抗生素生长促进剂综述

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抗生素生长促进剂综述

杨昆，温小生，陈会敏，宋洁，王锴，汪旭

甘肃农业大学动物医学院动物医学专业，甘肃兰州（730070）

E-mail ：摘 要：本文主要介绍了抗生素生长促进剂的使用情况和发展趋势，并阐述其促生长机制及其对人畜的危害。随着欧盟2006 年1 月在动物饲料中全面禁用抗生素生长促进剂, 寻找抗生素的替代产品已成为行业研究的重点。本文结合世界各国对禁用抗生素生长促进剂的应对措施，从中得出这一规定对我国饲料和畜禽养殖业的启示。

关键词：抗生素生长促进剂，促生长机制，危害，替代产，欧盟

抗生素是一种微生物的代谢产物，这种化合物对许多其它微生物(细菌、真菌、立克氏

体、病毒、支原体和衣原体等) 有抑制作用或有害作用。动物食品中的抗生素残留是一个摆在人们面前的、不容回避的现实问题, 动物食品的安全不仅直接关系到人类的健康也会影响出口创汇, 因此必须引起高度的重视。

抗生素作为饲料添加剂开始于20世纪50年代初，其目的是促进生长，改善饲料利用率，

降低死亡率和改善繁殖性能。饲用抗生素包括抗生素促生长剂和用于加药饲料的抗生素。后者主要用于治疗，即动物在疾病状态下使用的饲料，可以在有兽医处方的情况下加入某些抗生素。抗生素生长促进剂是在食用动物饲养中广泛使用的可以提高动物生产效率的抗生素饲料添加剂。

长期以来，抗生素生长促进剂应用于畜牧业生产取得了良好的效果，极大地促进了畜牧

业的发展! 1996 年全世界抗生素饲料添加剂的用量已经占全部饲料添加剂用量的45.8%，抗生素生产总产量的50%左右用于畜牧业。 但是由于持续低水平饲喂抗生素，抗生素生长促进剂造成的细菌耐药性、畜产品药物残留、过敏中毒反应以及“ 三致作用”等危害日益明显严重。特别是直接威胁到人类的健康与安全，抗生素生长促进剂的使用越来越受到人们的关注和许多国家的限制。欧盟将从2006 年1 月起禁用抗生素生长促进剂(AGP) 。发生在人类的抗药性事件引起了消费者的恐慌, 迫使畜禽养殖业不得不改变其生产方式。AGP 的禁用不仅会影响欧盟的畜禽养殖业, 而且也会影响其它地区的畜禽养殖业。

1、抗生素生长促进剂的使用

应当说自从20世纪40年代抗生素问世以来，抗生素为维护人和动物健康建立了不可磨灭

的功勋。在动物中使用抗生素与人使用抗生素的历史几乎同步，特别是抗生素作为生长促进剂在畜牧业发展中发挥了重要的作用。到20世纪70年代达到了顶峰。抗生素在畜牧业中全方位的推广使用给畜牧业带来了一场革命，使大规模工厂化养殖成为可能。

由于养殖规模不断扩大，养殖成本不断降低，使动物产品的数量成倍增加，生产的成本

也在近20年中下降了几倍。美国和其他一些发达国家在畜牧业中使用抗生素生长促进剂至少已经有50多年的历史。Moore 等 (1946年) 和Jukes 等（1950年）首次报告了在家禽和猪的饲料中添加抗生素生长促进剂对生产效率可以产生有益的影响。但是，几乎与使用抗生素生长促进剂同时，有关抗生素生长促进剂负面影响的报告也不断地提出。1951年，在用火鸡进行 - 1 -

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链霉素饲喂试验后，Starr 等人首次提出了在食用动物可以产生抗生素耐药性的报告。Bames （1958年）和Elliott 等（1959年）使用抗生素生长促进剂水平的抗生素喂鸡，也报告了可以产生与四环素有关的耐药性。1969 年Swann 在给英国议会的一份报告中表示了对人类病原体产生耐药性的关注，并建议禁止在动物饲料中使用亚治疗水平的抗生素。2001年，Greko 提出，有证据表明，可能存在有抗生素耐药性基因的菌群，并且可以这种耐药性可以由动物转移给人类。2002年，Aarestrup 报告，在20世纪80年代， 全世界致病菌就对许多抗生素都产生了耐药性。据美国2002年的一份调查显示，在美国市场上出售的肉鸡中，有63%检出致病性弯曲杆菌，有16%检出沙门氏菌。在这些分离出来的病原菌中，90%的弯曲杆菌和34%的沙门氏菌对一种或多种医学临床上使用的抗生素产生了耐药性。 因此，作为一种预防性措施，许多人都建议减少或禁止在食用动物中使用抗生素。

1997年，世界卫生组织（WTO ）发表了一份关于在食用动物中使用抗生素药物影响的

报告，建议各国政府采取积极的措施，减少在食用动物中使用抗生素! 并监测抗生素使用和耐药性产生的情况。关于使用抗生素生长促进剂，WTO 提出，如果必要，可以通过立法限制抗生素生长促进剂的使用，对使用抗生素生长促进剂进行风险评估。WTO 还提出，应当对食用动物进行常规的健康管理，以避免预防性使用抗生素! 抗生素应当仅限于治疗时按照处方使用，并告戒我们要防止食用动物可能成为对抗生素有耐药性菌群（主要是肠球菌）的贮主，并将这种耐药性由食用动物转移给人。

