6.雌激素信号通路在肿瘤中的调控机制
项目名称：雌激素信号通路在肿瘤中的调控机制
申报奖种：自然科学奖
主要完成单位：军事医学科学院生物工程研究所
主要完成人：叶棋浓 黄君健 丁丽华 张浩 金蕊
项目简介：
本项目属于基础医学研究领域。肿瘤是危害人类健康的重大疾病，它的发生发展与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关。美国两位科学家因癌基因的发现而获得1989年诺贝尔生理学或医学奖。一些肿瘤的发生具有性别差异，如乳腺癌和肝癌，它们分别在女性和男性肿瘤死亡率中位居前列，但这种性别差异的分子机制还不清楚。已有研究表明，雌激素在乳腺癌和肝癌等肿瘤的发生发展中起重要作用，它通过与属于转录因子类的雌激素受体（ER ）结合来发挥作用。目前临床上广泛使用的内分泌治疗药物即是通过阻断雌激素/ER的活性来治疗乳腺癌，但经常产生耐药现象。尽管人们对雌激素信号通路有了一定的认识，但其在性别相关肿瘤发生、发展和预后中的具体调控机制还不清楚，这些问题是当前世界生物医学前沿领域的热点和难点。
本项目以雌激素和ER 调节的下游靶基因为切入点，系统研究了雌激素信号通路的调控机制，取得了以下重要发现：（1）发现了雌激素抑制的靶基因FHL1是人类乳腺癌和肝癌的新的抑癌基因。FHL1在肝癌和乳腺癌患者中表达水平下降，在这些肿瘤细胞中重新表达FHL1可抑制其生长。（2）发现了雌激素信号通路中促进乳腺癌细胞生长的新的癌基因NFAT3和HPIP ，揭示了促进乳腺癌等肿瘤细胞生长的雌激素诱导蛋白端粒酶核仁定位的新功能。（3）首次发现了雌激素诱导蛋白XBP-1与乳腺癌内分泌治疗耐药相关。（4）揭示了雌激素信号通路调节的多种
新机制，包括发现乙肝病毒蛋白通过抑制雌激素信号通路诱发肝癌的新机制，部分解释了肝癌发生的性别差异；发现了转录因子通过大规模染色质伸展调节ER 转录活性的新机制；揭示了雌激素调节的下游靶基因调节雌激素和TGF-β信号通路间交互作用的新机制。
科学价值：这些重要发现揭示了雌激素信号通路中多个癌基因和抑癌基因的异常与乳腺癌和/或肝癌发生、发展和预后密切相关的功能及其分子机制，尤其是FHL1和XBP-1的研究因我们的新发现成为当今肿瘤领域研究的热点；深化了人们对雌激素信号通路的认识；新发现的癌基因、抑癌基因和耐药相关基因为乳腺癌、肝癌等的诊断和治疗提供了科学依据和新的药物开发靶标。
本项目在Journal of Clinical Investigation 、Cancer Research 、Nucleic Acids Research 、Journal of Biological Chemistry、Journal of Cell Science等SCI 杂志上发表核心论文20篇，总影响因子108，被包括多位美国科学院院士在内的国内外同行发表的Nature Genetics、Nature Immunology等论文或专著他引310次，SCI 他引220次。其中8篇代表性论文总影响因子65，被他引229次，SCI 他引162次。发表在Journal of Clinical Investigation杂志上的关于FHL1的论文被当期杂志选为亮点，并被中国、美国、英国等多家生物医学新闻网站或杂志以“一组新的与癌症发生发展相关的蛋白质”为题进行报道。发表在Journal of Cell Science杂志上的论文被当期杂志以“核仁端粒酶未解之谜”为标题选为亮点。
论文目录（8篇代表性论文）：
1*. Lihua Ding, Zhaoyun Wang, Jinghua Yan, Xiao Yang, Aijun Liu, Weiyi Qiu, Jianhua Zhu, Juqiang Han, Hao Zhang, Jing Lin, Long Cheng, Xi Qin, Chang Niu, Bin Yuan,
Xiaohui Wang, Cui Zhu, Yan Zhou, Jiezhi Li, Haifeng Song, Cuifen Huang, and Qinong Ye. Human four- and-a-half LIM family members suppress tumor cell growth through a TGF-β-like signaling pathway. J Clin Invest, 2009, 119(2): 349-361. (IF: 16.559) 2009.2.2
2*. Juqiang Han, Lihua Ding, Bin Yuan, Xiao Yang, Xiaohui Wang, Jiezhi Li, Qiujun Lu, Cuifen Huang and Qinong Ye. Hepatitis B virus X protein and the estrogen receptor variant lacking exon 5 inhibit estrogen receptor signaling in hepatoma cells. Nucleic Acids Res, 2006, 34(10): 3095–3106. (IF: 7.552)
2006.6.6
3*. Yan Sun, Lihua Ding, Hao Zhang, Juqiang Han, Xiao Yang, Jinghua Yan, Yunfeng Zhu1, Jiezhi Li, Haifeng Song and Qinong Ye. Potentiation of Smad-mediated transcriptional activation by the RNA-binding protein RBPMS. Nucleic Acids Res, 2006, 34(21): 6314-6326 (IF: 7.552) 2006.12.1
4*. Bin Zhang, Yun Xiu Bai, Hang Hang Ma, Feng Feng, Rui Jin, Zhi Long Wang, Jian Lin, Shi Peng Sun, Pingxun Yang, Xiao Xiong Wang, Pei Tang Huang, Cui Fen Huang, Ying Peng, Yang Chao Chen, Hsiang-fu Kung, and Jun Jian Huang. Silencing PinX1 Compromises Telomere Length Maintenance As Well As Tumorigenicity in Telomerase-Positive Human Cancer Cells. Cancer Res. 2009; 69(1):75-83. (IF:
7.514) 2009.1.1
5*. Lihua Ding, Jinghua Yan, Jianhua Zhu, Hongjun Zhong, Qiujun Lu, Zonghua Wang, Cuifen Huang, Qinong Ye. Ligand-independent activation of estrogen receptor α by XBP-1. Nucleic Acids Research, 2003, 31(18):5266-5274 (IF: 7.051) 2003.9.15
6*. Jian Lin, Rui Jin, Bin Zhang, Hao Chen, Yun Xiu Bai, Ping Xun Yang, Su Wen Han, Yao Hua Xie, Pei Tang Huang, Cuifen Huang and Jun Jian Huang. Nucleolar localization of TERT is unrelated to telomerase function in human cells. J Cell Sci. 2008;121(Pt 13):2169-176. (IF: 6.383) 2008.7.1
7*. Hao Zhang, Xiangyang Xie, Xudong Zhu, Jianhua Zhu, Chunfang Hao, Qiujun Lu, Lihua Ding, Yufei Liu, Lei Zhou, Yaling Liu, Cuifen Huang, and Qinong Ye. Stimulatory cross-talk between NFAT3 and ER in breast cancer cells. J Biol Chem. 2005, 280(52): 43188-43197 (IF: 6.355) 2005.12.30
8*. Xiaohui Wang, Zhihong Yang, Hao Zhang, Lihua Ding, Xiru Li, Cui Zhu, Yiqiong Zheng, Qinong Ye. The estrogen receptor-interacting protein HPIP increases estrogen-responsive gene expression through activation of MAPK and AKT. Biochimica et Biophysica Acta. 1783 (6) 1220–1228, 2008. (IF: 5.538) 2008.6.1