他汀类药物不良反应及注意事项?
【中图分类号】R96 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0019(2009)6-0324-02 【摘要】他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。是目前临床治疗高胆固醇血症的重要药物之一。随着我国经济和生活方式改变,血脂水平迅速升高。他汀类药物被广泛、大量地应用于临床。同时,在联合用药及大剂量用药过程中也出现了严重的不良反应:肝脏毒性、横纹肌溶解。因此要加强临床安全性、合理性用药,注意相关事项、减少药物不良反应发生,发挥药物最大效用。� 【关键词】他汀类药物;不良反应;合理应用 他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是目前临床治疗高胆固醇血症的药物之一,其作用机制为抑制胆固醇在体内生物合成。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来,他汀类药物已发展至第3代,目前上市的治疗高脂血症的他汀类药物有(按问世先后顺序):洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)等[1],由于西立伐他汀频频发生严重不良反应事件,已经停用。� 近年来随着他汀类药物大量临床应用及基础研究实验证明,除调脂作用外,还具有稳定动脉粥样硬化斑块,抗炎,改善内皮功能,促进骨质形成,防治糖尿病肾病及抗肿瘤等多向、多效的作用。循证医学表明,他汀类药物还可显著降低冠心病(CHD)事件的发生率和死亡率,降低总死亡率,在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用。� 他汀类药物有很好的耐受性和安全性。一般不良反应有口干、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、皮疹等,但不影响治疗,停药后均可消失。但是,肝脏损害和肌病是他汀类药物最为严重的常见副作用,� 肝脏损害肝脏是他汀类药物的主要作用场所,肝脏损害主要表现为转氨酶[包括丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)]升高。临床表现包括急性肝功能衰竭、肝炎、胆汁郁积或无症状性转氨酶升高,前者是他汀类药物最严重的副反应,但发生率低于百万分之一;同时也无证据表明用药后轻度肝功能异常、性别、年龄等因素与将来可能发生急性肝功能衰竭有关[9]。肝炎和胆汁郁积在现有文献中均未见报道,提示其发生率极为低微。无症状性转氨酶升高相对多见,AST或ALT超过正常值3倍的发生率为0. 5% ~2. 0%[2]。通常在用药后3周~6个月内发生,减量、停用或换用其他他汀类药物后肝功能多能自行恢复 。 � 肌病肌病通常指肌肉组织疾病(见表1), 2001年西立伐他汀(Cerivastatin)因其致命性横纹肌溶解而从市场上的撤出引起了人们对他汀类药物和肌病的重视。 临床对照研究表明,与他汀类药物使用相关的肌病发生率为0. 1% ~0. 2%,通常发生在用药后8~52周[3]。应用他汀类药物后发生肌病的相关因素: 与患者本身的遗传因素相关,药物代谢动力学、与其他药物的相互作用与肌病也有一定关系。干扰他汀类药物代谢动力学的相关药物可导致他汀类药物血浆浓度增高, 同时应用多种药物(特别是叶酸类降脂药、烟酸类药物、环孢菌素、吡咯类抗真菌药如伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素如红霉素和克拉霉素、抗HIV病毒药物、维拉帕米、胺碘酮和过量饮酒)、高龄(特别是>80岁女性)、体形瘦弱者、多系统疾病(心肾功能不全)、围手术期、等也是应用他汀类药物后发生肌病的高危因素。� 由于他汀类药物存在严重不良反应,因此在用药过程中我们要注意下面一些事项,达到合理用药,尽量减少不良反应发生。� (1)对高脂血症的药物治疗同时宜严格控制饮食,或首选饮食疗法,并消除恶化因素后,再考虑药物治疗。饮食并用药物疗法的目的是针对脂质代谢的不同环节,使血浆中CH、TG降低,以延缓AC、ACS的发展。� (2)依据高血脂的类型和症状选用降血脂药物。降血脂药物品种很多,疗效各异,但至今为止,没有一种药物对所有脂质紊乱均有效,对脂质和脂蛋白的调节均有一定侧重。原则上不推荐任何贝特类药物和他汀类药物联合应用。[4]由于他汀类药物对甘油三脂的影响较小,在治疗血脂异常时常需要与贝特类或其他降脂药合用,以期达到最佳的降脂效果。因此必须合并用药时,两种药物的剂量不宜太大,并且早晚分服[5],密切监测肝功能和肌病的表现。� (3)使用他汀类药物治疗宜从小剂量起用,并将肌病的危险性告诉患者,切关嘱其及报告所发生的肌痛、触痛或肌无力,并定期检查转氨酶(AST、ALT)和肌酐磷酸激酶(CPK)水平。应用他汀类药物连续1年以上者约有2%~5%的人会观察到无症状的肝脏AST、ALT异常,常与剂量有关,也与HMG-coA抑制剂类药物降血脂作用本身有关。因此是一种脂代谢改变的正常反应,停药后可恢复正常,但宜在4~6周检查肝脏功能1次。� (4)不要盲目增加剂量:临床发现他汀类药物降低TC和LDL一C的作用虽然与药物剂量有相关性,但是并非呈线性相关。当他汀类药物的剂量增大1倍时,其降低TC的幅度仅增加5%,降低LDL一C的幅度增加7%。由于国人与外国人的饮食习惯、体质等方面有差异,国外的给药剂量仅供国内参考,不能随意增大剂量。除ACS患者外,一般初次使用他汀类药物治疗时,宜从较低剂量开始,定期询问病人是否有肌痛、无力等症状,有条件单位可定期监测转氨酶(ALT)和肌酸激酶(CK),以便及时调整给药方案或停药。� (5)联合用药宜慎重:他汀类药物在治疗剂量下与对细胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)有明显抑制的药物(环孢素、依曲康唑、酮康唑、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂、抗抑郁药萘法唑酮等)合用能显著增高他汀类药物的血浆水平。氟伐他汀主要由2C9(CPY2C9)代谢,与临床常用的心血管药物(如钙离子拮抗剂,氯吡格雷等)很少产生药物相互作用,可以安全地合用[6];氟伐他汀与环胞素A合用机乎不增加血药浓度,不会发生肌炎、肌痛,所以肾移植术后病人合并高血脂可用。[7]� (6)提倡晚间服药。肝脏合成脂肪的高峰期多在夜间,晚餐或晚餐后服药可提高疗效,同时定期检查血脂水平,根据疗效调整用药剂量或更换药品。 (7)对有治疗效果未达标的处理。血浆LDL-C是与心血管事件相关的重要指标,血浆LDL-C每下降1mmol/L,冠心病事件减少57%。在美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南(ATPⅢ)中指出:冠心病患者或高危症的个体血浆LDL-C应降至2.6mmoFL。因此服用他汀类药物的患者按常规给药调整血脂水平效果未达标时,则应加大剂量或更换用药品种,并且要及时监测ALT和CK,ALT连续2次监测升高3倍以上和CK升高5倍以上时应考虑减少剂量或停药;ALT升高5倍以上和CK升高10倍以上时应立即停药,追踪监测直到恢复正常。