欧洲国家特别是丹麦和欧盟虽然使用抗生素生长促进剂的时间比较早，使用也比较普

遍，但是，对抗生素生长促进剂危害的认识也早，从政府、消费者到生产者都高度关注，非常重视，抗生素生长促进剂的使用不断减少。

1986年，瑞典全面禁止在畜禽饲料中使用抗生素，成为第一个不准使用抗生素作为生长

促进剂的国家。随后禁止在饲料中使用促生长抗生素的国家有丹麦、德国和芬兰，被禁用的有阿伏霉素、泰乐霉素、螺旋霉素和弗吉尼亚霉素。1993年，英国报告从食用动物中分离出抗糖肽的肠球菌（GRE ）。这个结果使人大感意外，因为糖肽并没有被批准用于治疗动物感染。但是，糖肽类抗生素阿伏霉素（avoparcin ）被用做抗生素生长促进剂。对这个报告作出的反应是：1995年，用从常规和有机家禽饲养场得到的分离物进行了一项关于阿伏霉素耐药性的研究。研究结果导致禁止使用阿伏霉素做抗生素生长促进剂。1995年，丹麦禁止在饲料中使用阿伏霉素。禁止使用阿伏霉素的原因主要是出于对可能引起GRE 动物贮主及其可能造成公共卫生问题的的关注。1997年，欧盟委员会在所有欧盟成员国中禁止使用阿伏霉素做饲料添加剂。1998年1月，丹麦禁止使用抗生素生长促进剂维吉尼亚霉素。1998年2月，丹麦的养牛和养鸡生产者决定像养猪生产者对育肥猪一样，也自愿停止使用所有的抗生素生长促进剂。1999年7月和9月，欧盟委员会禁止使用其他几种抗生素生长促进剂，因为这些抗生素（泰乐菌素、螺旋霉素、杆菌肽和维吉尼亚霉素）也用于人类并认为有不可接受的职业性中毒的风险。1999年12月，丹麦养猪业自愿在体重35kg 以下的猪停止使用其余所有的抗生素生长促进剂。1999年，欧盟委员会的科学指导委员会(Scientific Steering Committees)发表了关于微生物对抗生素的抗性和人类健康问题的报告。SSC 的报告对饲料抗生素的抗药性问题从生态学的角度分4个部分进行了考虑：人类、动物、植物和土壤、还有水。这4个部分的共有因素 - 2 -

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是：抗生素、细菌和微生物抗生素抗性的编码基因。SSC 提出了关于饲喂促生长抗生素的准则供欧洲委员会考虑。目前，多数的欧洲条例已经禁止把多数抗生素类的饲料添加剂用于促生长的目的。现在，这些被禁用的化学药品和抗生素只能在有执照兽医的建议下为了处理疾病或健康问题而使用于家禽饲料。因此，从2000年1月起，丹麦的抗生素只限于按处方用于治疗动物疾病。在家禽业仍允许使用抗球虫药。欧盟委员会计划到2006年，在欧盟成员国全面停止使用其余的所有抗生素生长促进剂，包括离子载体类抗生素。

我国的抗生素工业起步较晚，抗生素作为饲料添加剂的应用也较晚。从20世纪70代中期

开始，才有目的地利用低剂量抗生素饲养食用动物。这几年我国平均每年已有约6000t 抗生素用作饲料添加剂。1999年我国农业部发布了109种兽药在动物性食品中最高残留限量标准,2002年12月又进行了修订;2001年月11月修订《兽药管理条例》, 对兽药的规范使用作了明确规定; 发布《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》,2001年农牧发[2001]20号“关于发布《饲料药物添加剂使用规范》 的通知”规定了57种饲料药物添加剂的适用动物品种、适用阶段、适用剂量、停药期和注意事项。同年颁布执行的《中国兽药典》也首次规定了20多种兽药的停药期;2002年4月发布了《食品动物禁用的兽药及其它化合物清单》。2003年4月为进一步做好出口肉禽养殖用药管理工作又发布了第265号公告。

2. 抗生素生长促进剂的作用

抗生素生长促进剂对动物的生长促进作用是显而易见的，也是为生产实践所充分证实

的。 近几年来，人们对抗生素生长促进剂作用的机理进行了广泛深入的研究。

口服摄入抗生素可以促进家禽和其他动物的生长与效率。为什么会出现这种影响，成为

人们研究的热点。因为有些抗生素不能被肠吸收，所以必然将作用机理的研究集中到肠上。Ｃｏａｔｅｓ等 （１９５５） 很早就证实，口服抗生素对无菌动物没有生长促进作用，把生长促进作用机理的研究集中到抗生素与肠道菌群的关系上。 因此，可以用抗生素生长促进剂对肠道菌群的直接作用解释减少对营养的竞争，降低抑制生长的微生物代谢物。在无菌动物还发生有抗生素生长促进剂的其他作用，包括减少肠的大小。这部分原因可能是由于在没有来源于微生物发酵的肠腔短链脂肪酸而不能发生粘膜细胞的增生。Jukes 等 (1956)、Franti 等(1972) 和 Anderson(1999)都用使肠壁和绒毛固有层减薄解释使用抗生素生长促进剂增强营养消化率的作用。

