风险管理 | 新形势下药物临床试验机构走向何方?

药物临床试验机构( 简称机构) 是一种有明显中国特色的事物，除韩国外，在美国、欧州、日本等西方发达国家及世界上绝大多数发展中国家中均没有类似的组织存在。机构对推动我国药物临床试验的迅速发展起着至关重要的作用。在我国新形势下，随着医改的发展，医院优势资源逐渐下沉，以及注册法规和西方发达国家越来越近，机构下一步何去何从?在医疗单位中是如何定位? 在药物临床试验中究竟承担着怎样的职责?

机构的兴起历程

我国机构的发展要追溯到上世纪80 年代，到今天为止已经历了30年。

机构的前身为临床药理基地，其成立之初的职责是统一管理本医疗单位的药物临床试验项目。临床药理基地产生背景是:上世纪80 年代，我国药物临床试验发展迅速，但我国申办者的综合实力较弱，难以承担起药物临床试验的质量管理职责，因此带来一系列的药物临床试验的质量问题。为此，根据我国的国情，卫生部在1985 年颁布的《新药审评办法》中对新药临床试验有关技术要求做出了具体规定，并于1983 年、1986 年和1990 年先后分三批批准了46 个临床药理基地，涵盖100 多个专业学科。可见，机构成立的初衷是解决药物临床试验质量问题。不过30年过去了，从近期发布的722，731和803公告来看，解决药物临床试验质量问题仍然是目前注册市的杠杆。

1995 年2 月，《卫生部临床药理基地指导原则》颁布; 1996 年，卫生部验收原基地和受理了新基地申请; 于1998 年2 月和4 月，公布第二批临床药理基地，自此卫生部确定的临床药理基地达到113 个，专业种类数达到70 个，临床医院数达到152 个。1998 年3月2 日，卫生部颁发了《药品临床试验管理规范》( 试行) ，至此，我国药物临床试验逐渐步入正轨。1998 年以后，国家药品监督管理局( SDA) 从卫生部接手了药物临床试验的监管工作，并对原卫生部临床药理基地重新检定确认，更名为“国家药品临床研究基地”，再确认后的基地总数为132 个，共涉及152 个医疗单位，专业科室总数达560 个。1999 年7月23 日，SDA 正式颁发《药品临床试验管理规范》; 2003 年8月6 日，国家食品药品监督管理局( SFDA) 修订并颁发了《药物临床试验质量管理规范》( GCP) 。

2004 年2 月，SFDA和卫生部共同颁布《药物临床试验机构资格认定办法( 试行) 》( 简称资格认定办法)，规定自认定办法颁布之日起，对原药理基地和新申报机构资格的医疗单位进行药物临床试验机构资格认定工作。该认定办法被业内认为是我国药物临床试验史上的第一座里程碑，机构自此正式诞生，标志我国机构的认定有章可循，并大力地促进了GCP 在各医疗机构的实施，使我国药物临床试验水平呈现质的飞越，临床研究水平越来越受到发达国家及国外大制药企业认同。2009年5 月，SFDA 和卫生部共同下发了《关于开展药物临床试验机构资格认定复核检查工作的通知》，启动机构资格认定复核检查工作，随后颁发《药物临床试验资格认定复核检查标准》 ( 简称复核标准) ，并于2011年6 月对首批完成了复核现场检查的134 家机构进行集中会审，对符合复核检查标准的机构进行换证和公告，对不符合复核检查标准的机构发文责令整改，在整改期间，该机构不得承接新的药物临床试验项目。自此，机构认识到不断的完善自身的管理、适应发展形势要求是其生存的唯一出路。在此阶段，2010年11月2 日，SFDA 颁发了《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，规范了我国药物临床试验的伦理审查工作。

2011 年12 月， SFDA出台三项具体举措，规范药物临床试验: 一是实施分类管理尤其是Ⅰ期临床试验的分类管理，即按照风险管理的原则，使一批条件较好的机构承担起创新药物研究的重任，形成以探索性研究的临床试验机构为引领，以验证性研究的临床试验机构为基础的专业化、网络化的新格局; 二是以信息化为载体建立药物临床试验监管信息系统，以有效规范临床试验研究行为，确保药物临床试验研究数据的真实可靠和全程可追溯，为监管部门的动态监管和各相关部门信息共享奠定基础;三是改进现场检查的方式方法，将建立品种检查与机构检查相结合，事前( 资格认定检查) 、事中( 过程检查) 、事后( 项目检查) 管理相结合，技术审评与现场检查相结合的工作模式，发挥现场检查的最大效能。对于机构存在问题的，国家局将加大处理力度，对于严重违反GCP甚至弄虚作假的行为，不再给整改机会，直接取消临床试验机构资格并予以曝光。转眼4年过去了，这次暴风骤雨式的自查审查，从侧面表明了临床试验机构的发展缓慢。

