有机酸血症3例临床分析_周兆群

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收稿日期:2008-10-22　修回日期:2008-11-30　编辑:姜恒丽

有机酸血症3例临床分析

周兆群, 江　涛, 王晓榕, 葛许华

(南京医科大学附属南京儿童医院PICU , 江苏南京210008)

关键词:氨基酸代谢障碍, 先天性; 体征和症状; 串联质谱法;

气相色谱-质谱法

中图分类号:R725. 8文献标识码:B 文章编号:1004-583X (2009) 03-0259-02　　有机酸血症又称有机酸尿症, 是遗传代谢性疾病中较常见的病种。但就从其单个病种而言, 都属于少见病。其临床表现个体差异性较大, 并且缺乏特异性的症状和体征, 常被误诊或漏诊, 因此需引起重视。目前随着串联质谱技术(tandem mass spec trometr y , M S /M S ) 和(或) 气相色谱-质谱技术(g as chr omatog ra phy -mass spect rometry , GC -M S ) 的普及, 这类疾病得到了越来越多的早期明确诊断。通过相应的合理治疗, 改善了患儿的预后。现将我院收治的3例有机酸血症患儿临床资料报告如下。1　临床资料1. 1　病例选择　2005年1月至2008年7月, 我院收治的有机酸血症患儿3例。其中, 甲基丙二酸血症(M M A ) 1例,β-酮硫解酶缺乏症(BK T ) 1例, 丙酸血症(PA ) 1例; 男2例, 女1例。年龄1个月至6岁。病程3天至2周。3例均未提供出家族遗传史。3例患儿的临床表现, 见表1。

表1　本组患儿临床表现

疾病M MA BKT P A

年龄6岁4岁1个月

性别男男女

病程发育(d ) 落后31014

有有有

呕吐有有有

惊厥无无有

嗜睡有有有

呼吸

异常有有有

循环肌张力障碍低下有有有

有有有

表2　本组患儿实验室辅助检查

疾病M M A BKT PA

尿酮

++++++

血常规正常正常Hb 降低

代谢性酸中毒有有有

血氨升高升高升高

血生化脑CT 脑电图正常正常正常

异常正常异常

异常异常正常

表3　本组患儿串联质谱和(或) 气相色谱质谱检测

MM A

　BK T PA

血丙酰肉碱、丙酰肉碱与游离肉碱比值、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高, 甘氨酸正常

血3-羟基异戊酰肉碱、异戊烯酰基肉碱、丙酰肉碱增高尿3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、2-丙酰甘氨酸、甘氨酸增高

2　讨　论

有机酸血症又称有机酸尿症, 是儿童遗传代谢性疾病中

较常见的病种, 常导致严重神经系统损害。机体内的有机酸来源于氨基酸、碳水化合物、脂肪等多种物质, 由于某些酶的缺乏导致相应羧基酸及其代谢产物的堆积, 在临床上可表现有呕吐、喂养困难、智力低下、发育落后、肌张力低下、抽搐、代谢性酸中毒、呼吸异常、意识障碍等一系列症状。大致可归纳5种形式:①新生儿、婴儿早期急性起病; ②间歇性发作; ③婴幼儿猝死; ④进行性神经系统损害; ⑤其他, 如顽固性湿疹、尿路结石、关节畸形、软骨损害等[1]。本类疾病缺乏特异性的临床症状和体征, 且其种类较多, 个体差异较大, 表现多样, 临床诊断较为困难, 确诊必须依赖特殊生化分析。重症患儿可以从新生儿期起病, 病死率极高。也有部分患儿表现为间歇性发作, 常因感染、饥饿、疲劳等诱发。甚至尚有少数患儿仅表现为顽固性湿疹、尿路结石等异常。早期诊断、合理治疗则是改善预后、挽救患儿的关键[2]。近年来, 随着生物化学的进步, 各类疾患的筛查、诊断与治疗方面都有了很大提高。其中一些病种通过很简单的治疗即可获得良好疗效, 如大剂量维生素B 12对维生素B 12有效型甲基丙二酸血症疗效显著, 生物素对生物素酶缺乏症、全羧酶合成酶缺乏症患儿亦有较好疗效, 维生素B 12无效型甲基丙二酸血症、丙酸血症及其他有机酸血症可给予适量左旋肉碱、B 族维生素、辅酶Q 10[3-4]。近来有报道补充谷氨酰胺有助于降低血氨、改善症状[5]。

M M A 是先天性有机酸代谢异常中最常见的疾患, 属于常染色体隐性遗传病。根据患者对维生素B 12的治疗反应, 临。B 1. 2　实验室检查　2例患儿采取静脉血样标本, 滴于专用采血滤纸上, 晾干后送上海市儿科医学研究所, 通过串联质谱技术(M S /M S ) 进行测定; 1例患儿采取尿样标本, 滴于专用采尿滤纸上, 晾干后送北京儿童医院遗传代谢室, 通过气相色谱质谱技术(G C -M S ) 进行测定。结果见表2、3。1. 3　治疗及预后　急性期均以纠正酸中毒、葡萄糖静脉滴注为主, 保证充足的热卡, 减少蛋白质的摄入, 另外辅以鼻饲左旋肉碱, 以及用醋酸灌肠、口服乳果糖以降低血氨等。其中, 1例甲基丙二酸血症患儿静脉注射维生素B 12治疗。经综合性治疗后, 3例患儿病情均得到好转。