最后，减少机会病原菌和亚临床感染也与使用抗生素生长促进剂有关系。值得注意的是，

注射细菌代谢产物如脂多糖或免疫介导物如白细胞介素-1 可以模拟出降低有常规菌群而在饲料中没有抗生素动物的效率。 这说明宿主对菌群的反应具有重要意义。

2.1． 胃肠道菌群

脊椎动物的胃肠道中含有多种多样特殊的菌群， 这些菌群中有多达５００种细菌， 每

克结肠内容物或粪便中的细菌总数达到１０１０～１０１２个。这些菌群可以影响胃肠道的免疫生理学、营养以及保护过程的变化，对单胃动物的全身健康、发育和性能产生深刻的影响。在胃肠道中，共生的细菌可以与宿主竞争营养、产生毒性化合物并且可以引起免疫／炎 - 3 -

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性反应。人们需要对２个领域进行进一步研究：①测定在商品生产条件下动物健康和性能的最佳菌群 （即要发现代价最小而好处最大的菌群）； ②研制促进最佳菌群发展的方法。在出雏或出生前，家禽和猪的胃肠道中是无菌的。在出雏或出生后，来自环境、母体（ 哺乳动物） 以及日粮中的细菌几乎立即定植于胃肠道。出生后５～６ｈ时， 动物粪便的菌群数就可以达到每克粪便细菌总数１０９～１０１０个。需氧和兼性厌氧菌包括大肠杆菌、乳酸杆菌以及链球菌都在出生后立即定植。虽然开始时细菌总数数量不大， 每毫升消化物在１０２～１０５个之间， 但是， 以后数量迅速增加， 并且在一段时间后， 组成稳定的菌群。这些 细菌包括类杆菌、双歧杆菌和梭状芽孢杆菌。

随着动物的生长， 每群细菌数迅速增加。据报道， 在仔猪出生后１～１０ｄ， 食管、

胃、十二指肠、空肠和回肠中的乳酸杆菌数增加１０倍。不同种类的细菌选择在胃肠道的不同部位定植， 而且并不是所有的部位都定植数量一样多的细菌。例如， 由于胃和近端小肠的ｐＨ值比较低和消化物通过的速度快， 猪的胃和近端小肠含有的细菌数比大肠少 （ 每克消化物含有细菌总数１０３～１０５个）。在胃和近端小肠， 耐酸性的乳酸杆菌和链球菌占主导。回肠中含有的菌群要多得多，并含有大量的细菌细胞（ 每克消化物含有细菌总数１０８～１０个） 。由于消化物通过的速度缓慢， 大肠 （ 盲肠和结肠） 中甚至含有更多的细菌细胞 （ 每克消化物含有细菌总数１０１０～１０１２个） ， 其中９９％以上是严格的厌氧微生物。在家禽出生的第１周中，嗉囊、十二指肠和回肠中肠球菌和乳酸杆菌占主导，在盲肠中有大量的大肠杆菌肠球菌和乳酸杆菌。第１周后，在整个盲肠中的菌群稍微复杂一些， 大部分是兼性厌氧菌，而在整个嗉囊和十二指肠中为乳酸杆菌。２～3周后， 才建立起稳定的肠道菌群。

2.2． 胃肠道菌群的利弊

正常的胃肠道菌群可以为动物提供许多好处， 是动物正常生长发育所不可缺少的。一

是可以阻止病原菌和其他非固有细菌定植。多数人认为， 居留在胃肠道的菌群可以通过分泌抗微生物化合物如有机酸， 直接刺激免疫系统以及与病原菌竞争营养和防止粘附于黏膜表面抑制病原菌的定植。二是可以刺激胃肠道发生宿主防御， 包括形成黏液层、单细胞层以及固有层，在上皮下构成免疫细胞系统。三是菌群分泌的营养可以为宿主所利用， 这些营养包括短链脂肪酸、氨基酸以及维生素Ｂ和维生素Ｋ。 尽管胃肠道菌群有以上好处， 但是， 也给动物健康和性能造成不良影响。除了免疫损害外， 还包括竞争营养， 产生毒性氨基酸分解产物， 降低对脂肪的消化力以及需要增加黏液分泌和肠细胞更新。

2.3． 控制胃肠道菌群

就动物生产而论，最重要的是确定对动物最适宜的菌群， 然后通过控制胃肠道菌群以

获得期望的最适宜菌群。可以用许多方法来改变胃肠道菌群使其有益于动物的健康和生产， 包括添加抗生素、微量元素、有机酸、益生素、酶制剂、中草药和香料提取物饲料以及其他物质。在对抗生素使用没有法律限制的地方， 通过日粮添加抗生素调节胃肠道菌群是最常用的方法。如用猪进行为期２５年超过１ ０００次的生长试验证实， 抗生素可以使幼猪的生长率提高１６．４％，饲料转化率提高６．９％。生长和肥育猪也都有显著的改善。可以 - 4 -

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推定， 抗生素通过减少胃肠道中细菌总数和／或细菌种类数量发挥影响。最近进行的一项试验研究表明， 相对于没有抗生素的日粮， 抗生素处理减少了细菌种类和细菌总数， 其中包括乳酸杆菌。

3、超量抗生素残留对人类健康的危害

目前, 抗生素应用广泛, 用量也越来越大。由于以下几个方面的原因, 造成了抗生素的残留:

不遵守休药期, 超量使用抗生素, 没有使用国家法定药物, 肉品加工过程中使用抗生素, 饲料加工和运输过程受到污染。抗生素残留对人类健康的危害的主要表现有:

3.1急慢性毒性作用

一般兽药残留浓度很低, 加上人们的食用数量有限, 大多数药物并不会因残留而引起急性

毒性作用。但如果添加的兽药没有受到严格控制, 有少数人由于吃了含有药物残留的组织而发生急性中毒的情况。如轰动一时的香港数人吃了含有盐酸克伦特罗的猪肺而发生急性中毒的事件。许多兽药或添加剂都有一定的毒性, 如果长期吃用含有这些药物的动物性食品, 就有可能产生慢性中毒。

3.2变态反应

过敏和变态反应是一种与药物有关的抗原抗体反应。一般来说, 只有先天特异质的人才

会出现这种反应。这可能与某些酶缺陷有关, 因而具有遗传性。这种引起超过生理标准范畴的异常反应, 与药物剂量大小无关。由于机体处于敏感性增高状态, 导致机体产生不良后果, 表现为皮疹、浮肿、血压下降、呼吸困难、吐泻, 严重者出现休克乃至死亡。在兽药中, 青霉素、磺胺、四环素及某些氨基糖甙类抗生素潜在的威胁较大。

3.3 三致作用

三致作用即致畸、致癌和致突变作用。某些药物因可能引起三致作用, 对人产生潜在性

危害而备受关注。许多国家在食品中不允许有任何量已知的三致化合物存在, 尤其是不允许具有潜在致癌活性的药物存在。这些药物的残留, 能通过肉、蛋、奶而进入人体, 从而威胁人的健康。

3.4 菌群失调

在正常情况下, 人体肠道内存在大量的、种类繁多的寄生菌群, 它们大多数是非致病菌,

少数是条件致病菌。一般说来, 它们处于平衡状态, 能与人体相互适应。如果人们长期食用含有抗生素的肉制品后体内敏感菌群将被杀灭或抑制, 而耐药菌群却大量繁殖, 从而打破原来的平衡状态, 导致长期腹泻或营养不良, 严重时还可造成耐药菌感染, 给临床治疗带来困难。

3.5 细菌耐药性

耐药性是指微生物在其生存和生长的环境中， 当遭遇抑制其生长的抗生素达到一定水

平时， 或对抗生素敏感菌造成死亡威胁时， 微生物仍能顽强生存的固有的一种特性。该特

性可通过直接接触， 即通过动物与动物之间或动物与人类之间的接触传播，也可通过 间接接触的方法， 即通过食物链和饮水传播。随着贸易日益全球化， 畜禽及畜禽加工产品 - 5 -

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（ 肉蛋奶） 可从某一地区流向世界的任意一个地区， 而这些对抗生素具有耐药性的菌群也将随着贸易的全球化在全球范围内广泛传播。

据统计， １９９８ 年美国所生产的 ２．５ 万吨抗生素中， ４０％以上都用于动物

养殖生产， 主要是以亚治疗剂量添加到动物饲料中。其产生的作用有： ①肠道微生物菌群数量减少； ②消化道问题减少； ③肠壁变薄；④节省了代谢能， 尤其是用于肠道免疫的代谢能； ⑤促进动物的生长， 改善饲料利用效率。

然而， 几十年来， 由于兽医和养殖者过高地强调了抗生素的作用， 将抗生素看成是

所有疾病的一剂神药， 因而导致了抗生素的过度使用。抗生素在动物饲料和养殖业的过度

使用掩盖了动物生产养殖系统中不良的卫生和管理条件， 从而又进一步加剧了动物生 产养殖系统对抗生素的依赖。

业已证明， 耐药性是使用抗生素的必然后果， 无论是在什么场合使用，是使用治疗剂

量， 还是使用亚治疗剂量， 只要使用抗生素， 就不可避免地要产生耐药性。抗生素的消耗量与耐药性的产生之间存在着极其紧密的联系。在欧盟， 阿普拉霉素（ａｖｉｌａｍｙｃｉｎ）是用于肉鸡生产的主要抗生素，几乎每只鸡都用， 但不用于养猪生产。肉鸡对阿

普拉霉素的耐药性随着其使用量的增加而增加，也随着其使用量的减少而减少，自 １９９８ 年停止使用后， 肉鸡对阿普拉霉素的耐药性显著降低。从图 １ 可以看出， 随着阿普拉霉素的停止使用（１９９８）， 肉 鸡 体 内 耐 阿 普 拉 霉 素 的 粪 肠 球 菌 （ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ） 的数量大大减少；未观察到猪对阿普拉霉素的耐药性， 这是因为阿普拉霉素从未在养猪生产中使用。

自20世纪40年代抗生素广泛应用以来, 对一种或多种抗生素具有耐药性的细菌不断出

现。自1957年日本首次发现耐药性细菌以来, 目前世界上几乎各个国家均有细菌耐药性的报道。经常食用低剂量抗生素残留的食品会使细菌产生耐药性。许多国家的学者证实, 在动物性食品中存在的耐药菌, 如烹调不当, 这些耐药菌将会通过食物链传递给人, 从而加速了“超级细菌”的产生。虽然耐药因子的传递频率只有10-6, 但是由于细菌数量大、繁殖快, 耐药性的扩 - 6 -

