某制剂工艺研究资料

目 录

8.1处方

8.2处方依据及处方的筛选过程 8.3生产工艺 8．4工艺流程图 8．5所用设备

8.制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 8.1处方

克拉霉素 250g 淀粉 32g 羟丙基纤维素（L-HPC） 6g 微粉硅胶 4.5g 硬脂酸镁 1.5g 淀粉浆(10%) 适量 制成 1000粒 8.2处方依据及处方的筛选过程 8.2.1处方依据

根据中华国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。 淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，与大多数药物不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛的稀释剂和崩解剂，本方中主要用作稀释剂崩解剂。

羟丙基纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，由于L-HPC粉末有很大的比表面积和孔隙率，故有较大的吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。本品用量，一般可为1%-5%左右，本方中用量为2%。

微粉硅胶，本品为轻质的白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，与绝大多数药物不发生反应，良好的流动性，对药物

有较大的吸附力，亲水性能强，有利于药物的吸收，本品用量一般仅为0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒的流动性，用量为1.5%。

硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少量即可显示出良好的润滑作用，一般用量为0.3%-1%，本方中用量为0.5%。 8.2.2处方的筛选过程：

设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒 表1-1 克拉霉素 淀粉

羟丙基纤维素（L-HPC） 微粉硅胶 淀粉浆（10%） 硬脂酸镁 滑石粉 合计

处方1 处方2 处方3 作用

250g 40.5 g 适量 2.5 g

250 g 36 g 4.5 g 适量 1.5 g

250 g 主 药 32 g 6 g

稀 释 剂 崩 解 剂

4.5 g 助 流 剂 适量 粘 合 剂 1.5 g 润 滑 剂 300 g

润 滑 剂

300 g 300 g

按照以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。 ⑴、进行溶出度试验 ①、测定方法

按中国药典2000年版第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法(附录XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸盐缓冲液（取无水醋酸钠82g加水

7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按时取溶液经0.8µm微孔滤膜滤过，取续滤液在482nm处测定吸收度，计算溶出百分率。 ②、溶出度测定结果

分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15，20，25，30，45，60min，结果见表1-1

表1-2 三个处方溶出度测定结果

根据上表对应的溶出度结果见表1-3及图1-4

表1-3 溶出度测定结果（n=6 X±S）

溶 出 度 （%）

处方 5 10 15 20 25 30 45 60

处方1 10.7±0.5 16.0±2.6 54.2±2.3 60.3±3.0 70.9±1.9 85.5±2.9 90.8±1.9 95.4±1.8 处方2 14.6±1.3 27.2±1.9 59.8±2.1 65.4±1.8 77.7±1.3 87.1±1.9 94.5±1.8 96.3±1.7 处方3 16.6±1.9 51.3±1.4 65.8±1.7 86.8±2.1 95.2±2.1 99.1±1.6 98.0±1.4 97.8±1.1

图1-4 三个处方筛选溶出度曲

1210

溶出度(%

806040200

5

10

15

20

25

30

45

60

溶出时间(min

结果表明：处方3在20分钟溶出度可达到86.8%，30分钟溶出度几乎达到最大。处方1、处方2在20分钟吸光度仅有60分钟的60%，30分钟时溶出度为85%。根据中国药典在30分钟时溶出度达到80%，它们都符合药典要求。

由此可见，处方3中低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的用量仅为2%，溶出速率明显快于处方1、处方2，可见本方3中加入L-HPC之后，有助于胶囊的崩解而加快了主药克拉霉素溶出。

⑵、休止角试验：

按处方1、2、3制成颗粒，经口径7cm的长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表1-2

表1-2

序号 休止角

处方1 33.9

处方2 30.5

处方3 30.3

可见处方2、3的休止角小于处方1，说明处方2、3的流动性好于处方1。

结论：微粉硅胶能显著改善颗粒的流动性能。

综上所述，处方3的溶出度、流动性好于处方1、2，所以选定处方3。

8.3生产工艺 8.3.1制备方法

制法：称取处方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，过60目的筛三次，混合均匀；加入10%的淀粉浆适量制软材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，用0号胶囊制成1000粒。 8.3.2工艺条件的筛选

