卡界面注射剂车间设计
本科毕业论文(设计)
卡介苗的小容量注射剂车间设计
学 院 药科学院
专 业 制药工程(09)1
年 级 2009 级
学生姓名 邓远滨 何艺辉
学 号 0903509111 0903509112
指导教师
2012年 10月 4日
目 录
一 概述 ···························································································································· 1 二 设计依据与资料 ········································································································ 1 三 设计范围 ···················································································································· 1 四 设计原则 ···················································································································· 1 五 产品方案 ···················································································································· 1 六 建设规模 ···················································································································· 2 七 工艺流程 ···················································································································· 2 八 生产方法 ···················································································································· 4 九 生产制度 ···················································································································· 5 十 物料计算 ···················································································································· 5 十一 主要工艺设备选型 ································································································ 7 十二 公用系统消耗 ········································································································ 9 十三 生产分析控制 ······································································································ 10 十四 车间布置 ·············································································································· 12 十五 设备安装说明 ······································································································ 12 十六 劳动定员 ·············································································································· 13 十七 建设进度 ·············································································································· 13 附图 ································································································································ 13
一 概 述
卡介苗(BCG )为一种用来预防儿童结核病的预防接种疫苗。 在临床上获得广泛的应用, 具有良好的发展前景。为增强对GMP 关于注射剂规定的认识,综合运用药物制剂学、化工原理及化工制图等相关学科知识,拟做一生产卡介苗注射剂的最终灭菌小容量注射剂车间设计。
二 设计依据与资料
1. 《洁净厂房设计规范》(GB 50073-2008); 2. 《药品生产质量管理规范》(GMP )(2010年修订); 3. 《洁净厂房施工及验收规范》(GB50591-2010); 4. 《医药工业洁净厂房设计规范》(GB50457-2008); 5. 《环境空气质量标准》(GB3095-2012)。
三 设计范围
承担设计内容为:小容量注射剂车间(包括注射剂生产工艺流程、生产方法洁净车间布置、制定分析控制、物料衡算和主要工艺设备选型等)
四 设计原则
本工程将按照中华人民共和国2010年发布的《药品生产质量管理规范》以及《医药工业洁净厂房设计规范》(GB50457-2008)、《洁净厂房设计规范》 (GB50457-2008)等规范标准进行设计。
本工程设计在符合GMP 要求的前提下,尽量满足生产要求的需要,从每一个专业角度上去节约投资,减少整体工程造价。
五 产品方案
通用名:卡介苗注射液
药物别名:BCG 、B.C.G.Vaccine
英文名:Bacillus Calmette-Gu in vaccine;BCG vaccine 汉语拼音:Pinei Zhusheyong Kajiemi
【适应症】
预防结核性脑膜炎及粟粒性结核2种疾病,接种对象为新生儿,出生后6个月以内的婴儿也可接种,6月-7周岁没接种过卡介苗儿童并且PPD 试验阴性也可接种。
【功效主治】
接种卡介苗对儿童的健康成长很有好处,在预防结核病,特别是可能危及儿童生命的严重类型结核病,如结核性脑膜炎、粟粒性结核病等方面具有相当明显
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的作用。
【用法用量】
上臂三角肌外侧皮内注射0.1ml 。儿童皮内注射 【不良反应】
接种2周左右出现局部红肿、浸润、化脓,并形成小溃疡,严重者宜采取适当治疗处理。
【药物相互作用】
1. 免疫抑制剂(如环孢霉素、来氟米特、西罗莫司、他克莫司等) :免疫抑制剂将导致免疫力降低,施以活菌免疫接种后将导致严重甚至致命的感染。
2. 糖皮质激素:按常规,大剂量糖皮质激素(每日用量超过10mg 强的松或等量的其它糖皮质激素,连续2周以上) 致免疫力抑制患者,不应接受减毒疫苗免疫。大量类固醇所致的免疫抑制会产生对减毒疫苗的不完全应答反应。但糖皮质激素低-中剂量,短期(小于14天) 全身使用;局部使用;或低-中剂量,短效糖皮质激素长期替代治疗及关节内、囊内、跟腱糖皮质激素注射不应视为疫苗接种的禁忌。替代疗法中类固醇剂量,诸如治疗阿迪森病,对免疫无抑制作用。
3. 茶碱:卡介苗接种能显著提高茶碱平均血浆半衰期。大多数患者会经历一个短暂和轻微的血浆茶碱水平上升期。
【禁忌症】
(1) 结核病、急性传染病、肾炎、心脏病、免疫缺陷症、湿疹或皮肤病患者 (2) 急性疾病、烧伤患者、疾病恢复期(疾病结束及健康恢复之间) 、近期接种天花疫苗、泌尿道感染患者。(国外资料) (3) 由于使用下列药物或治疗而致免疫应答抑制:烷化剂、抗代谢药、放射治疗、类固醇。(国外资料) (4) 由于下列疾病导致免疫应答降低:全身恶性肿瘤、HIV 感染、γ干扰素受体缺陷、白血病、淋巴瘤。(国外资料) (5) 由感染性疾病导致的发热或未知病因的发热不得使用卡介苗。(国外资料) (6) 免疫力降低的婴儿或儿童。(国外资料) 慎用 (1) 结核菌素反应强阳性的患者慎用。(2) 哮喘患者。免疫原性物质可引起哮喘发作或过敏反应。
【注意事项】
患有结核病、急性传染病、心肾脑等疾病、极度营养不良、湿疹及其它皮肤病、HIV 感染者不予接种。使用前须先作结核菌素皮试,呈阴性者方可接种。
【规格】 0.1ml :100mg 【贮藏】 密闭保存。
六 建设规模
建设规模见表1。
表1 各药品品种规格及年产量
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七 工艺流程