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散蔓延仍较普遍, 而且一种细菌可以产生多种耐药性。

4. 抗生素生长促进剂的发展趋势

4.1 抗生素生长促进剂的使用将日益受到限制

虽然在畜牧业中使用抗生素生长促进剂已经有很长的历史，而且对提高畜禽生产效率发挥了很重要的作用。但是，使用抗生素生长促进剂带来的负面影响对人类的安全造成了严重的威胁， 遏制抗生素生长促进剂的使用势在必行。从全世界看，在食用动物中限用、禁用抗生素生长促进剂已经成为一种发展趋势。在1997年， 联合国粮农组织（FAO ） 就要求停止或禁止使用抗生素生长促进剂。1998 年12月又提议在10年内淘汰抗生素饲料添加剂。2004年，WTO 、FAO 和世界动物卫生组织（OIE ）联合召开了一次专题讨论会，讨论了非人用抗生素的使用和抗生素的耐药性问题。 讨论会的报告建议，在食用动物生产中停止使用也用于治疗人类疾病的抗生素生长促进剂， 直到进行风险评估后认为对人类健康没有影响后才可以使用。报告还建议，进行国家水平的风险评估研究，建立监测制度，对抗生素生长促进剂的使用和食用动物细菌的耐药性情况进行监测。有关国际组织和发达国家对抗生素在动物饲料中使用的限制越来越严格， 特别是不准将人用抗生素用于动物。从发展看，在食用动物中禁用限用抗生素生长促进剂已经成为世界共识，是大势所趋。

我国对在食用动物中使用抗生素也不断加强了监督管理，最大限度地减少对食品安全和人类健康的威胁。近几年来，除了制修订法律法规、建立健全监督检验体系、开展残留监控工作外，还不断对残留的限量作出规定。1994年，农业部第一次发布了42种兽药在动物性食品中的最高残留限量。1997年，农业部又发布了47种兽药在动物性食品中的最高残留限量。1999年，农业部再次对限量标准进行了修订，共规定了109种兽药在动物性食品中的最高残留限量。

2001年，农业部颁布了《饲料药物添加剂使用规范》，严格地将连续使用的饲料添加抗生素和短期添加的品种区分开来，详细规定了饲用抗生素的适用畜禽品种、用法用量、休药期等。2002 年，农业部重新修订发布兽药在动物性食品中的最高残留限量，使规定限量的兽药达到134种。同时，农业部还公布了37种禁用和限用兽药清单，其中禁用29 种，限用8种，主要是抗生素类药物。虽然我国作出了很大的努力，但是由于我国畜牧业饲养方式落后，法律法规不健全，标准不完善，抗生素生长促进剂使用混乱，食品安全意识不强，检测方法和检测能力不适应，遏制饲用抗生素的使用还任重道远。

4.2 抗生素生长促进剂替代产品的研究

随着欧盟2006 年1 月在动物饲料中全面禁用抗生素生长促进剂, 寻找抗生素的替代产品已成为行业研究的重点。在寻找抗生素替代产品时应考虑产品的实用性、对动物生产性能改善的效果、安全性以及是否符合政府的法规等因素。在今后相当长的时期内, 实用性和对动物生产性能改善效果方面的因素将一直左右人们选用抗生素替代产品的决策。而安全性和政府法规方面的因素对饲料添加剂的进一步限制作用将很快产生效果。在今后10 年内, 欧盟计划将采用严格的标准对所有饲料添加剂的安全性、质量和使用效果进行审查。所以对抗 - 7 -

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生素生长促进剂替代产品的研发将面临重大的挑战。

抗生素的替代产品可分为两大类: ①促进生长, 提高饲料利用效率。这类替代品包括酶制剂、肠道粘膜促生长产品( 如支链氨基酸) 、三叶肽( Trefoil peptides) 、苏氨酸等; ②提高免疫机能、预防疾病。这类替代品包括酸化剂、益生素、促生素、微量元素、生物肽、营养保健剂、卵黄抗体、疫苗等。

4.2.1 酶制剂

截至2005 年2 月, 欧盟共审查了60 多种饲料酶制剂产品, 仅批准了其中的18 种用于动物饲料。审查通过率极低说明了欧盟审查批准饲料添加剂的程序非常严格, 对酶制剂在动物饲料中的使用持非常慎重的态度。

欧盟各国使用谷物作为饲料原料的种类和植物蛋白的来源比世界其它任何地区都多。欧盟的经验告诉我们, 酶制剂通过促进饲料的消化, 降解导致肠道微生物过度发酵和导致消化紊乱的物质, 从而有利于促进动物肠道的健康。尽管酶制剂不能完全取代抗生素, 但它有助于动物肠道的健康和提高饲料利用效率。另外, 酶制剂在控制和降低饲料成本中所起的作用也非常重要。

4.2.2 饲料酸化剂

迄今为止, 有机酸作为生长促进剂使用还处于无规则的状态。因此, 市场上充斥了由单个酸简单组合的复合有机酸产品, 决定推荐使用量的是产品的价格, 而不是产品的功效。欧盟专家委员会认为, 今后在审查此类产品登记资料时, 应减少所批准产品的数量, 注重单个活性产品的审查, 提高推荐使用量, 并注重现场操作工人的安全。丹麦的使用实践告诉我们, 只有在使用量高的情况下( 1%～2%) , 有机酸才有效果。

