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（本文编辑：王丛霞）

中性粒细胞胞外诱捕网及其与自身免疫病关系的研究进展

刘义庆　满姗姗　张炳昌　赵跃然

【关键词】　中性粒细胞胞外诱捕网；　自身免疫疾病

【中图分类号】Ｒ４４６　【文献标识码】Ａ

　　中性粒细胞是固有免疫系统的重要组成部分，是人体免疫系统最丰富的免疫细胞，构成了机体抵御病原体入侵的第一道防线。它防御方式有多种，其中最主要的就是吞噬、攻击和清除病原体。在２００４年中性粒细胞胞外诱捕网（ＮＥＴｓ）作为一种新的有效的抗菌途径被发现：一旦细菌侵入机体，中性粒细胞就会形成胞外网状结构，包埋限制细菌防止其扩散并形成区域高浓度抗菌物质将其迅速有效清［１］

除。ＮＥＴｓ是由ＤＮＡ、颗粒酶和活化的中性粒细胞释放的组蛋白形成的复合体。较多炎症相关因子可以诱导ＮＥＴｓ的形成，包括佛波酯、细菌脂多糖、血小板活化因子、过氧化氢、白细胞介素８、补体片段Ｃ５ａ、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子、干扰素α、干扰素β以及嗜酸粒细胞趋化因子等。活性氧的产生是ＮＥＴｓ开始诱导形成的一个重要信号。只有成熟的中性粒细胞活化后能形成ＮＥＴｓ，未成熟中性粒细胞不能形成ＮＥＴｓ，因为它们不能对胞外刺激信号进行应答，而这是细胞活化所必需的。一方面ＮＥＴｓ可以杀伤病原菌，另一方面病原菌可能通过以下方式逃避ＮＥＴｓ的诱捕而不被杀死：①多糖类荚膜；②改变细胞表面电荷；③形成生物膜；④通过肽酶和ＤＮＡ酶抑制ＮＥＴｓ的产生；⑤抑制活性氧的形

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４７７７．２０１４．０３．０４７

基金项目：国家自然科学基金（３１３７０８９７）；山东省科学技术发展计划（２０１０Ｇ００２０２２５）

作者单位：２５００２１济南，山东大学附属省立医院检验科（刘义庆、张炳昌），科研中心（满姗姗、赵跃然）

通信作者：赵跃然，Ｅｍａｉｌ：ｙｒｚｈａｏ＠ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

万方数据

成。ＮＥＴｓ是作为中性粒细胞传统的吞噬杀伤病原体之外另

一种行之有效的防御方式，在机体免疫防御过程中发挥了重要作用。但ＮＥＴｓ在协助机体做好免疫防御的同时，也存在对机体的潜在危害。现就ＮＥＴｓ及其在自身免疫病中的作用做一综述。１　ＮＥＴｓ

ＮＥＴｓ是中性粒细胞受到微生物、细胞因子如白细胞介素、化学物质如佛波酯等的刺激后形成的细胞外的一个网状结构，高分辨率扫描电镜证实ＮＥＴｓ由直径１５～１７ｎｍ的平滑纤维和直径２５ｎｍ的球状结构组成，透射电镜发现其外周没有膜结构包被。进一步免疫荧光研究发现，ＮＥＴｓ支架结构主要由ＤＮＡ和组蛋白构成，附着有大量颗粒物质，噬天青颗粒如中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶Ｇ、髓过氧化物酶，还有一些来自于二三级颗粒的蛋白，如乳铁蛋白、白明胶［１］

酶。随后间接证实了ＮＥＴｓ结构，Ａ型链球菌由于产生脱

［２］

氧核酸酶而顺利逃避ＮＥＴｓ的清除；在肺炎克雷伯菌感染

［３］

的小鼠模型中，弹性蛋白酶基因敲除小鼠不能形成ＮＥＴｓ。

ＮＥＴｓ的形成以磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性的氧化反应产物释放为基础。慢性肉芽肿病由于编码磷酸酰胺腺

［４］

嘌呤二核苷酸氧化酶的基因缺陷，严重影响其中性粒细胞ＮＥＴｓ的形成，由此继发的曲霉感染不能有效清除，成为

［５］

慢性肉芽肿病患者的主要死因。Ｂｉａｎｃｈｉ等证实了通过基因治疗重塑ＮＥＴｓ可以保证中性粒细胞有效清除构巢曲霉菌的分生孢子和菌丝，与先前的肺曲霉病治疗结果吻合，该结果有力证明了ＮＥＴｓ缺失在慢性肉芽肿病发生发展中的