安瓿水针生产工艺流程示意图,见图1;制水生产工艺流程示意图,见图2。
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D级区
C级区
纸 盒
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纸 箱
图1 安瓿水针生产工艺流程与洁净区划分示意图
饮 用 水
絮凝剂
机械过滤
活性炭吸附
加 热 器
加阻垢剂
双级反渗透
多效蒸馏水机
杀 菌纯化水至各使用点
注射用水至各使用点
图2 制水生产工艺流程示意图
八 生产方法
1 水针生产工艺简述
从原辅料库取出原辅料经拆外包装除尘后经气闸至存料间待用。
从包材库送来的安瓿经拆外包装除尘后经气闸至安瓿洗烘间,进行洗涤、烘干灭菌、冷却至灌封间。
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在浓配罐中加入适量的注射用水,按处方将称量好的原辅料投入浓配罐中升温搅拌,待充分混匀后加入适量活性碳搅拌煮沸30分钟,冷却至60℃以下,经钛棒过滤除碳,合格后输入稀配罐中补加注射用水至定量,调节PH ,用0.22μ的微孔过滤器进行精滤,精滤液经检验合格后送至灌装机进行定量灌装、封口。
半成品按工艺要求进行灭菌检漏,凉瓶后灯检,合格品送至包装间进行印字、打批号、装盒、装箱、封箱后入库。
2 制水工艺过程简述
饮用水进入水箱经泵、加药装置进入机械过滤器除去水中的悬浮物,经活性炭过滤器除去有机物、余氯,经精密过滤器进一步除去水中固体颗粒、细菌和杂质,再经加热器将水温升至25℃后送至双级反渗透装置进行脱盐,经检验合格后,输至纯化水贮罐中,再经纯化水泵送至紫外线杀菌器杀菌后送至车间各使用点,流经各使用点后的纯化水,再回流到纯化水贮罐,如此反复循环。纯化水系统采用臭氧进行定期灭菌。以纯化水作为水源,经多效蒸馏水机制备后进入注射用水贮罐,再经注射用水泵循环并途径0.22u 微孔过滤器后送至车间各用水点,整个注射用水管路为一密闭循环系统,并使水温保持在70℃以上循环使用。整个系统采用蒸汽灭菌。
九 生产制度
年工作日:250天 工作时间:8小时 生产班次:轮班生产 生产方式:间歇式生产
十 物料计算
1 基础数据
年生产量: 5000万支 年工作日: 250天
日生产量: 20万支
规 格: 1ml :100mg 成 品 率: 90.0% 有效工作时间:14小时
2 物料计算
卡介苗注射剂的物料计算见图3。
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原辅料
加注射用水
配加适量活性炭 至100L
损失2L
加注射用水
配
至210L
安瓿瓶
1L L 洗 烘 400支
20.3 损失400支 封 万支
灭菌检漏400支
灯检损失600支 万支 损失400支 印字包装 万支
包装入箱
库
投料量可按下式计算: 2000箱
原料实际用量= 原料理论用量×成品标示量的百分数/原料实际含量
原料药用量见表2。
图3卡介苗的物料计算示意图
表2 原料药用量
十一 主要工艺设备选型
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1 选型原则
为提高产品质量,节约投资并符合GMP 要求,工艺设备选用国内外成熟、可靠的设备,使建成后车间的生产达到国内先进水平。
凡接触物料的设备、容器和管件均选用优质不锈钢材料。
2 主要设备选型
(1) 浓配罐
根据物料计算,浓配液体积为100L ,取装料系数为0.75,拟选用生产能力为150 L /台的配液罐:
n=100÷(0.75*150)=0.89(台)
所以选一台150L 带搅拌带夹套的浓配罐即可满足生产需要。 (2) 稀配罐
根据物料计算,稀配液体积为210L ,取装料系数为0.75,拟选用生产能力为300 L /台的配液罐:
n=210÷(0.75*300)=0.93(台)
所以选一台300L 带搅拌带夹套的稀配罐即可满足生产需要。 (3) 安瓿洗灌封联动机组 根据物料计算,每天生产量为20万支,每天有效工作时间为14h ,选XHGF1/20型安瓿洗灌封联动机组,其生产能力为1.6万支/h(5ml ),则需台数
n=20÷(1.6×14)=0.89(台)
所以选一台安瓿洗灌封联动机组,即可满足生产需要。 (4) 蒸汽式安瓿检漏灭菌柜 根据物料计算,每天生产量为20万支,每天有效工作时间为14h ,选AQS1.2S 型蒸汽式安瓿检漏灭菌柜,其生产能力为42000支/次,所以选一台即可满足生产 需要。
(5) 安瓿印字包装机 根据物料计算,每天生产量为20万支,每天有效工作时间为14h ,选用的YBX 型安瓿印字包装机,其生产能力为2万支/时,则需台数