4.2.3 益生素

益生素( Pribiotics) 是活的微生物, 直接饲喂给动物后, 在其消化道内起到超过其本身所具有的有益于健康的作用。常见的益生素产品有: 乳酸产生菌, 如乳酸菌, 双歧杆菌和链球菌; 酵母, 如酿酒酵母和曲霉菌。一个有效的益生菌应具备以下特点: 对宿主有益; 为非病原菌; 无毒; 含有大量的具有代谢活性的细胞; 在宿主肠道中可代谢, 能存活, 如可存活于肠道的酸性环境, 在胆汁和胰酶存在的情况下也能存活; 可在肠道中附着; 具有抑制肠道病原菌活力的能力; 在饲料加工和贮存过程中仍能保持稳定和活性; 不能成为免疫缺损宿主的病原菌来源。益生素的主要功用是选择性地对动物肠道特定病原菌进行竞争性抑制( 如沙门氏菌, 大肠杆菌0157: H7, 弯曲菌和李斯特氏菌) , 以维持消化道正常的微生物区系平衡, 最终改善动物的生长和生产性能。然而, 不同的益生素以及益生素在不同畜种上的实际使用效果不同, 这是因为: 有益菌的数量不够; 微生物未能存活于肠道, 不能发挥正常的代谢功能, 这可能是由于饲料中有抗生素同时存在所致; 微生物老化, 随着时间的消逝, 效力衰减; 肠道发酵环境不稳定, 这可能是由于过度使用益生素所致, 所添加的有益菌耗尽了肠道中其它有益菌和病原菌的营养物质。因此, 到目前为止, 没有几个微生物产品通过了欧盟有关安全性、质量和功效的审查。由于杆菌类益生素产品不能存活于饲料的热挤压加工过程, 人们对益生素在饲料加工和贮存过程中的稳定性表示怀疑。再者, 人们对抗生素的生产和耐药性的 - 8 -

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转移仍然存有戒心, 这也限制了此类产品的应用。

4.2.4 促生素

与益生素相对应, 低聚寡糖类产品(Oligosaccharides)称为促生素( Prebiotics) , 它为消化道已有的有益菌直接提供可发酵的底物, 促进其生长和增殖, 调节消化道的微生态平衡。用于饲料添加剂的低聚寡糖主要有两种类型: 由酵母提取的甘露寡糖(MOS) 和由植物提取的果寡糖( FOS) 。甘露寡糖对畜禽具有双重功效, 既可抑制和减少动物肠道的病原菌, 也可增强动物的免疫机能。因此, 在动物饲料中, 通常将甘露寡糖产品作为抗生素生长促进剂的天然替代产品用于畜禽养殖生产。世界各地越来越多的研究结果和使用效果表明, 与负对照( 不添加抗生素) 相比, 甘露寡糖可改善肉鸡、火鸡和仔猪的生长性能; 与抗生素对照相比, 生长性能与其相当, 但肉鸡和仔猪的死亡率显著降低, 这是使用抗生素所不及的。甘露寡糖改善了动物肠道的健康状况是畜禽死亡率降低的主要原因。

另一方面, 也是目前和今后若干年全球研究的热点, 就是甘露寡糖可抑制对抗生素产生多项耐药性的细菌的形成。目前研究人员已经发现, 即使是在抗生素生长促进剂或治疗性药物不存在的情况下, 耐药因子仍然可保留在微生物菌群中。1995 年美国肯塔基大学首次发现, 日粮添加奥奇素(Bio-MOS, 甘露寡糖) 可抑制和减少断奶仔猪乳糖阴性大肠杆菌对多项抗生素( 链霉素/磺胺异唑/四环素) 耐药性的产生( 图2) 。这对人类医学克服抗生素的耐药性具有重大的现实意义, 这预示着抗生素一个全新生命循环的开始。

大量的研究结果都支持甘露寡糖(MOS) 的使用效果, 但支持果寡糖( FOS) 在动物饲料中的使用效果则很少。最近果寡糖( FOS) 在婴儿食品上应用的安全性和功效也未能使欧盟食品安全权利机构的专家信服, 未能通过审查。

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4.2.5 微量元素

为了达到与抗生素同样的效果, 人们传统地在动物日粮中使用高水平的锌( Zn 3 000mg/kg) 和 铜 (Cu250mg/kg) , 以控制腹泻, 促进生长。考虑到安全性和环保因素, 一些国家的政府管理机构已降低Zn 和Cu 允许在动物日粮中的添加水平。因此, 人们关注的重点已从传统的无机形式的微量元素转向生物利用率高的有机微量元素上。然而, 正如我们所知, 有机微量元素产品的质量参差不齐, 某些产品的有机螯合特点也值得怀疑。

4.2.6 疫苗

为了减少抗生素的使用, 疫苗的应用正成为欧盟国家的热点。这一趋势无疑还将继续延续, 但生产者追求的是经济实惠的高性价比, 因此, 开发有效的疫苗饲料添加剂市场潜力巨大。

总之，任何抗生素生长促进剂的替代品都必须能够提高饲料转化率，促进动物生长，并具有抗菌作用。 如果替代品没有抗菌性，不能降低动物肠道疾病和家禽气囊炎的发病率，必然要继续使用离子载体类抗生素，或改变饲养管理方式，减少动物生长过程中每一个环节上感染病原微生物的可能性，或使用离子载体类抗生素与改变饲养管理方式两者并用。2004年，Rosen 指出，需要对许多备选的替代品同时进行分析，而不能通过一次一项的研究进行评价。要用多因子模型对严格对比试验所得到的数据进行分析，所得到的反映抗生素生长促进剂特性的结果（如提高效率、增重和生活力）可以作为选择的依据，并且可以确定备选替代品的组合。