按处方进行试制1000粒样品。 1、堆密度试验

将试制的颗粒装入100ml量筒中，以一定的高度落下两次，（每次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表2-1

表2-1堆密度试验数据(n=3)

1 2 3 平均值

颗粒重g 46.1 45.6 45.9 45.8

体积ml 100 100 100 100

堆密度g/ml 0.461 0.456 0.459 0.459

因此，根据以上数据可知，颗粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒装量要求为0.3g，所以选择0号胶囊

2、吸湿性试验

考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度，为此测定了颗粒的吸湿性。

称取颗粒12份，每份约2g，精密称定，将其置于不同相对湿度环境下放置7天，测其重量变化，结果见表2-2及吸湿曲线表2-3

表2-2吸湿性测定数据表(n=2)

表2-3 克拉霉素吸湿性曲线

吸水率（%

）

43210

40

50

60

70

80

90

相对湿度（%）

可见，相对湿度在40-90%条件下颗粒重量基本没有变化，吸湿性没有明显增加。因此，可确定该品种的相对湿度要求不严格，在一般的生产环境下可以生产。不会因为水分对药物性质及稳定性造成影响。

8．3．3放大中试试验

处方：

克拉霉素 2500g 淀粉 320 g L-HPC 60 g 微粉硅胶 45 g 硬脂酸镁 15 g 淀粉浆（10%） 适量 制成 10000粒 制备方法： ①、前处理

称取处方量的经检验合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g分别过筛80目，备用。

②粘合剂的制备：

将60g淀粉缓缓加入60g纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀，

在搅拌下冲入480g沸腾的纯化水，搅拌至半透明糊状，配成10%的淀粉浆，作为粘合剂，备用。

③混合

将①中的克拉霉素2500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，过60目三次，加入混合机中混合10分钟。

④、制粒

将②中的10%的淀粉浆适量加入3中，混合机中混大约20分钟，手捏成团，轻压即散即可，加入摇摆式颗粒机中，用16目不锈钢制粒。

⑤、干燥、整粒

将上面所制的湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在600C左右，水份控制小于3%，用16目不锈钢整粒。

⑥、总混

将处方量的的微粉硅胶45 g、硬脂肪酸镁15 g混合均匀，加入5中，在混合机中混合10分钟，装桶、称量，备用。

⑦、装胶囊

将经总混的颗粒，填充于0#空心胶囊中，每粒填充0.3g，抛光，备用。

⑧、包装

将胶囊制成6粒/板的铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒，1板/盒，装箱，入库。

按照上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：

*****、******、*****，按本品质量标准检验均符合规定。 8．4工艺流程图

克拉霉素

淀粉 (10%)

硬脂酸镁

微粉硅胶

空心胶囊

入库

8．5所用设备

中试试验中所用的设备见表2-3

表2-3

设备名称 漩涡振动筛 多向运动混合机 沸腾制粒机 摇摆式颗粒机

全自动硬胶囊充填机 药品抛光机 自动颗粒包装机 铝塑泡罩包装机 喷码机

规格型号 生产厂家 SXZ515 成都永康制药化工机械厂 HDJ180 成都永康制药化工机械厂 FL-120 江苏常州一步干燥设备厂 YK160 常州创宏设备有限公司 CFM1200 辽宁省丹东市胶囊机厂 YPJ-C 瑞安市鑫隆包装机械厂 DXDK40II 天津市轻工包装机械厂- DPP170 北京双鹤制药装备有限责任公司LINX6200 广州领新达嘉包装机械工业公司试验单位：****** 试验负责人：**** 试验者：*** 试验起止日期：200X.X.XX～200X.X.X 11