机构在医疗单位中的功能定位与运行状况

由于我国现行药物临床试验相关法规中缺乏机构功能定位的相关条款，目前机构在医院中的功能定位比较模糊，机构及其办公室究竟是归属业务处室还是管理部门尚不明晰，机构的专职管理人员的身份较为尴尬，遭遇进职调级的困惑，也影响了他们的工作积极性。

由于在机构认定之初，机构管理的专业和项目较少，机构办公室直接参与药物临床试验，机构管理人员同时兼任研究者，此时其职责偏向业务处室;但经过这些年的发展，随着机构管理的专业和项目逐步增多，机构管理人员已很难兼顾专业项目管理和参与药物临床试验，机构及其办公室职责逐步向管理部门演变。

目前机构的组织架构可分成有代表性的两大类:第一类是将机构( 包括机构办公室和各专业) 视为与医院平级或略低的一级组织，其院长或主管副院长兼任机构负责人，由其办公室代表机构，监督管理本单位药物临床试验的相关活动。其优点是能体现医院领导对机构的重视，在药物临床试验中能更方便地调用本单位的资源; 但其缺点也比较明显，医院领导可能对GCP 和药物临床试验管理不太熟悉，也没有太多精力兼顾机构的相关管理事宜，而机构办公室主任对专业负责人的药物临床试验行为进行指导和监管时，其权威性有所不足。第二类是将机构视为与医院下属的专门管理药物临床试验的一级部门，其机构负责人由药物临床试验管理经验丰富的GCP 专家专职担任，其办公室仅为机构的具体管理事务的执行者，其优点是机构主任熟悉甚至精通药物临床试验管理工作，因为专职而有充分的时间和精力履行岗位职责; 其缺点是机构主任不是院领导，在为药物临床试验调用本单位的资源时可能会力不从心。第二类机构是专业化管理，对本机构药物临床试验的监管比较到位，其将可能成为今后机构发展的主流。

我国机构的运行状况

目前我国的机构数量较多，但机构发展差异较大，各机构的管理水平参差不齐: 许多机构有独立的办公区域和充足的专职人员，试验用药管理、档案管理及对药物临床试验的质量保证严格而规范; 其中有部分机构或参与了创新药物的临床试验，或获得了国家重大新药创制临床评价研究技术平台课题的资助，其药物临床研究水平很高，管理能力很强。但也有少部分机构的办公场所和管理人员因检查而临时设立，机构管理人员资质较差，试验用药和档案管理混乱，对药物临床试验没有进行质量管理或流于形式; 其中有的机构自资格认定以来，承接的药物临床试验项目极少，有的专业甚至从未接过项目，少量完成的项目质量也很差这些不合格机构在复核会审中被要求整改，少数专业因不符合要求而被取消专业资格。随着正在修订的《药品注册管理办法》的实施，化药注册按照创新药（含改良创新药）和仿制药2大类重新分类，大量以前的3类新药不再进行临床试验，部分医院的机构面临着无项目可作的窘境。另一方面，高水平的医院机构虽然项目接的较多，但随着医改的脚步，大医院取消普通门诊，病人资源下沉，面临着入组困难的困境，这就需要机构管理部门需要卓越的管理能力，长袖善舞，进行资源整合，找到稳定的受试者资源，并能定规章，作流程，善培训，才能真正保证好临床试验的质量。

机构在药物临床试验中承担的职责

根据《资格认定办法》、《复核检查标准》等现行规范及调研了解的情况，机构在药物临床试验中应承担如下6项职责。

项目管理职责

机构及其前身临床药理基地成立之初的主要目的，是代表医院统一管理本单位的药物临床试验项目，代表医院与申办者签订药物临床试验合同，并协调申办者与研究者的关系，有的机构管理人员甚至亲自参与本机构的药物临床试验。后来随着我国药物临床试验的发展，机构管理的专业和项目逐步增多，监管部门对机构的管理职责要求越来越高，机构相应加大了对专业和药物临床试验项目的管理力度，负责各专业药物临床试验项目的组织协调和运行管理，对各专业参加的药物临床试验项目的数量、进度、问题以及质量进行动态的监管，保证药物临床试验的所有过程均在符合GCP 的情况下顺利实施。

培训职责

《复核检查标准》中明确规定了机构的培训职责，包括: 制订并实施选派各级管理和专业技术人员参加院外系统的GCP 等相关法规和技术培训的计划，并有相关培训和考核记录; 组织本机构内部人员学习GCP 及相关法规、药物临床试验技术和SOP 的培训和考核，并有相关培训和考核记录。从该条款中可知，机构的培训职责包括“走出去”和“请进来”两方面，即选派研究者参加国家级、省级及其他组织举办的GCP 相关法规和技术培训并获得培训证书;同时，机构也可以邀请院外及本院的GCP 专家来院内对药物临床试验相关人员进行培训，但必须留下培训记录，包括培训签到表、GCP 考核试卷及院内颁发培训证书等。培训方式可以多样化，包括专业进修、培训班、研讨会、网络培训等。GCP 资格认定及复核现场检查时，并不要求所有GCP 相关人员均获得国家局的GCP 培训证书，院内培训证书或记录也可，只要能达到培训效果，能通过现场检查时的GCP 知识和临床试验技术的考核即可。