5. 欧盟禁止抗生素生长促进剂的结果

早在二十世纪七十年代, 欧盟就开始暂停批准将几个重要的抗生素以亚治疗剂量的浓度加入动物饲料中。目前这种操作方式即将终止, 欧盟自2006 年1 月1 日起全面禁止抗生素以促生长目的在动物饲料中的亚治疗量应用。这一做法可能会影响动物的生产性能, 因而几乎必然导致新型饲养管理和卫生保健措施的开发。

丹麦农民到1999 年志愿禁用所有抗生素生长促进剂。丹麦的经验可被视为其它地区实施禁令的示例。DAN-MAP 的报告纵览了斯堪的那维亚国家限用过程中各种家畜中抗生素抗药性是如何演变的。自1994年起, 动物的抗生素消耗量从205 吨活性物下降到100 吨

(DANMAP,2003) 。然而, 治疗性抗生素用量成比例地增加了。抗药性模式相应地发生了改变, 对治疗用抗生素的抗药性增强了, 同时对抗生素生长促进剂的抗药性则在下降。在禁用抗生素生长促进剂之前, 取样于家畜的肠球菌中60～80 %都对AGP 具有抗药性。自禁用以来, 这一数字已经下降至5～35 %。研究组成员声称, 这已经大大减少了抗药性基因的储库, 而这些基因正是授予临床上重要的人用抗生素抗药性的基因。

世界卫生组织2003 年的一份报告中, 介绍了10 位来自英国、美国和中国的独立科学家对迄今为止“丹麦试验”的结果所作的回顾( WHO,2003) 。他们发现, 抗生素的总使用量下降了54 %, 并没有造成动物疾病汹涌而至, 治疗特异性感染用的抗生素的用量几乎没有什么变化。此外, 禁用抗生素生长促进剂并未明显影响动物的生产性能、健康和处方用抗菌剂用量, 对成本效率的影响( 约1 %) 完全被AGP 的成本弥补了。坏死性肠炎的消失, 在一定程度上归 - 10 -

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功于将离子载体抗菌剂持续用作抑球虫药的结果。

6. 世界其它地区的情况

欧盟禁止将抗生素用于促生长的目的是一项风险管理决策, 因为风险评估人员的共识是:食品生产动物中的抗药性储库促使了抗生素抗药性问题的发生。其它国家风险管理师的直接反应是认为欧盟提出的大规模取消使用抗生素生长促进剂显得太一般化。包括美国FDA( 食品与药物管理署) 在内的许多管理者对于欧盟的“预防性原则”显得很勉强, 担心会因此出现比丹麦或瑞典更严重的问题。他们认为丹麦禁用抗生素生长促进剂后对家禽生产性能影响的经验对北欧和北美国家很有借鉴性, 但对欧洲南部国家则无代表性, 而与热带国家的动物生产情况则相距更远。不同的饲养条件、疾病状况和管理水平, 就需要采取不同的措施以保持抗生素生长促进剂禁用后的畜禽生产性能, 而在不同地区则这种风险- 效益评估也是不同的。然而, 由于东南亚和发展中国家的人口和福利水平处于增长中, 预期到2020 年家禽生产将提高10～30 %。因此, 这些国家并不愿见到因抗生素生长促进剂禁用引起家禽生产性能大幅下降, 并对抗生素生长促进剂的禁用表示怀疑。由于欧盟禁用抗生素生长促进剂很大程度上是出于消费者的压力, 而在其它国家中这种压力几乎不存在, 这些国家所面临的主要问题是要保证充足的食品供应量。因此, 如果当地政府部门想要禁用抗生素生长促进剂, 保证充足的食品供应将成为一个难以解决的问题, 所以这些国家并不希望在不远的将来在家禽生产中禁用抗生素生长促进剂。同样, 强制禁用抗生素生长促进剂是另一回事, 但如果没有真正的检测系统, 或质量保证和可追溯性计划如GMP 或HACCP, 要执行禁令是非常困难的。世界其它畜禽出口大国又是如何应对欧盟禁用抗生素这一规定的呢？

6.1 巴西

巴西是世界第2 大禽肉出口国( 美国、巴西、中国、欧盟和泰国) , 并继续保持强劲的发展势头。为了出口天然的鸡肉产品, 以应对欧盟禁用抗生素的决策, 巴西在全国范围内, 无论是内需市场, 还是出口市场, 采用“抗球虫疫苗+奥奇素( 甘露寡糖) +益生素”的饲养模式, 不但取代了“抗球虫药+抗生素生长促进剂”的传统饲养模式, 同时还使巴西的肉鸡养殖者以相同的生产成本获得在过去传统的饲养模式中所见不到的好处。在肉种鸡饲养方面, 大型的肉鸡和火鸡出口饲养企业采用HACCP( 危害分析关键控制点) 以及“奥奇素( 甘露寡糖) +有机酸”的饲养模式来取代抗生素的使用, 大大控制了沙门氏菌的纵向传播, 同时也降低了鸡群沙门氏菌和梭菌的感染水平。