·260·《临床荟萃》　2009年2月5日第24卷第3期　C linical Focus , February 5, 2009, Vol 24, No . 3

多为辅酶合成缺陷, 维生素B 12无效型多为变位酶缺陷。甲基

丙二酸是甲基丙二酰辅酶A 的代谢产物, 正常情况下在甲基丙二酰辅酶A 变位酶及维生素B 12的作用下转化生成琥珀酸, 参与三羧酸循环[2]。甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺陷或维生素B 12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积, 线粒体能量合成障碍, 引起神经、肝脏、肾脏、骨骼等多脏器损伤[6]。典型的M M A 患儿可出现代谢性酸中毒、呼吸异常、生长发育迟缓、智力落后或倒退、嗜睡、抽搐等。该病急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主, 必要时进行腹腔透析或血液透析, 并应保证高热量供给, 饮食治疗为限制天然蛋白质, 补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊奶粉。维生素B 12无效型暂以低蛋白、高热量饮食为主, 维生素B 12有效型则长期用维生素B 12维持治疗[4]。

BK T 是一种少见的异亮氨酸代谢异常的常染色体隐性遗传性疾病。β-酮硫解酶参与异亮氨酸的代谢, 使2-甲基-3-氧代丁酰辅酶A 分解为乙酰辅酶A 和丙酰辅酶A 。β-酮硫解酶缺乏, 导致上游产物2-甲基-3-氧代丁酰辅酶A 、2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A 的堆积, 产生一系列临床表现。本病个体差异较大, 可出现生长发育障碍, 间歇发作严重代谢性酸中毒、呕吐、纳差、低血糖甚至昏迷等。纠正异常代谢, 促进代谢产物的排泄可能是治疗的关键[7]。临床上予以静脉输注葡萄糖, 保证热卡, 减轻蛋白质分解, 限制异亮氨酸的摄入, 纠正酸中毒、应用左旋肉碱促使中间代谢产物的排出, 改善症状。

PA 也是常染色体隐性遗传性疾病。由异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、胆固醇及长链脂肪酸降解而成的丙酸, 经线粒体丙酰辅酶A 羧化酶(PCC ) 分解成甲基丙二酰辅酶A , 后者再降解为琥珀酰酶A 进入三羧酸循环。P CC 或多种羧化酶的缺陷, 导致体内大量丙酰辅酶A 、丙酸及其代谢产物异常蓄积, 从而出现一系列生化异常与神经系统损害。临床表现为呕吐、纳差、抽搐、呼吸困难、意识障碍等。生化特征为严重代谢性酸中毒, 高血氨症, 高甘氨酸血症及高甘氨酸尿症[5-8]。治疗上应以葡萄糖静脉滴注、纠正酸中毒为主, 限制蛋白质摄入, 补充特殊氨基酸粉或奶粉, 以及左旋肉碱治疗[9]。

本组研究中, 3例患儿均出现生长发育落后、嗜睡、纳差、呕吐、严重代谢性酸中毒、高血氨症、呼吸浅促、循环障碍、肌张力低下。其中1例M M A 患儿头颅CT 则提示轻度脑萎缩, 脑电图则提示全脑呈慢波; 1例BK T 患儿头颅CT 提示未

见明显异常, 脑电图则提示慢波增多; 1例P A 患儿出现抽

搐, 头颅CT 检查中提示脑白质密度降低, 脑萎缩样改变, 脑电图未见异常。这些症状与毒性代谢产物堆积有关。治疗上均予以葡萄糖静脉滴注、纠正酸中毒、限制蛋白质摄入(1. 0～1. 5g ·kg -1·d -1) 、鼻饲左旋肉碱(30～50mg ·kg -1·d -1) , 并用醋酸灌肠、口服乳果糖以降低血氨治疗等。另外对于1例M M A 患儿, 加用维生素B 12(1mg /d ) 静脉注射, 3天后症状及相应指标改善, 考虑是维生素B 12有效型。经过综合性治疗, 3例患儿病情均得到好转。

近年来, 由于有机酸分析技术在临床上得到越来越多的运用, 解决了有机酸血症患者的筛查与诊断, 同时也提高了临床医生对该类的认识。目前多数患儿待症状出现后于小儿神经科或急诊科就医。因此, 对于临床原因不明的智力低下、呕吐、惊厥、呼吸异常、酸中毒等危重儿童, 进行有机酸代谢异常的筛查, 这是很有必要的。参考文献:

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收稿日期:2008-08-28　修回日期:2008-11-21　编辑:姜恒丽

·医学信息·

气道反应性检测

气道反应性测定不仅可以作为排除或确定哮喘(特别是非典型哮喘) 诊断的有力依据, 也可用于评估哮喘病情, 连续观察气

道反应性, 有助于判断病情发展、治疗效果和预后等。

1999年Sont 等进行了一项为期2年的随机对照研究, 以气道反应性作为附加指标指导哮喘长期治疗。结果证实:气道高反应性(A H R ) 组有66%的患者进行了升级治疗, 对照组有61%的患者根据A HR 级别应当进行而没有进行升级治疗。A H R 组较对照组急性发作减少1. 8倍, 肺功能改善更为显著。最有价值的发现是支气管黏膜活检表明, A H R 组较对照组患者上皮下网状层增厚明显减轻。我们在2006年曾进行过为期18个月的前瞻性临床研究。研究结果提示, 在临床控制的前提下, 以气道反应性高低指导哮喘治疗方案的调整, 更有利于控制气道炎症, 避免过早的降级治疗, 有助于更好地控制哮喘。

摘自《医师报》2008-10-9