人类白细胞抗原基因型和卡马西平用量
CPIC 指南（2013）：人类白细胞抗原-B （HLA-B ）基因型和卡马西平用量
人类白细胞抗原B （HLA-B ）是编码参与将抗原呈递给免疫系统的细胞表面蛋白。HLA-B*1502等位基因与增加史蒂文-约翰逊综合征（SJS ）和中毒性表皮坏死松懈症（TEN ）风险相关联。我们从已有的关于这种关联的文献总结证据，为用卡马西平治疗携带HLA-B*1502基因型的病人时提供建议。这篇文章的目的是提供HLA-B*1502基因型检测结果的临床解读，可以用来指导卡马西平用药。本指南提供当获得HLA-B*1502基因型检测结果时的卡马西平用药的建议。关于替代治疗选择的详细指南、表型测试结果的使用、进行基因型检测效益分析都超出本文件内容。CPIC 指南发布并定期更新在PharmGKB 网站上。
主要文献综述
关于HLA-B*5801和卡马西平的系统性的文献综述可参见网上的补充数据。综述都总结了之前打了的文献。
基因：HLA-B
背景
人类白细胞抗原B （HLA-B ）基因位于6号染色体端臂上（6p21.3），编码参与呈递胞内抗原给免疫系统的蛋白。这些胞内抗原经常是胞内蛋白正常降解产物，被识别为“自我”。但是，如果呈递的抗原来自病原菌或者某些情况下移植的组织，就会被识别为“非己”，激发免疫应答。HLA-B 是基因中最大家族人类主要组织相容性复合体的一部分。人类主要组织相容性复合体包含三类：I 型、II 型、III 型，HLA-B 是I 型人类主要组织相容性复合体，I 型还包括HLA-A 和HLA-C 。
因为HLA 蛋白为免疫识别呈递各种各样的多肽，所以HLA 基因，尤其是HLA-B ，属于人类最具多态性的基因。血清学上早已确定HLA 多态性，但，新的采用基因分型和DNA 测序的方法揭示此位点基因变异更加复杂。例如，根据WHO 命名委员会HLA 系统（http://hla.alleles.org ）, HLA-B 有2000多个等位基因，大部分与其他不同不仅是单核苷酸的差异。每个等位基因的命名在其后添加*号和4或6个数字区分等位类型（前两位数）和特异蛋白亚型（第二组数）。等位型可以通过血清学的方法确定。亚型之间一个或多个核苷酸位点不同就改变了编码蛋白序列。HLA 命名细则在之前的CPIC 指南中有描述。本指南集中讨论HLA-B*1502等位基因，该基因型与SJS 、TEN ，及严重疱疹皮肤不良反应相关。
基因检测选择
HLA-B 基因分型的很多方法已经商业化，网上补充资料和 提供更多的床检测选择信息。
偶然发现
没有其他疾病与HLA-B*1502相关。但，有报道称HLA-B*1502与奥卡西平和苯妥英钠诱导SJS/TEN相关，尤其是在亚洲人群中。其他HLA-B 等位基因也与药物不良反应相关，如，HLA-B*5701与阿巴卡韦诱导的过敏反应相关，HLA-B*5801与别嘌呤醇诱导严重皮肤不良反应（包括但不局限于SJS/TEN）相关。后两种HLA-B 基因型与不良药物反应已有CPIC 指南。
其他考虑
HLA-B*1502有非常严格的种族和地域的局限性，这对高风险人群是非常重要的。明确的，
HLA-B*1502普遍出现在大洋洲、东亚、中南压人群（见补充资料表S1和S2），有些情况频率为1-10%，甚至高于10%。HLA-B*1502在汉族人中出现频率最高，云南估计高达36%，普遍的都是在1-12%。新加坡和香港的频率估计为10-12%，马来西亚和泰国为6-8%，印度是2-6%，韩国和日本比较低，分别是0.5%和0.1%。该等位基因在非洲和欧洲出现频率相当低，非洲几乎没有发现，欧洲低于0.02%。
卡马西平可以诱发一系列皮肤不良药物反应，包括轻微的斑丘疹爆发（MPEs ）、药物过敏反应综合症（系统性临床表现）、SJS/TEN（最严重的临床表现）。值得提醒的是HLA-B*1502特异针对SJS 和TEN ，没有证据是说MPEs 或过敏反应综合症。相对的，另一HLA 等位基因，HLA-A*3101在白种人和日本人中与卡马西平较宽泛的过敏反应相关，包括MPEs 、过敏反应综合征、SJS/TEN（见补充资料的进一步讨论）。这些关联强调不同等位基因在不同人群中存在不同临床表现的潜在重要性。
药物：卡马西平
背景
卡马西平，三环抗抑郁剂相关的芳香族抗惊厥剂，获US FDA批准治疗癫痫、三叉神经痛、双向性躁郁症。卡马西平通过阻塞钠离子通道减少大脑反常冲动，因此抑制癫痫灶的重复的动作电位。卡马西平口服制剂有常规释放型和缓释型，所以治疗时要检测血浆中浓度，治疗癫痫的有效浓度在4-12ug/ml。在这治疗浓度不良的影响包括复视、嗜睡、恶心、镇静。卡马西平不良影响是否是剂量或浓度依赖性的还不清楚。不良影响包括再生障碍性贫血、低钠血症、白细胞减少、骨质疏松和过敏反应（MPEs 、过敏反应综合症、SJS/TEN）、药物诱导肝损伤。关于卡马西平的药物动力学和药物基因组学的信息可参照PharmGKB 网站。
