肿瘤相关巨噬细胞研究进展论文

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・综述・

肿瘤相关巨噬细胞研究进展

王正林孔繁学胡祥

作者单位：１１６０１１大连医科大学附属第一医院胃肠外科（王正林、胡祥），眼科（孔繁学）；２０００３２上海，复旦大学附属中山医院普外科（王正林）王正林和孔繁学为共同第１作者通信作者：胡祥，Ｅｍａｉｌ：ｗｚｌ７６２３＠１６３．ｃｏｍ

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０３０．２０１６．０２．０８４

【摘要】肿瘤微环境浸润的巨噬细胞称作肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭｓ），是肿瘤微环境当中重要的细胞成

分。ＴＡＭｓ可以分泌多种细胞因子，以近分泌、旁分泌的作用发挥着复杂的生物学效用，参与了肿瘤的侵袭转移、血管新生和免疫抑制等病理过程。本文阐述ＴＡＭｓ的特征及其在癌症当中作用机制及其研究进展，为癌症治疗提供了新的方向。

【关键词】肿瘤相关巨噬细胞；癌症

Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ

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肿瘤微环境浸润的巨噬细胞被称作肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭｓ）。实体肿瘤不仅包括肿瘤细胞成分，肿瘤组织当中还有相当多的其他非肿瘤细胞成分，这些细胞成分构成了所谓肿瘤微环境，在肿瘤的浸润、增殖和转移中发挥重要的作用。肿瘤微环境中包含多样细胞成分，有组织本身固有的脂肪细胞、成纤维细胞，也有血源性细胞成分，包括巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等炎性细胞，这些血源性细胞在肿瘤的进展、侵袭和转移中发挥重要作用。１引。ＴＡＭｓ在肿瘤微环境中发挥多项功能，包括分泌金属基质蛋白酶消化细胞外基质促进肿瘤细胞浸润迁移，分泌多种生长因子及血管生成因子促进肿瘤增殖，

达ＩＬ・１０和精氨酸酶（ＡＲＧ），Ｍ１型巨噬细胞发挥抗原递呈作用，激活其他免疫细胞，在获得性免疫中发挥效用¨Ｊ，这一类巨噬细胞通常情况是在肿瘤坏死因子．Ｏｔ（ＴＮＦ一仪）和细菌脂多糖（ＬＰＳ）的诱导下发挥杀肿瘤、消灭病原微生物等细胞杀伤效应。相反，替代途径活化型巨噬细胞，即Ｍ２型巨噬细胞发挥调节作用，在ＩＬ＿４或ＩＬ一１３的刺激下，保持着较低水平的抗原递呈能力，主要分泌抑制性的细胞因子，如转化生长因子一Ｂ１（ＴＧＦ－ｐ１）和ＩＬ．１０－６Ｊ，合成分泌精氨酸酶，产生鸟氨酸，在组织愈合过程和肿瘤发生中发挥重要作用一…。目前有学者进一步将Ｍ２型巨噬细胞分成３类：（１）Ｍ２ａ型：激活辅助性Ｔ细胞２（Ｔｈ２）型免疫应答，参与炎性反应和过敏反应；（２）Ｍ２ｂ型：主要参与体液免疫；（３）Ｍ２ｃ型：主要介导免疫调控，参与组织修复。

肿瘤组织中同时存在着Ｍ１和Ｍ２两种亚型的ＴＡＭｓ，在肿瘤的进展过程中，Ｍ１型ＴＡＭｓ逐渐向Ｍ２型极化，最终肿瘤组织中以Ｍ２型起主导作用¨１１…，Ｍ２型ＴＡＭ的浸润是肿瘤预后的不利因素¨“。目前抗肿瘤治疗研究主要聚焦在Ｍ２型上。

二、ＴＡＭｓ与肿瘤增殖及侵袭

ＴＡＭｓ参与多种肿瘤的发生、发展，在肿瘤侵袭转移、血管新生和肿瘤免疫抑制中发挥重要效应¨。”１。当肿瘤组织中的巨噬细胞被激活后，产生多种促血管新生因子，促进血管新生¨“，其中包括酸性成纤维细胞生长因子（ａＦＧＦ）、碱性成纤维