6.2 泰国

作为一个小国, 又是东南亚最大的肉鸡生产国, 泰国是如何确立自己在世界家禽产品出口中的竞争地位的呢?1998 年, 日本在由法国、挪威和泰国进口的鸡肉中发现对万古霉素(Vancomycin) 具有耐药性的肠球菌。1999 年泰国政府下令禁止包括氯霉素、氯丙嗪、二甲硝咪唑、呋喃西林、磺胺类药物在内的16 种药物或产品的进口。2002 年, 欧盟在从泰国进口的鸡肉和冻虾中发现抗生素呋喃西林的成分。从此, 泰国政府要求改进国家对药物残留的检测设备。2003 年, 欧盟只允许使用2 种抗生素, 即阿普拉霉素(Avilamycin) 和黄霉素 - 11 -

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( Flavomycin) , 泰国政府也仅允许使用这两种抗生素, 并决定到2006 年1 月将与欧盟同步禁用这唯一剩下的两种抗生素生长促进剂。泰国的肉鸡养殖业正逐步适应“无抗生素”市场的需求, 生产高质量的禽肉加工产品, 符合出口生产的食品安全标准。

7. 欧盟禁用抗生素对我国饲料和畜禽养殖业的启示

欧盟禁用抗生素对我国饲料和畜禽养殖业的发展未必是一件坏事, 这使我国相关政府部门和企业的决策者看清将要发生的“将来”, 更重要的是, 如何利用导致“将来”发生所带来的一切变化作为行业和企业自身发展的机遇。饲料的安全是畜禽产品安全的前提和保障, 与消费者的安全和健康息息相关, 不安全的饲料往往成为众多病原菌、病毒、毒素的传播载体。农药、兽药、各种添加剂、激素等在动物养殖过程中可能危害畜禽, 残留在畜禽产品中, 进而危害消费者的健康和安全, 抗生素的残留可导致微生物产生耐药性。因此, 加强政府部门对整个食物链安全的监管, 逐级控制和减少有毒有害物质对畜禽产品的污染, 确保饲料产品的质量和安全, 确保肉蛋奶等动物源性产品的质量和安全就显得尤为重要和迫切。目前, 我国已建立了饲料质量安全的评价体系, 从源头控制食品安全, 同时也提高了整个动物源性食品在国际市场上的竞争力。对于饲料和动物养殖企业来说, 不能坐等和观望而不采取任何行动。如果是这样, 就丧失了企业在市场竞争中的主动性, 贻误了“将来”发生过程中的一切机遇。凡是有远见的企业, 都将把使用抗生素的替代品, 考虑消费者对安全的肉蛋奶产品的需求放到议事日程上来, 采取有效措施改善饲养管理和养殖技术。

7.1 营养

关键在于为畜禽提供足够的、平衡的养分, 以适应现代高生产潜力畜禽的需求, 包括对饲料原料的质量严格把关, 杜绝使用霉变饲料和病原菌污染的饲料; 使用新的饲料添加剂产品, 提高和改善动物的免疫机能和降低饲料成本; 当动物发生应激( 高温、转群、繁殖和生产高峰、疾病恢复期间、免疫接种等引起) 时, 及时调整日粮配方, 增强畜禽的抗应激能力, 缓解应激的负面影响, 改善动物的生产性能。

7.2 饲养管理

清洁卫生的饮水; 通风; 适宜的饲养空间; 训练有术的饲养管理人员; 饲养人员与所养殖动物之间有效的互动; 建立生物安全养殖体系, 保护动物免遭病原菌和其它致病因子的侵袭; 建立和健全疫病监控体系, 对畜禽的监控状况和免疫水平实时监控, 严格执行卫生消毒, 病畜禽隔离治疗, 切断疫病传播途径。

7.3 养殖技术

采用先进的养殖新技术, 如“全进全出”制度、仔猪早期隔离断奶技术、干清粪技术。确保畜禽健康, 减少动物对药物的依赖。在不使用抗生素的情况下, 通过加强政府监管、营养、生物安全、卫生方面的饲养管理来最大程度地提高动物的免疫潜能, 减少病原菌对动物的侵袭, 使禁用抗生素后的动物生产性能和生产成本维持在未禁用之前的水平上或得到改善和进一步提高, 这是至关重要的。

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8 .总结

科学家、政府管理部门和广大的消费者对抗生素耐药性的担忧已促使欧盟决定在动物饲料中禁用抗生素。从全世界看，在食用动物中限用、禁用抗生素生长促进剂已经成为一种发展趋势。这一决定会进一步推动全球减少抗生素的使用, 从而导致动物养殖生产技术发生重大的改变, 也会开发出创新型的、为各方都能接受的抗生素替代产品和养殖生产替代方案。然而, 由于饲料生产企业、畜禽养殖企业、科研人员和政府管理部门将评估抗生素替代产品对畜禽生产性能的作用以及被工人、消费者和环境接受的程度, 抗生素替代产品在今后的十多年里还要面临更多的挑战, 还有许多困难需要克服。

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The conclusion of the Antibiotics for Growth Prominent

Yang Kun, Wen Xiaosheng, Chen Huimin, Song Jie, WangKai, WangXu

Veterinary Sciences in veterinary college of GanSu Agricultural University，LanZhou, GanSu

(730070)

E-mail ：Abstract

The article mainly introduced the use and development tendency of the antibiotics for growth prominent (AGP), and their promoting mechanisms and their hazards impacts on human and animal elaborated. With the European Union's total ban on antibiotics in feeding animals with AGP in January 2006; to find alternative products has became the focus of the antibiotics research industry. The article combined several countries' measures against the ban on AGP, and got the inspiration of the ban on our country's feeding and poultry breeding industry.

Keywords: AGP promoting-mechanisms hazard alternative-product European Union

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