［６］

关键作用。Ｋｕｈｎｓ等也指出慢性肉芽肿病中高水平人磷

・４４４・酸酰胺腺嘌呤二核苷酸相对于低水平患者病情轻且生存时

间长。

２　ＮＥＴｓ与自身免疫病２．１　系统性红斑狼疮　系统性红斑狼疮是一种慢性的、渐进性的累及全身多种器官和组织的自身免疫病。免疫学检查发现系统性红斑狼疮患者体内存在针对双链ＤＮＡ、组蛋白甚至中性粒细胞胞浆蛋白的大量自身抗体和浆细胞样树

［７］

突状细胞的活化，系统性红斑狼疮患者凋亡细胞清除障碍，作为自身抗原引发自身抗体大量产生，可能是重要的病

［８］

理机制。ＮＥＴｓ在系统性红斑狼疮的发生和发展中可能发挥重要作用。

患者病情严重程度密切相关，它可以活化中性粒细胞释放溶

［２１］

解酶和氧反应活化产物，导致内皮细胞分离溶解。Ｔｓｅ等指出免疫球蛋白Ｇ型腺相关病毒主要损害小血管可能是由于抗中性粒细胞胞浆抗体诱导肌动蛋白形成多聚体，影响了中性粒细胞的变形性，致使中性粒细胞在小血管滞留。２．３　类风湿关节炎　类风湿关节炎是一种系统性自身免疫病，以滑膜关节慢性炎症反应为主。在类风湿关节炎患者的关节腔滑液、类风湿小节、皮肤病变处均可发现ＮＥＴｓ。类风内皮细胞也会表现死亡征象，这个现象可以被核酸酶抑制，

［１９］

提示内皮细胞损伤可能是由ＮＥＴｓ介导的。

［２０］

Ｋａｌｌｅｎｂｅｒｇ研究发现，抗中性粒细胞胞浆抗体与小血管炎

系统性红斑狼疮患者血清中可以检测到与ＮＥＴｓ组分相对应的自身抗体，而这些抗体可以诱导正常人中性粒细胞

产生ＮＥＴｓ［９］

，由此推测系统性红斑狼疮发病可能与ＮＥＴｓ

形成或者降解异常有关。Ｈａｋｋｉｍ等［１０］

证实了一些系统性红斑狼疮患者ＮＥＴｓ降解减少，可能是由于核酸酶１活性降低或者核酸酶１抗体、ＮＥＴｓ抗体的出现大大减少了核酸酶对ＮＥＴｓ的降解。核酸酶１缺陷小鼠，在其肾脏可以检测到大量抗中性粒细胞胞浆抗体和免疫复合物，可能在一定程度上加重了肾小球肾炎［１１］

。同时，系统性红斑狼疮患者ＮＥＴｓ

形成增多［９，１２－样树突状细胞ＮＥＴｓ，可能在一定程度上加重了自身免疫反应１３］

与系统性红斑狼疮患者自身抗原的出现、Ｂ细胞的活化及自身抗体的形成可能存在某

，浆细胞。

种联系［９，１４］

。ＮＥＴｓ激活浆细胞样树突状细胞释放的干扰素α会增加抗原提呈，促进抗体产生和加快系统性红斑狼疮进程［１３－１４］，还可能促进中性粒细胞激活释放更多的ＮＥＴｓ，以活

化更多的浆细胞样树突状细胞［９，１２］

。在Ⅰ型干扰素和自身抗体的刺激下Ｔｏｌｌ素α样受体，中性粒细胞生成ＮＥＴｓ，且在自身抗原通过的过程９中途径介导浆细胞样树突状细胞活化释放干扰，中性粒细胞抗菌肽ＬＬ３７发挥了重要作用［９］

。而ＮＥＴ组分也可能会通过Ｂ细胞受体和Ｔｏｌｌ样受体９活化Ｂ细胞以产生抗ＤＮＡ和抗菌肽ＬＬ３７抗体，二者在系

统性红斑狼疮患者血液中大量存在［１４］。Ｌａｎｄｅ等［１２］

证实了患者体内大量自身ＤＮＡ与抗菌肽ＬＬ３７和人中性粒细胞肽类有关，这些肽类能有效保护ＤＮＡ免受核酸降解，并进一步活化浆细胞样树突状细胞的Ｔｏｌｌ样受体９信号激活途径。２．２　小血管炎　小血管炎包括韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎以及局部表现如新月体性肾炎等，血液学检查抗中性粒细胞胞浆抗体大多阳性，抗中