分泌抑制性细胞因子抑制机体肿瘤免疫等，同时可以通过ＣＸＣ

趋化因子配体１（ＣＸＣＬＩ）到ＣＸＣ趋化因子配体８（ＣＸＣＬ８）多种趋化因子发挥血管生成的效应，这些趋化因子共同作用于ＣＸＣ趋化因子受体２（ＣＸＣＲ２）受体发挥作用旧ｏ。由此可见巨噬细胞在肿瘤微环境中发挥着重要作用。

一、巨噬细胞特征

在固有免疫中巨噬细胞发挥着巨大的作用，巨噬细胞表型具有多样性，可以与多种微环境中的信号分子相互作用。目前研究根据巨噬细胞的表型将其分为Ｍ１型和Ｍ２型ＭＪ。经典途径活化型巨噬细胞，即Ｍ１型巨噬细胞通常高表达白细胞介素（ＩＬ）一１２和主要组织相容性复合物类分子Ｈ（ＭＨＣＩＩ），而低表

万方数据

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细胞生长因子（ｂＦＧＦ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、粒细胞集

落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）、转化生长因子一Ｏｔ（ＴＧＦ一０【）、胰岛素样生

长因子一ｌ（ＩＧＦ－１）、血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ）等；而肿瘤细胞也分泌大量细胞因子，如ＴＮＦ．０【、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ．８、Ｐ物质

（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＰ）、前列腺素－Ｅ（ＰＧＥ）等来诱导活化巨噬细胞，使后

者分泌多种基质蛋白酶消化细胞外基质产生肿瘤侵袭的作用。ＴＡＭｓ与乳腺癌患者临床分期、血管浸润、肿瘤大小、淋巴结转移和人类表皮生长因子受体．２（Ｈｅｒ．２）的表达相关”５。”Ｊ。郑浩等。１７１分别利用ＩＬ－ｄ和ＬＰＳ激活巨噬细胞产生替代途径和经典途径的巨噬细胞，与肠癌细胞ＨＴ２９共同培养后，结果显示替代途径的巨噬细胞能增强肿瘤细胞的增殖、迁徙能力，经典激活途径的巨噬细胞能增加肿瘤细胞的凋亡。

上皮．间充质转化（ＥＭＴ）使得肿瘤细胞具备间质细胞特点，转化了的肿瘤细胞具备肿瘤干细胞特征。在ＥＭＴ过程中，波形蛋白（Ｖｉｍｅｎｔｉｎ）、Ｎ一钙黏着蛋白（Ｎ—ｃａｄｈｅｒｉｎ）等间质表型相关因子表达增加，Ｅ．ｃａｄｈｅｒｉｎ、纤维连接蛋白（Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）等上皮表型相关因子表达下降。最近研究表明ＴＡＭｓ的促炎特性有益于维持组织细胞干性特征。ＴＡＭｓ通过ｃＤｇｏ配体介导，与肿瘤干细胞表面ＣＤ９０直接相互作用、锚定后激活蛋白激酶ｃ（ＰＫＣ）、核因子－ＫＢ（ＮＦ－ＫＢ），诱导Ｗｎｔ、酪氨酸激酶（Ｓｒｃ）通路激活，使相应细胞因子ＩＬ－６、ＩＬ．８和巨噬细胞集落刺激因子（Ｍ．ＣＳＦ）分泌增加，产生所谓近分泌效应，对肿瘤微环境进行改造，使肿瘤细胞维持干性特征‘１“。这种具有干性特征的肿瘤细胞往往发生ＥＭＴ转换，促使肿瘤细胞向远处转移¨８。”１。通过体外细胞迁徙、划痕实验及体内成瘤实验分别证实ＴＡＭｓ也可以通过分泌ＴＧＦ．８ｌ途径诱导肿瘤细胞ＥＭＴ，使其维持干性特征。促进肝癌细胞增殖、侵袭和转移能力¨…。

ＴＡＭｓ通过分泌促炎性细胞因子，如ＴＮＦ－仅、ＩＬ－６和ＩＬ－１１激活ＮＦ—ＫＢ和信号传导与转录激活因子３（ＳＴＡＴ３）的抗凋亡效应，促进肝癌、胃癌和肺癌细胞的增殖ｍ。在胃癌细胞株中，ＴＡＭｓ通过ＣＤ９０与其受体结合，诱导ＮＦ－ＫＢ激活，进而激活Ｗｎｔ信号通路，调节Ｂ一连环蛋白（ＩＢ－ｃａｔｅｎｉｎ）ＤＮＡ结合活性，维持肿瘤细胞的干Ｊ陛特征，发挥促进肿瘤增殖作用旧“。