n=20÷(2×14)=0.71(台) 所以选一台即可满足生产需要。
3 工艺设备一览表
工艺设备见表3、表4。
表3 制药纯化水制备系统
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注:制药纯化水制备系统共60万元。
表4 设备一览表
十二 公用系统消耗
1 公用系统参数
(1) 工艺用水 饮用水
温度:常温 压力:0.2-0.3Mpa
水质:符合《生活饮用水卫生标准》(GB 5749-2006) 纯化水
温度:常温 压力:0.2-0.3Mpa 电阻率>5M Ω/cm 水质:符合中国药典2010年版纯化水水质标准 注射用水
温度:70℃以上循环 压力:0.2-0.3Mpa 内毒素≤0.25Eu/ml 水质:符合中国药典2010年版注射用水水质标准 (2) 配电
电源:电源类型为交流电、电压为380V/220V ,频率为50HZ 用电设备:380V/220V 50HZ 三相 (3) 蒸汽
温度:142.9℃,151℃ 压力:0.3Mpa ,0.4Mpa
(4) 压缩空气
压力:0.7Mpa 温度:常温
质量要求:无水、无油、无菌的洁净压缩空气
2 公用系统耗量
公用系统耗量见表5。
表5 公用系统耗量
十三 生产分析控制
1 水针质量控制要点
水针质量控制要点见表6。
表6 水针质量控制要点
2 概述
质检室、中心化验室主要负责原辅料和半成品、成品的理化分析及卫生学检验。
3 分析项目
(1) 原材料分析
按厂标、国标及中国药典标准进行分析。 (2) 成品及半成品的分析
PH 、有效成份含量、细菌、霉菌、大肠杆菌、钙盐、热原、重金属等的检查。
(3) 水质分析
对饮用水、纯化水、注射用水进行PH 值、电导率、内毒素及细菌、霉菌、大肠杆菌卫生学检查。
(4) 环境分析
对十万级和万级洁净区域定期进行各项卫生检查和环境控制,每天需测定一次温湿度。十万级洁净区域每月测定1-2次含菌浓度,每季测定一次含尘浓度。万级洁净区域每日测定一次含菌浓度,每日测定一次含尘浓度。
十四 车间布置
1 布置原则
本工程根据《医药工业洁净厂房设计规范》(2008年)的要求以及本厂的具体要求确定此原则:工艺流程布局应符合生产工艺流程及空气洁净度等级的要求,并应根据工艺设备安装和维修、管线布置、气流流型以及净化空调系统等各种技术措施的要求综合确定;车间内人流、物流走向尽量避免交叉;并力求做到人物流途径最短;车间内动力辅助设施合理布局尽量靠近生产使用点;生产辅助用室的布置和空气洁净度等级应符合要求。
2 车间布置
本小容量注射剂生产车间为长方形单层轻钢厂房,长为50m ,宽为40m ,总建筑面积为2000m 2;划分为三个生产区域, 分别为万级洁净区、十万级洁净区和一般生产区。一般生产区中设立了男女第一更衣室、办公室、值班室、注射用水房、纯化水房、配电房、空调房、工具清洗和存放间、针剂灭菌间、灯检间、针剂暂存间、印字包装间、不合格品合成品存放间、安瓿暂存间、包装材料暂存间;十万级洁净区中设立了男女第二更衣室、洗手消毒间、洗衣和整衣房、工具清洗和存放间、洁具存放间、原料储存和称量间、质检室、浓配房、配碳室、安瓿洗烘间;万级洁净区中设立了男女第二更衣室、洗衣和整衣房、洗手消毒间、工具清洗和存放间、洁具存放间、稀配房。
3 人流途径
车间生产人员由车间西北角人流大门进入,车间所有工作人员先在一般区统一换鞋、更衣,洁净区人员还需在各洁净生产区设置的洁净更衣系统再次换鞋、更衣,本次洁净更衣按“非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序”设置,共设三套洁净更衣系统。
4 物流途径
原辅料由车间的西门进入,安瓿由车间的西南角进入,外包材由车间的东门 进入。原辅料及安瓿需经外清、气闸后进入车间,外包材直接进入存包材间待用。 成品和不合格品直接经东北侧门运出。
十五 设备安装说明
本水针剂车间里的注射用水、纯化水、氮气、石油气、蒸汽的输送管道质材采用316L 材质,且氮气输送管道应有终端过滤器,纯化水、注射用水中转罐的通气口需安装不脱落纤维的疏水性过滤器,采用循环方式储存,其中注射用水采用循环保温,循环温度要求达到70℃以上。洁净车间内的设备不得设置地栓,安瓿烘、灌机间的安瓿传送隧道在穿越十万级洁净区和万级洁净区时,应全面封闭。
本工程较大的设备在施工时必须在适当的位置留予设备进口,待设备进入后再进行封闭。本次工程所选的设备为定型设备,可就地安装。制水间和动力间的设备及管道安装应由设备供应商负责安装及调试。
十六 劳动定员
劳动定员见表7。
表7 生产人员安排
十七 建设进度
2012.10~2011.11 方案设计 2012.11~2013.2 施工图设计
2013.2~2013.5 土建施工、设备采购 2013.5~2013.6 内部装修、设备安装 2013.7 试生产、申请认证
附图