接近10%的病人在治疗的头3个月会出现轻微的皮肤不良药物反应，例如MPEs 。HLA-B*1502特异性针对卡马西平诱导的SJS 和TEN 。SJS 是指表皮分离超过身体表面积的10%，而TEN 则大于30%。病人疱疹面积10%-30%被认为是重叠综合征。SJS 的死亡率小于5%，TEN 死亡率超过30%，败血症是引起死亡的最常见原因。这些反应按免疫病因学解释，与临床上常见的药物激发试验的抗体再生反应一致。依据免疫病理学，毒性T 细胞或CD8+T细胞（在胸腺成熟的淋巴细胞，表达细胞表面的CD8蛋白）都参与SJS 和TEN 。
遗传多样性与药物相关表型多样性的联系
大量证据证实HLA-B*1502与SJS/TEN风险相关（见补充资料表S3）。证明基因型多样性与表型多样性之间联系的分级系统的应用表明有大量案例的高质量的证据（补充资料表S3）。在这和补充资料表S3呈现的证据为建议使用剂量提供了依据（表2）。与HLA-B*1502在地区和种族间的分布一致，研究表明卡马西平关联的SJS/TEN在某些亚洲国家有较高的遗传风险性，包括越南、柬埔寨、留尼旺岛、泰国、印度部分地区、马来西亚和香港。在各种祖先的群体，如日本、韩国或非亚裔的欧洲和北美人的SJS/TEN案例中不曾发现HLA-B*1502。在汉族人中，HLA-B*1502作为SJS/TEN的预测值的敏感性估计为98%，特异性97%；阳性预测值估计是7.7%和阴性预测值是100%。但，值得注意的是在一项研究中，认为具有欧洲血统的12个SJS/TEN人中有4个携带HLA-B*1502，后来他们的祖先是亚洲人。这个例子强调必须考虑是否携带HLA-B*1502而不管他自我声称种族的重要性。
治疗建议
目前，FDA 建议：高风险种族血统的病人在服用卡马西平之前应该做HLA-B*1502筛查。汉
族后代个体的风险最高，其次是越南、柬埔寨、留尼旺岛、泰国、印度（特别是印度教徒）、马来西亚、香港。HLA-B*1502在其他种族中出现频率非常低（见补充资料表S2的频率信息）。但，有一点非常重要，处方医生必须清楚在许多家庭中很多人不知道或不愿意公开他们的远祖是亚洲人。在印度，大量的HLA-B*1502与SJS/TEN关联的证据来源于孩子与成年人。因此，不考虑血同和年龄，如果遗传检测结果为阳性（至少携带一拷贝HLA-B*1502），就应建议换药以免潜在的疾病发生，除非效益明显超过风险（表2）。
卡马西平诱导SJS/TEN常发生在治疗的头前个月，因此，病人服药超过3个月而没有出现皮肤反应，那么以后引起卡马西平诱导的不良反应的风险就小（不是说没有风险），就不考虑HLA-B*1502基因型。
偶然事件的建议
一些药物结构和疗效上与卡马西平相似，同样也是诱导的SJS/TEN和HLA-B*1502相关联。HLA-B*1502与SJS/TEN相关连的药物特异性证据在网上补充资料里有讨论，并暗示携带HLA-B*1502的病人需选用卡马西平的替代药。
有项研究，病人有卡马西平诱导的SJS/TEN携带HLA-B*0702等位基因，但在对照组HLA-B*0702出现频率为18%，在轻微过敏反应病人中的频率是14%，作者下结论：HLA-B*0702可能防御卡马西平诱导SJS/TEN。但，基于这基因没有临床建议。
其他考虑
没有
病人的潜在效益与风险
HLA-B*1502检测的潜在效益是鉴定高风险人群，建议替代治疗，显著降低严重的，甚至是至死的卡马西平诱导SJS/TEN发生的风险。HLA-B*1502筛选成功减少SJS/TEN风险在中国人临床上得到证实。
HLA-B*1502检测的潜在风险是排除了可能服用卡马西平不会发生SJS/TEN的病人。但是这样的风险都会因疗效差不多的卡马西平替代药得到缓解。另一潜在风险是基因分型的错误检测。假阴性结果，高风险病人就会服用卡马西平，但因为不是所有的卡马西平诱导的SJS/TEN都归于HLA-B*1502，临床医师应该正常监视所有病人。基因型是终身特质，如果将来证实其他（疾病或用药）与HLA-B*1502相关，这种错误可能会有更为广泛的健康影响。
警告：正确使用和/或有可能误用遗传检测结果
最近，Yip 等人的系统性的综述，卡马西平诱导的SJS/TEN与HLA-B*1502的关系，表明在亚洲人中的筛选阳性预测值和阴性预测值分别是1.8%（7.7%在汉族人中）和100%，461个病人可能需要检测预防一例SJS/TEN发生。此外，他们断定在亚洲病人中HLA-B*1502携带的合并比值比是113.4（95%的置信区间=51.2-251.0；p