ＴＡＭｓ促进肿瘤作用亦可以通过免疫途径。ＴＡＭｓ分泌ＩＬ．１０还可以负性调节髓系细胞产生ＩＬ一１２的量，以间接方式促进Ｔｌｄ细胞的分化，进而上调ＩＬ４和ＩＬ．１３的量，促进肿瘤增殖。ＴＡＭｓ通过分泌ＡＲＧＩ直接对Ｔ细胞产生抑制效用：ＡＲＧｌ限制Ｔ细胞对Ｌ一型精氨酸的利用，抑制了Ｔ细胞的代谢，从而抑制Ｔ细胞免疫活性。ＴＡＭｓ通过其表面的抑制性分子Ｂ７家族，程序性死亡配体（ＰＤ—Ｌ１）与Ｔ细胞表面程序化死亡分子．１（ＰＤ．１）分子相互作用，诱发Ｔ细胞凋亡，抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤细胞增殖、侵袭Ｂ…。

Ｍ．ＣＳＦ或集落刺激因子ｌ（ＣＳＦＩ）是巨噬细胞分化和募集过程中重要的细胞因子。Ｍ－ＣＳＦ与表皮生长因子（ＥＧＦ）之间相互作用，两者以旁分泌方式在肿瘤细胞与巨噬细胞之间建立正反馈环路：肿瘤细胞产生Ｍ—ＣＳＦ促使巨噬细胞表达ＥＧＦ，而ＥＧＦ反过来刺激肿瘤细胞增殖和侵袭，同时刺激肿瘤细胞表达Ｍ．ＣＳＦ，这种正反馈的环路在肿瘤的浸润生长和转移中发挥重要作用。实验研究表明可以通过阻断表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）或者阻断巨噬细胞集落刺激因子受体（Ｍ．ＣＳＦＲ）信号通路来打破这一正反馈环路来阻断肿瘤细胞或巨噬细胞的迁移和浸润，达到抗肿瘤治疗目的。２…。然而也有少数结果相反报

万方数据

道：在结直肠癌中ＴＡＭｓ浸润却是肿瘤预后的保护因素一’”Ｊ。此种结果可能原因如下：（１）不同肿瘤中浸润ＴＡＭｓ的特点不尽相同，即使同一肿瘤的不同区域浸润的ＴＡＭｓ功能、表型可能也会有差异；（２）研究中采用的是ＴＡＭｓ总数进行评估，没有进行ＴＡＭｓ亚型分析，而实际上只有Ｍ２型巨噬细胞浸润，或者说Ｍ１／Ｍ２型的比例才可能是肿瘤的不良预后因素；（３）这些回顾性实验本身的局限性，样本量的限制、采取的检测手段、阳性表达临界值的界定等都可能会使结果产生偏倚，导致了一些相悖的结论。

三、ＴＡＭｓ与抗肿瘤治疗

鉴于活化的ＴＡＭｓ具有促进肿瘤生长、调节肿瘤微环境重构等作用，使得ＴＡＭｓ成为抗癌治疗的热门靶点之一。２４ｏ。在肿瘤微环境中确定ＴＡＭｓ是治疗肿瘤的关键因素，但是目前ＴＡＭｓ还没有通用的分子标志，一般采用ＣＤ６８作为通用的巨噬细胞标志物来鉴定肿瘤组织中的ＴＡＭｓ拉“。鉴定ＴＡＭ标志物在抗肿瘤治疗中至关重要，基因筛查结合临床病理特点分析显示清道夫受体ＣＤｌ６３或甘露糖受体ＣＤ２０６的表达可以作为Ｍ２表型来预测肿瘤预后，ＣＤｌｌ表达可以标记Ｍ１型细胞。这些表面标志物的探索作为ＣＤ６８分子很好的补充，为临床抗肿瘤治疗提供新的方向。体内实验证实ＴＡＭｓ剔除后可以有效抑制小鼠移植瘤的生长ⅢＪ。应用ＣＤｌｌｂ的中和抗体可以有效抑制移植瘤小鼠放疗后的肿瘤复发。２“。

近年来，针对肿瘤细胞自噬现象的研究渐渐成为该领域的一大热点，然而间质细胞的白噬研究却鲜有报道，邵乐宁等。２８。采取体外实验证实利用雷帕霉素上调ＴＡＭｓ的自噬状态可显著促进大肠癌细胞的凋亡，提高大肠癌细胞的放射敏感性，为抗肿瘤治疗提供了新的思路。