性粒细胞胞浆抗体在其诊断中具有重要价值［１５］

。

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎表现为小血管坏死性血管炎，伴有中性粒细胞浸润。作为血管损伤的重要病变器官之一，肾脏的血管病变部位出现大量中性粒细胞，而且病理活检观察到中性粒细胞浸润数量与肾脏损伤程度

密切相关［１６－１７］。Ｋｅｓｓｅｎｂｒｏｃｋ等［１８］

在２００９年发现小血管炎患者体内存在大量直接以中性粒细胞颗粒蛋白，如蛋白酶３和髓过氧化物酶为抗原的抗中性粒细胞胞浆抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体的存在又会诱导中性粒细胞活化ＮＥＴｓ，从而产生应，形成恶性循环，ＮＥＴｓ的形成作为自身抗原加剧了机体自身免疫反。体外实验证实活化内皮细胞可以直接激

活中性粒细胞释放万方数据ＮＥＴｓ，若长时间与中性粒细胞共同培养，

湿关节炎患者以滑液中出现瓜氨酸蛋白和抗瓜氨酸蛋白抗体为诊断标志物，体外实验含抗瓜氨酸蛋白抗体血清和滑液可刺ＮＥＴｓ激类风湿关节炎患者和正常人中性粒细胞产生

［２２］

。而且，ＮＥＴｓ形成过程中瓜氨酸波形蛋白出现，而类风湿关节炎患者产生的抗瓜氨酸波形蛋白抗体又会诱导ＮＥＴｓ类风湿关节炎患者血清促炎因子水平升高产生，形成恶性循环，自身免疫越来越严重，。

如白细胞介

素１７Ａ、干扰素α［２３］

。在脂多糖刺激下，白细胞介素１７Ａ和肿瘤坏死因子会激活中性粒细胞释放ＮＥＴｓ，但患者血清中的抗白细胞介素１７Ａ、肿瘤坏死因子α抗体会导致ＮＥＴｓ减

少，减弱ＮＥＴｓ的负性作用［２４］

。对于白细胞介素１７活化中性粒细胞的机制，可能是白细胞介素１７与其抗体形成免疫

复合物，启动白细胞介素１７受体信号途径［２４－２５］

。相似的现象也出现于肽酰基精氨酸脱亚胺酶４和ＮＥＴｓ之间，类风湿关节炎患者肽酰基精氨酸脱亚胺酶４表达增多，肽酰基精氨

酸脱亚胺酶４抗体也增多［２６－２８］

，肽酰基精氨酸脱亚胺酶４抗

体的中和作用同样会引起ＮＥＴｓ减少［２２］

。

研究发现，ＮＥＴｓ组成会因刺激物不同而不同［２２］

。类风湿关节炎抗体刺激时，ＮＥＴｓ包含基质金属蛋白酶８、组蛋白等，但在肿瘤坏死因子α刺激时却不曾见到，而佛波酯刺激

时，包含组蛋白，却没有发现基质金属蛋白酶８［２９］

。在关节炎和癌转移的组织损伤中，基质金属蛋白酶８发挥着重要作用［３０］

，可能意味着在这些疾病中ＮＥＴｓ是金属蛋白酶的重要来源。２．４　痛风　痛风性关节炎是关节炎中最常见的，由滑膜腔中针状尿酸钠结晶沉积造成的。肥胖、高血压、糖尿病等代谢性危险因素致使血尿酸增高。已知针状尿酸钠结晶可以

激活ＮＬＲＰ３炎性体，产生促炎因子白细胞介素１β［３１］

，急性

痛风患者滑液中中性粒细胞增多［３２］。Ｍｉｔｒｏｕｌｉｓ等［３３］

证实了针状尿酸钠结晶、白细胞介素１β甚至急性痛风患者的血清、滑液都可以刺激中正常人中性粒细胞性粒细胞产生ＮＥＴｓ，在加入白细胞介素１抑制物后，痛风患者血清和滑膜腔滑液便不能刺激正常人中性粒细胞产生ＮＥＴｓ。痛风患者ＮＥＴｓ不受Ｃ反应蛋白和补体的免疫调理作用，又不会被巨噬细

胞清除，因而长时间存在引发慢性炎症［２９］

。３　结语与展望

中性粒细胞是极为重要的机体免疫细胞，ＮＥＴｓ作为中性粒细胞重要的胞外杀菌途径在参与免疫防御的同时其在自身免疫病发生发展中的起着重要作用ＮＥＴｓ作用的进一步深入研究，将为临床工作者及科研人员

