烷[4]在市场上难购买，给日常分析造成困难，而且样品前处理较烦琐。而本文采用的HPLC 法是以甲醇和异丙醇作为流动相，使脂溶性维生素E 不残留在柱内，能减少维生素E 的保留时间，并提高了柱的稳定性，保持柱分离效能，延长其使用寿命。

对于成膜材料的选择，相关文献[10～12]已有报道，与文献相比，本试验所选材料虽然成膜性较好，但在延缓药物释放、生物相容性等方面有待进一步研究改进。

综上所述，复方维锌口腔贴膜处方及制备工艺合理可行，质量控制方法快速、简便，准确性好，灵敏度高。

[3]

[4]

[5][6][7]

[8]

参考文献

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[9][10][11][12]

＊主管药师。研究方向：制剂技术与质量控制。电话：0591-22859466。E -mail ：[email protected]#通讯作者：副主任药师。研究方向：制剂技术与质量控制、药事管理。电话：0591-22859964中国药房

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刘巍，杨京蓉，于铁. 复方苔藓散结合醋酸地塞米松

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（收稿日期：2009-08-23

修回日期：2009-10-12）

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