基于ＴＡＭｓ需要被募集到肿瘤微环境中才能发挥病理效应，阻断这一过程中的信号分子很可能实现抗肿瘤的效果。研究证实肿瘤细胞在原癌基因激活后可以表达ＣＳＦｌ和ＣＣ类趋化因子配体２（ＣＣＬ２），两者是主要的髓系细胞募集因子。Ｌｅｕｓｃｈｎｅｒ等∽１设计包含针对单核细胞ＣＣ类趋化因子受体２（ＣＣＲ２）基因的小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）纳米颗粒导入淋巴瘤移植瘤模型，可以有效减少肿瘤细胞中ＴＡＭｓ数量。Ｍｉｔｃｈｅｍ等。２６ｏ利用ＣＣＲ２抑制剂在小鼠胰腺癌移植瘤模型中成功降低了ＴＡＭｓ在肿瘤中的募集。针对ＣＣＬ２抗体干预后的乳腺癌，阻断ＴＡＭｓ在其原发灶及转移灶中的聚集后可以明显抑制肿瘤生长及延长生存期㈣Ｊ，令人遗憾的是，一旦巾断治疗后，疗效会迅速反弹，肿瘤很快复发，原因可能是抗ＣＣＬ２治疗后，肿瘤细胞会代偿性的增加ＣＣＩ．２的生产及利用。这一现象说明仅依赖阻止巨噬细胞募集来抗肿瘤治疗，其疗效很难持久，下一步治疗策略需聚焦ＴＡＭｓ功能阻断及细胞毒性药物联合应用。

研究结果表明ＣＳＦｌ由肿瘤细胞分泌，其募集表达ＣＳＦｌ受体（ＣＳＦｌＲ）的巨噬细胞。抑制ＣＳＦ—ＣＳＦＲ可以降低肿瘤组织中ＴＡＭ浸润，提高肿瘤的化疗敏感性，是抗肿瘤治疗中一个新的策略【２４川。在小鼠黑色素瘤模型中，应用ＣＳＦｌＲ抗体后仅仅减少组织内的巨噬细胞，减少了肿瘤内ＴＡＭｓ浸润。这一实验证实了ＣＳＦｌＲ信号通路只对组织定植巨噬细胞产生影响，而不会干扰体内单核细胞正常发育ｌ”。。Ｄｅｎａｒｄｏ等¨６Ｊ和Ｄｉｊｋｇｒａａｆ等‘３３。报道在小鼠乳腺癌移植瘤模型中采用小分子化合物ＰＬＸ一３３９７阻断巨噬细胞集落刺激因子受体１（ＣＳＦＲｌ）、ｃ—Ｋｉｔ和血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）信号通路，从而提高化疗药

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物的敏感性，前期临床试验显示该化合物可以减少血循环游离

肿瘤细胞数、抑制原发瘤生长。采用该化合物阻断实体肿瘤募集ＴＡＭｓ并与传统化疗药物相结合来治疗转移性乳腺癌的早期临床实验（ＮＣＴ０１００４８６１和ＮＣＴ０１５９６７５１）正在进行，结果令人期盼。

四、ＴＡＭｓ极化的相关研究

巨噬细胞是肿瘤微环境当中最丰富的细胞成分，与肿瘤细胞不同的是，巨噬细胞的基因表达更稳定，所以采取针对巨噬细胞作为靶点治疗肿瘤具有很大的可行性。研究显示Ｍｌ样巨噬细胞合成表达大量炎性细胞因子，比如ＩＬ－１２、ＴＮＦ、ＩＬ－６和ＩＬ．１ⅢＪ。肿瘤的发生发展过程中，Ｍｌ型和Ｍ２型的巨噬细胞发生着动态的变化，某些肿瘤的进展伴随着Ｍ１向Ｍ２型的转化”“。Ｍ２型巨噬细胞与肿瘤生长浸润相关，是肿瘤预后的不良因素‘３６训。