。对自身免疫病中

・４４５・

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ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓａｎｄＴｈ１７ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，

［２５］ＳｈｅｎＦ，ＧａｆｆｅｎＳＬ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｉｎｔｈｅＩＬ－１７

ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｏｋｉｎｅ，：２００８，４１（２）ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：９２－ｆｏｒ１０４．

ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｙ－［２６］ＣｈａｎｇＸ，ＹａｍａｄａＲ，ＳｕｚｕｋｉＡ，ｅｔａｌ．Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｅｐｔｉｄｙ－

ｌａｒｇｉｎｉｎｅａｌｔｉｓｓｕｅｄｅｉｍｉｎａｓｅｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ４（ＰＡＤＩａｒｔｈｒｉｔｉｓ４）ａｎｄ［Ｊｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ］．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙｐｒｏｔｅｉｎ：ｉｎＯｘｆｏｒｄｓｙｎｏｖｉ，－２００５，４４（１）：４０－５０．

［２７］ＳｕｚｕｋｉＡ，ＹａｍａｄａＲ，ＹａｍａｍｏｔｏＫ．Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｉｏｎｂｙｐｅｐｔｉｄｙｌａｒｇｉ－

２００７，１１０８：３２３－ｎｉｎｅｄｅｉｍｉｎａｓｅｉｎ３３９．

ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ，

［２８］ＳｃｈｏｒｎＣ，ＪａｎｋｏＣ，ＫｒｅｎｎＶ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｄｉｎｇｔｈｅｆｏｅ－ＮＥＴｔｉｎｇ

ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］．ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌｔｈｅ，ｐｒｏ２０１２，３：３７６．

－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅ［２９］ＵｒｂａｎＣＦ，ＥｒｍｅｒｔＤ，ＳｃｈｍｉｄＭ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ

ｔｒａｐｓｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅｃｏｎｔａｉｎｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎ，ａｃｙｔｏｓｏｌｉｃｐｒｏｔｅｉｎＪ］．ＰＬｏＳｃｏｍｐｌｅｘＰａｔｈｏｇｉｎｖｏｌｖｅｄ，２００９，５ｉｎ（１０）：ｅ１０００６３９．

ａｇａｉｎｓｔＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ［［３０］ＭａｌｅｍｕｄＣＪ．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＭＭＰｓ）ｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄ［３１］Ｍａｒｔｉｎｏｎｄｉｓｅａｓｅ：ａｎＦ，ｏｖｅｒｖｉｅｗＰéｔｒｉｌｌｉＶ［，Ｊ］Ｍａｙｏｒ．ＦｒｏｎｔＡ，Ｂｉｏｓｃｉｅｔａｌ，．２００６（１１）Ｇｏｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ：１６９６－ｕｒｉｃ１７０１．ａｃｉｄ

ｃｒｙｓｔａｌｓ（７０８１）ａｃｔｉｖａｔｅ：２３７－２４１．

ｔｈｅＮＡＬＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４０［３２］Ｐｏｐａ－ＮｉｔａＯ，ＮａｃｃａｃｈｅＰＨ．Ｃｒｙｓｔａｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．［３３］ＭｉｔｒｏｕｌｉｓＩｍｍｕｎｏｌＣｅｌｌＩ，ＫａｍｂａｓＢｉｏｌ，２０１０，８８（１）Ｋ，Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｏｐｏｕｌｏｕ：３２－４０．

Ａ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ

ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｌａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｒａｐｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｇｏｕｔ［Ｊ］ｉｓ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＰＬｏＳＯｎｅｗｉｔｈ，ＩＬ－１βａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ－（２０１１，６（１２）收稿：２０１３－１２－：ｅ２９３１８．

０８）

（本文编辑：王燕华）

中性粒细胞胞外诱捕网及其与自身免疫病关系的研究进展

作者：

作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

刘义庆， 满姗姗， 张炳昌， 赵跃然

刘义庆,张炳昌(山东大学附属省立医院检验科,济南,250021)， 满姗姗,赵跃然(山东大学附属省立医院科研中心,济南,250021)中国医药

CHINA MEDICINE2014,9(3)

文]-中国医药 2014(3)

引用本文格式：刘义庆. 满姗姗. 张炳昌. 赵跃然 中性粒细胞胞外诱捕网及其与自身免疫病关系的研究进展[期刊论