介孔氧化硅
第23 卷第9 期化 学 进 展
Vol. 23 No. 9 单分散介孔氧化硅纳米颗粒的制备及其
在生物材料方面的应用∗
( 1. 哈尔滨理工大学化学与环境工程学院黑龙江省绿色化工技术重点实验室 哈尔滨150040 ;
2. 哈尔滨工业大学生命科学与工程系 哈尔滨150001 )
唐诗洋1 孙晓君1 林 丽2 孙 艳2∗∗ 刘献斌1∗∗
摘 要 单分散介孔氧化硅纳米颗粒由于其自身的优点, 在当前许多领域有着广泛的应用前景。 本文综述了近十几年来单分散介孔氧化硅纳米颗粒的制备方法以及在生物材料方面的应用。 在制备方法方面, 根据其制备机理分为稀溶液法、 微乳法、 模板剂法以及向反应体系中加入不同的添加剂等方法, 制备出分散性好、 不同形态、 孔径尺寸可调的介孔氧化硅纳米颗粒。 在生物材料的应用方面, 主要介绍了其在药物与生物活性分子的负载与控制释放、 生物大分子的固载与分离、 生物标记与临床诊断等方面的应用。
关键词 单分散 介孔氧化硅 纳米颗粒 制备 生物材料
中图分类号: O613. 72; TB383; 文献标识码: A 文章编号: 1005⁃281X(2011)09⁃1973⁃12
Monodisperse Mesoporous Silica Nanoparticles : Synthesis
and Application in Biomaterials
(1. Key Laboratory of Green Chemical Technology of Heilongjiang Province, The School of Chemistry and 2. Department of Life Science and Engineering, Harbin Institute of Technology, Harbin 150001, China) emerging areas of technology because of their nature advantages. This review is devoted to the progress made in the
Abstract Monodisperse mesoporous silica nanoparticles are of promising applications in many current and Environmental Engineering, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150040,China;
Tang Shiyang 1 Sun Xiaojun 1 Lin Li 2 Sun Yan 2∗∗ Liu Xianbin 1∗∗
last decade in synthesis and biomedical application of monodisperse mesoporous silica nanoparticles. We present a comprehensive overview of synthetic strategies for monodisperse mesoporous silica nanoparticles. These strategies are broadly categorized into three groups, such as dilute solution method, microemulsion method, and introduction of template / different additives to reaction system. Monodisperse mesoporous silica nanoparticles with good controlled release, separation of the large biomolecule, biomarker and biomedical diagnosis are mostly described.
Key words monodisperse; mesoporous silica; nanoparticles; synthesis; biomaterials
dispersion, different morphology and tuning pore sizes are successfully synthesized by means of the above⁃mentioned methods. Applications of monodisperse mesoporous silica nanoparticles in drug and large biomolecule delivery and
Contents
1 Introduction
收稿: 2010 年12 月, 收修改稿: 2011 年1 月
2 Preparation of monodisperse mesoporous silica 2. 1 Dilute solution method
nanoparticles
∗ 国家自然科学基金项目(No. 30900336) 和教育部博士点基金项目(No. [1**********]070) 资助∗∗Corresponding author e⁃mail:yansun@ hit. edu. cn; liu_xb@ dicp. ac. cn
2. 2. 2 3 3 Microemulsion Application Introduction of of method