制定管理制度与SOP

职责机构的一项重要职责是制定本机构的管理制度、试验设计技术要求规范及SOP，并指导和督促各专业制定其管理制度和SOP。在《药物临床试验资格认定标准》的机构部分中对机构的管理制度、试验设计技术要求规范及SOP 均有详细的评分细则，其比重占机构总分的60%，各专业的管理制度与SOP 也有详细的评分细则，其比重达专业总分的40%; 另外，在《复核检查标准》的条款中对机构的管理制度、SOP 也有明确的要求，由此可见该项职责的重要性。

质量管理职责

药物临床试验的质量管理涉及申办者、研究单位、政府监管部门等多个单位，其中申办者应对整个药物试验项目的质量负第一责任，而机构及其办公室对本单位承担的试验项目质量负主要管理责任。我国的申办者由于国情和历史的原因无法独自履行药物临床试验质量管理职责，临床药理基地及机构应运而生，承担了很大一部分本应由申办者负责的质量管理职责。但早些年的机构及其前身临床药理基地主要职责是，项目管理和关系协调，基本上没有建立药物临床试验质量管理体系和相关制度，也很少对药物临床试验项目进行质量管理。随着卫生部和SFDA 联合颁发《复核检查标准》及进行复核现场检查，越来越多的机构意识到质量管理的重要性，纷纷建立质量管理体系和配备质量管理人员，并加强对试验项目的质量管理力度。

试验资料管理和试验药物管理职责

《复核检查标准》中明确规定机构必须建立试验资料管理体系和试验药物管理体系，其中试验资料管理体系包括: 有专人负责并按SOP 的要求进行管理，有资料归档目录，有档案查阅的详细记录，试验归档资料完整且资料保存时间符合GCP 要求，抽检项目能及时提供完整资料，有专用的档案储存设施，档案储存设施有防虫、防火、防潮、防盗等安全措施等; 试验药物管理体系包括: 机构配备试验用药物管理或监管人员，对各专业试验药物的管理人员进行系统培训，有各专业试验用药物接收、储存、发放的检查记录，有试验药物返还或销毁的检查记录等。在首批机构复核会审中，有少数机构因为试验资料管理体系或试验药物管理体系存__在较大缺陷而被要求整改，甚至有某些机构的个别专业因重要试验资料保管不善而丢失，导致其专业资格被取消，机构被整改。因此，各机构必须高度重视和完善其试验资料管理和试验药物管理职责，因为其轻则涉及规范性问题，重则涉及科学性甚至真实性问题。

风险管理职责

在目前GCP 相关法规中，尚未明确涉及机构的风险管理职责，在现场检查过程中也很少发现有机构对其承担的药物临床试验项目进行风险管理。由于药物临床试验的受试对象是人，故其风险贯穿于试验全过程之中，包括受试者严重不良事件、在突发事件和不可预测的灾害中受试者或者研究者面临的风险等。机构作为药物临床试验的管理部门，应制定在突发事件和不可预测的灾害的处理预案，制定SAE 处理、跟踪和报告等SOP，并监督落实;另外，机构应和其研究者与申办者共同就受试者、研究者在药物临床试验过程中面临的风险进行评估，在知情同意书和研究合同中就相关风险的定义、防范措施、责任主体等予以明确，以尽量可能规避风险并将其可能造成的损害降到最低。

如何发展

机构在近30 年的发展过程中对我国的药物临床试验的不断进步起着巨大的推动作用。随着国内药厂的不断整合和兼并，越来越多的申办者的水平持续提高，和新兴的CRO的合作模式也日渐成熟,对在欧美日本各国进行注册和临床试验跃跃欲试，表明申办者逐渐有能力能解决药物临床试验质量问题，而研究者随着医师多点执业等一大堆的新医改政策逐渐不受某具体医院制约时，那么具有中国特色的临床试验机构30年前设立的初衷受到了挑战，路在何方？如何华丽丽的转身？

利好的是国家鼓励创新药物临床试验发展的利好政策的依次出台，国家对综合实力较强、能开展创新药物临床试验的机构的资助力度将越来越大，机构的发展空间和发挥舞台将越来越广，各机构只有根据形势的发展，逐步调整自身职能，加强质量管理，增强风险管理意识，按照市场规律办事，好好做临床试验，做好临床试验，积累品牌，才能在激烈竞争中立稳脚跟并逐渐发展壮大，才能更好的为药物临床试验事业做出更大的贡献。