Ｚｈａｎｇ等”副通过免疫组织化学分析了１８０例胃癌手术切除组织芯片，采取通用标志物ＣＤ６８标记ＴＡＭｓ，ＣＤｌｌｃ标记Ｍｌ型巨噬细胞，ＣＤ２０６标记Ｍ２型细胞，结果发现ＣＤ６８不能预测患者预后，而低表达ＣＤｌｌｃ的胃癌患者更容易发生淋巴结转移，高表达ＣＤ２０６的胃癌患者与组织分化差相关，进一步多因素分析显示ＣＤｌｌｃ低表达和ＣＤ２０６高表达是胃癌患者的独立危险因素，该结果证实了ＴＡＭｓ的极化状态才是胃癌患者的独立预后因素。

儿茶酚胺类物质广泛参与机体生理活动，其分解代谢关键酶是单胺氧化酶－Ａ（ＭＡＯ—Ａ）。很多恶性肿瘤中ＭＡＯ．Ａ活性下降，导致局部单胺类物质聚集，研究表明单胺类物质可抑制巨噬细胞的抗肿瘤免疫。ＭＡＯ．Ａ下调的胆管细胞癌细胞与巨噬细胞共培养后，可诱导Ｍ２型极化，其分泌促炎因子ＴＮＦ．“、ＩＬ．１及ＩＬ－１２显著下降，ＰＤ．Ｌ１表达明显升高，ＩＬ一１０分泌明显升高；与此相反，上调ＭＡＯ．Ａ后可以可诱导巨噬细胞向Ｍ１型极化，促进肿瘤细胞坏死和凋亡ｍＪ。

五、展望

肿瘤微环境中，ＴＡＭｓ对肿瘤的进展发挥着复杂、多样效应，其作用具有空间、时间异质性，不同类型巨噬细胞可以动态转化，在肿瘤发展的不同阶段，ＴＡＭｓ的表型功能转换很可能调节肿瘤的进一步进展或者是被宿主免疫清除，但是ＴＡＭｓ究竟在何种条件、何种时相发挥病理作用目前还不甚清楚。针对ＴＡＭｓ靶向、诱导肿瘤微环境重构的抗肿瘤免疫治疗为抗癌治疗打开了全新的视野，大规模的临床实验验证结果令人期待。

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ＤＯＩ：１０．１１３６／ｊｃｌｉｎｐａｔｈ－２０１１－２００３５５．

［１６］ＤｅｎａｒｄｏＤＧ，ＢｒｅｎｎａｎＤＪ，ＲｅｘｈｅｐａｊＥ，ｅｔａ１．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ

ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ

ｐｒｅｄｉｃｔｓｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｔｏ

ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ，２０１１，１（１）：５４－６７．

ＤＯＩ：１０．１１３６／ｊｃｌｉｎｐａｔｈ－２０１ｌ－２００３５５．

［１７］郑浩，李怀富，郑小青，等．肿瘤相关巨噬细胞对大肠癌细胞株

ＨＴ２９迁移和增殖的影响［Ｊ］．中华实验外科杂志，２０１１，２８（１１）：

１９１５一１９１７．

ＺｈｅｎｇＨ，ＬｉＨ，ＺｈｅｎｇＸ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｅｐｈａ－

ｇｅｓ

ＯＨ

ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｌｉｎｅＨ＇１２９

［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＥｘｐ

Ｓｕｒｇ，２０１ｌ，２８（１１）：１９１５—１９１７．

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０３０．２０１１．１１．０３３．

［１８］ＦａｎＱＭ，ＪｉｎｇＹＹ，ＹｕＧＦ，ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｒｏ—

ｍｏｔｅ

ｃａｎｃｅｒ

ｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｌｉｋｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ

ｖｉａ

ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ—

ｂｅｔａｌ．．ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ．．ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎ

ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ

ｃａｒ－

ｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１４，３５２（２）：１６０一１６８．

ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１４．０５．００８．

『１９］ＬｕＨ，ＣｌａｕｓｅｒＫＲ。ＴａｍＷＬ，ｅｔａ１．Ａｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ

ｓｔｅｍｃｅｌｌｎｉｃｈｅ

ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｊｕｘｔａｃｒｉｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｆｒｏｍｍｏｎｏｃｙｔｅｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ

［Ｊ］．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１４，１６（１１）：１１０５—１１１７．

ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｃｂ３０４１．

［２０］Ｐｕｔｏｃｚｋｉ

ＴＬ，ＴｈｉｅｍＳ，ＬｏｖｉｎｇＡ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１１ｉｓｔｈｅ

ｄｏｍｉｎａｎｔ

ＩＬ－６ｆａｍｉｌｙｃｙｔｏｋｉｎｅｄｕｒｉｎｇｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄ

ｃａｎ

ｂｅ

ｔａｒｇｅｔｅｄ

ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１３，２４（２）：２５７－２７１．

ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ＣＣｒ．２０１３．０６．０１７．

［２１］ＳｃｈｗｉｔａｌｌａＳ，ＦｉｎｇｅｒｌｅＡＡ，ＣａｍｍａｒｅｒｉＰ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ

ｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｙｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎｏｆｓｔｅｍ・・ｃｅｌｌ・・ｌｉｋｅｐｒｏｐｅｒ－

ｔｉｅｓｆＪ】．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５２（１－２）：２５－３８．

ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１２．１２．０１２．

［２２］Ｋｕａｎｇ

ＤＭ，Ｚｈａｏ

Ｑ，ＰｅｎｇＣ，ｅｔａ１．Ａｃｔｉｖａｔｅｄｍｏｎｏｅｙｔｅｓｉｎｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌ

ｓｔｒｏｍａｏｆ

ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｆｏｓｔｅｒｉｍｍｕｎｅｐｒｉｖｉｌｅｇｅａｎｄｄｉｓｅａｓｅ

史堡塞墼窆Ｅ型苤圭垫！！生！旦筮塑鲞筮！翅垦！也』垦狸！！堕：坠坠型！翌！Ｑ！！：！堂：箜：盟！：兰

・５４９・

ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＰＤ—ＬＩ［Ｊ］．Ｊ

Ｅｘｐ

Ｍｅｄ，２００９，２０６（６）：１３２７—

Ｃａｎｃｅｒ

ｎｅｒ．２０１５．１４（２）：４５２－４６０．

１３３７．

ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５－７１６３．ＭＣＴ．１４－０３４８．

ＤＯＩ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２００８２１７３．

｛３２

Ｍａｃｄｏｎａｉｄ

ＫＰ，蹦ｍｅｔ

ＪＳ，ＣｒｅｎａｕＳ，ｅｔａ１．Ａｎａｎｔｉｂｏｄｙａｇａｉｎｓｔｔｈｅ

［２３］Ｒｉｅｓ

ＣＨ，ＣａｎｎａｒｉｌｅＭＡ。ＨｏｖｅｓＳ。ｅｔａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｌｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｄｅｐｌｅｔｅｓ

ｔｌｌｅ

ｒｅｓｉｄｅｎｔ

ｓｕｂｓｅｔ

ｏｆ

ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｗｉｔｈａｎｔｉ—ＣＳＦ—ｌＲａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｖｅａｌｓａ

ｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒ

ｃａｎｃｅｒ

ｍｏｎｏｃｙｔｅ８

ａｎｄｔｉｓｓｕｅ．．ａｎｄｔｕｍｏｒ．．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｅｍｐｈａｇｅｓｂｕｔｄｏｅｓ

ｎｏｔ

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２０１４，２５（６）：８４６－８５９．ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｌＪ１．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６（１９）：３９５５－３９６３．

ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃｒ．２０１４．０５．０１６．

ＤＯＩ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１０４）２－２６６２９６．

［２４］ＣａｎｎａｒｉｌｅＭＡ，ＲｉｅｓＣＨ，ＨｏｖｅｓＳ，ｅｔａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

［３３］Ｄｉｊｋｇｒａａｆ

ＥＭ，ＨｅｕｓｉｎｋｖｅｌｄＭ，ＴｕｍｍｅｒｓＢ，ｅｔａ１．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｍｐｙａｌｔｅｒｓｍａｅｒｏｐｈａｇｅｓｉｎ

ｃａｎｃｅｒ

ｔｈｅｒａｐｙａｎｄｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｉｒｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙｍｏｎｏｅｙｔｅ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ

ｔｏ

ｆａｖｏｒｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ

ｏｆ

ｃａｎｃｅｒ－ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇＭ２

［Ｊ］．Ｏｎｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１４，３（９）：ｅ９５５３５６．

ｍａｃｍｐｈａｇｅｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｅｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１３，７３

ＤＯＩ：ｌＯ．４１６１／２１６２４０ｌＩ．２０１４．９５５３５６．

（８）：２４８０—２４９２．

［２５］ＦａｂｅｒＴＪ，Ｊａｐｉｎｋ

Ｄ，ＬｅｅｒｓＭＰ，ｅｔａ１．Ａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｅｒｏｐｈａｇｅｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ

ＤＯＩ：１０．１１５８／ｏ００８－５４７２．ＣＡＮ．１２－３５４２．

ｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｉｎｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｏｆｏｆａｃｏｎ．

３４

ＲｏｄｆｉｇｕｅｚＤ。ＳｉｌｖｅｒａＲ，ＣａｒｒｉｏＲ．ｅｔａ１．Ｔｕｍｏｒｍｉｅｒｏｅｎｖｉｍｎｍｅｎｔ

ｐｒｏ．

ｃｅｐｔ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ

Ｂｉｏｌ，２０１２，３３（２）：４３５埘１．

ｆｏｕｎｄｌｙｍｏｄｉｆｉｅｓｆｕｎｅｔｉｏｎａｌ

ｓｔａｔｕｓ

ｏｆ

ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ：ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌａｎｄ

ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１３２７７－０ｌｌ旬２６９一ｚ．

ｔｕｍｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｍａｃｍｐｈａｇｅｓａｒｅ

ｔｗｏ

ｖｅｒｙ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ

ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ

［２６］ＭｉｔｃｈｅｍＪＢ，ＢｒｅｎｎａｎＤＪ，ＫｎｏｌｈｏｆｆＢＬ，ｅｔａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｈｒａ—

Ｊｉ．ＣｅｌＩＩｍｍｕｎｏｌ，２０１３，２８３（１－２）：５Ｉ－６０．ｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｄｅｃｒｅａｓｅｓｔｕｍｏｒ—ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｃｅｌｌｓ，ｒｅｌｉｅｖｅｓｉｍｍｕｎｏｓｕｐ・ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌｉｍｍ．２０１３．０６．００８．

ｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ

ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ

Ｒｅｓ，

［３５］Ｚａｙｎａｇｅｔｄｉｎｏｖ

Ｒ，ＳｈｅｒｆｉｌｌＴＰ，ＰｏｌｏｓｕｋｈｉｎＶＶ，ｅｔａ１．Ａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｆｏｒ

２０１３，７３（３）：１１２８一１１４１．

ＤＯＩ：１０．１１５８舢８－５４７２．ＣＡＮ一１２－２７３１．

ｍａｃｍｐｈａｇｅｓｉｎｐｒｏｍｏｔｉｏｎｏｆｕｒｅｔｈａｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ

ｌｕｎｇ

ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ

［Ｊ］．Ｊｌｍｍｕｎｏｌ，２０１ｌ，１８７（１１）：５７０３－５７１１．

［２７］ＡｈｎＧＯ，Ｔｓｅｎｇ

Ｄ，ＬｉａｏＣＨ，ｅｔ

ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ｏｆ

Ｍａｃ—ｌ（ＣＤｌｌｂ／ＤＯＩ：１０．ｄＯｄ９／ｊｉｍｍｕｎ０１．１１００５５８．

ＣＤｌ８１

ｅｎｈａｎｃｅｓｔｕｍｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ

ｔｏ

ｒａｄｉａｔｉｏｎｂｙｒｅｄｕｃｉｎｇｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌ［３６］ＺａｋｉＭＡ，ｗａｄａＮ，ｌｋｅｄａＪ，ｅｔ

ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｙｐｅｓｏｆ

ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｒｅｃ

Ｎａｔｌ

ＡｃａｄＳｃｉｕＳ

Ａ，２０１０，１０７（１８）：８３６３—ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎＨｅｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｖｉｒｃｈｏｗｓ

８３６８．

Ａｒｃｈ．２０１１．４５９（４）：３６１－３６６．

ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０９１１３７８１０７．

ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００４２８－０１１一ｌ１４０－８．

［２８］邵乐宁，杨晓东，邢春根，等．肿瘤相关巨噬细胞白噬状态对人大

［３７］Ｗａｎｇ

Ｂ，Ｌｉ

Ｑ，Ｑｉｎ

Ｌ，ｅｔ

ａ１．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａ・肠癌细胞凋亡的影响［Ｊ］．中华实验外科杂志，２０１４，３１（７）：１５０４・

ｇｅｓｆｒｏｍＭＨＣｃｌａｓｓＩＩ（ｈｉ）ｔｏＭＨＣｃｌａｓｓＩＩ（１０ｗ）ｍｅｄｉａｔｅｓｔｕｍｏｒ

１５０７．

ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎ

ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＢＭＣ

ｌｍｍｕｎｏｌ，２０１ｌ，１２：４３．

ＳｈａｏＬＮ，ＹａｎｇＸＤ，ＸｉｎｇＣＧ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ

ＤＯＩ：１０．１１８６／１４７１－２１７２—１２－４３．

ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｏｎａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［３８］ＺｈａｎｇＨ，Ｗａｎｇ

Ｘ，Ｓｈｅｎｚ，ｅｔ

ａ１．Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ

ｏｆｄｉａｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ

ｐｏｌａｒｉｚｅｄ

［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＥｘｐＳｕｒｇ，２０１４，３１（７）：１５０４—１５０７．

ｍａｃｒｅｐｈａｇｅｓｐｒｅｄｉｃｔｓｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇａｓｔｒｉｃ

ｃａｎｃｅｒ

ａｔ＇－

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－９０３０．２０１４．０７．０３９．

ｔｅｒ

ｓｕｒｇｉｃａｌ

ｒｅｓｅｃｔｉｏｎｌＪ１．ＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒ，２０１５，１８（４）：７４０．７５０．

［２９］ＬｅｕｓｅｈｎｅｒＦ，ＤｕｔｔａＰ，ＧｏｒｂａｔｏｖＲ，ｅｔａ１．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉＲＮＡｓｉｌｅｎｃｉｎｇ

ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０１２０旬１４．０４２２－７．

ｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｏｎｏｅｙｔｅｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｕｌ，２０１ｌ，２９

［３９］赖佳明，陈健聪，陈伟，等．胆道恶性肿瘤中单胺氧化酶－Ａ对肿瘤

（１１）：１００５—１０１０．

相关巨噬细胞抗肿瘤免疫功能的影响［Ｊ］．中华实验外科杂志，

ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｂｔ．１９８９．

２０１５．３２（５）：１０３５—１０３８．

Ｌ，Ｃｏｉｓｓｉｅｕｘ

ＭＭ，ＷｙｃｋｏｆｆＪ，ｅｔａ１．ＣｅｓｓａｔｉｏｎｏｆＣＣＬ２ｉｎｈｉ—

Ｌａｉ

Ｊ，ＣｈｅｎＪ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａ１．Ｅｆｉｅｅｔｏｆｍｏｎｏａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ．Ａｏｎｔｈｅ

ｂｉｔｉｏｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒ

ｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ

ａｎｔｉ．．ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ

ｏｆｔｕｍｏｒ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｍｐｈａｇｅｓｉｎｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔ

［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１５（７５２５）：１３０・１３３．

ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＥｘｐ

Ｓｕｒｇ，２０１５，３２（５）：１０３５—１０３８．

ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅｌ３８６２．

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．１００１Ｊ９０３０．２０１５．０５．０３０．

［３１］Ｈａｙａｓｈｉ

Ｎ，ＫａｔａｏｋａＨ，ＹａｎｏＳ，ｃｔａ１．Ａｎｏｖｅｌｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ

（收稿１３期：２０１５－０９－２１）

ｔａｔ苫ｅｔｉｎｇ

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｓａｎｄ

ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ

・读者・作者・编者・

作者投稿时，原稿中若有图示，每幅图表应单占ｌ页，集中附于文后，分别按其在正文中出现的先后次序连续编码。每幅图应关于表格，建议采用三横线表（顶线、表头线、底线），如遇有合计和统计学处理内容（如ｔ值、Ｐ值等），则在此行上面加一条分本刊编辑部

万方数据

［３０］Ｂｏｎａｐａｃｅ

本刊对图表的要求

冠有图题。说明性的文字应置于图下方注释巾，并在注释中标明图表中使用的全部非公知公用的缩写。线条图应墨绘在白纸上，

高宽比例以５：７为宜。以计算机制图者应提供激光打印图样。照片图要求有良好的清晰度和对比度；图中需标注的符号（包括箭

头）请用另纸标上，不要直接写在照片上。每幅图的背面应贴上标签，注明图号、方向及作者姓名。若刊用人像，应征得本人的书面同意，或遮盖其能被辨认出系何人的部分。大体标本照片在图内应有尺度标记。病理照片要求注明染色方法和放大倍数。图表中如有引自他刊者，应注明出处。电子版投稿中图片建议采用ＪＰＧ格式。

界横线；表内数据要求同一指标有效位数一致，一般按标准差的１／３确定有效位数。