monodisperse template / different nanoparticles
mesoporous additives
silica 3. 1 Loading bimolecular
and controlled release of drugs and large 3. 3. 2 4 3 Separation Biomarker of large biomacromolecule 1 Conclusion 引言
and and outlook
biomedical diagnosis 介孔氧化硅材料由于具有大的比表面积与高度有序的孔道结构, 自1992 年[1,2] 诞生以来, 便被广泛应用于催化[3] 近年
来, 随着纳米科学与纳米制备技术的发展、 吸附[4] 、 分离[5] 等研究中。 , 纳米尺寸的单分散介孔氧化硅颗粒, 由于其良好的生物可兼容性、 生物可降解性、 可进行多样化修饰的内孔道表面[6] 受到了研究者们的关注、 可调的孔径与巨大的孔容积等特点, 已经在药物与生物活性分, 越来越子的负载与控制释放[7] 的传输[8,9] 本文综述了近十几年来国内外关于单分散介孔
、 酶的固定化等方面、 生物大分子的分离[10,11] 得以应用、 。 物质氧化硅纳米颗粒的制备以及在生物材料方面的应用。 首先介绍了单分散介孔氧化硅纳米颗粒的制备, 依据合成机理对目前合成方法分为三类: 稀溶液法、 微乳法和模板剂法等, 并逐一进行了详述。 随后主要介绍了其在生物材料的应用方面, 例如药物与生物活性分子的负载与控制释放、 生物大分子的固载与分离以及生物标记与医学诊断等。
2 介孔氧化硅纳米颗粒的制备
2. 1 稀溶液法是向反应体系中加入大量的溶剂稀释
稀溶液法
反应物, 以此来减少颗粒间的碰撞几率, 抑制颗粒的生长, 进而得到尺寸较小的单分散的产品颗粒。 目前文献报道最早使用稀溶液法合成介孔氧化
硅纳米颗粒的工作是吉林大学的庞文琴小组[12] 2000 的年他们在NaOH 的碱性溶液中, 利用极稀浓度,
( 表面活性剂⁃ 十六烷基三甲硅酸四乙酯cetyltrimethyl⁃ammonium ( tetraethyl orthosilicate,TEOS) bromide, CTAB) 基溴在与化353 硅源铵
K ⁃ 时合成了平均尺寸为110nm 的MCM⁃41 介孔氧化硅球状颗粒。 在其XRD 衍射图上可以看到4 个明显的MCM⁃41 特征衍射峰, 其N 2 吸附脱附等温线为
3. 明显0nm。 的Ⅳ 型, 由此计算得到颗粒的孔径大约为
MCM⁃41 通过氧化硅球状颗粒的直径为TEM 扫描电镜可以看出( 见图1 ), 间。 作者对MCM⁃41 氧化硅球状纳米颗粒的形成进90—160nm 之
行了探讨: 它是由氧化硅与表面活性剂构成的晶核开始形成的。 首先, 阳离子表面活性剂与阴离子硅源相结合, 通过离子交换作用形成了有机⁃ 无机自组NH 装氧化硅胶束。 然后, 根据催化剂的种类(NaOH 或
Chapman( 4 OH) 来用的速率与形成胶束的弯曲度有关古依决⁃ 定查普曼氧化) 硅区域胶, 棒硅酸盐低聚物相互作的长度。 在Gouy⁃ , 硅酸盐低聚物在NH 在NH 4 4 OH OH 中的结合能力要强于其在中更容易形成长的胶束。 NaOH 最后, 中静电的
, 所以相互作用以及硅酸盐胶棒的聚合为胶束的沉积提供了便利条件。 获得的颗粒具有均一的形状以及高度有序的介孔结构
。
图1 煅烧后样品的透射电镜图[12]
Fig. 1 TEM image of the calcined materials [12]
pH 英国的Mann 等[13] 在稀释溶液后加入盐酸调节
从而制备出纳米尺寸的介孔氧化硅颗粒值来降低反应速率, 改变硅源水解缩合的时间。 实验条件, 41 与制备传统的具有六方排列有序孔道结构的相似, 不同之处在于此方法在最初反应40 MCM⁃
需要加入大量的水进行急速冷却, 在反应进行至秒时100 产物通过透射电镜图片可以看出秒或260 秒时用稀盐酸调节pH , 反应进行至值为7。 获得的260 秒时加入稀盐酸制备出的颗粒为圆形, 平均颗粒尺寸为100nm, 而且介孔颗粒的孔道是长程有序的六方排列。 然而当反应进行到360 秒时再加入稀盐酸, 得到的纳米颗粒的尺寸和介孔结构有序度都有所降低, 其平均直径约为23nm。 他们的研究表明, 最初反应40 秒时的急速冷却过程减小了纳米粒子的相互结合几率和生长速率, 而之后的稀释中和又降低了硅源缩合的速率, 负电荷表面活性剂的反应液中加入乙醇2002 年, 美国的Ostafin 从而使颗粒尺寸减小等。
[14] 向稀释的含有带, 使乙醇与水形成助溶剂, 合成出光滑的球状介孔氧化硅纳米
第9 期唐诗洋等 单分散介孔氧化硅纳米颗粒的制备及其在生物材料方面的应用· 1975 ·
颗粒, 其具有从颗粒中心向周围放射的孔道结构, 颗粒直径为190nm, 并且颗粒形成的胶状悬浮液很稳定。 研究者得出结论, 使用带电荷的模板剂与乙醇和水形成均相溶液的合成体系, 就会产生放射性的介孔结构, 且颗粒尺寸较小。
2004 年, 荷兰的Rathousky 并稀释溶液等[15] 向反应物中加
入了醋酸异丙酯和NaCl , 利用Na 作为硅源,80℃ 时, 制备出了粒径为50—100nm 2 SiO 的3
介孔氧化硅纳米颗粒, 而且颗粒的介孔结构和尺寸都不发生改变。 在较高的反应温度下, 有更多的晶核形成, 取代了颗粒自身的生长, 形成的颗粒尺寸减小。 醋酸异丙酯水解生成醋酸, 酸化了反应混合物, 也诱导了晶核的形成。 在一定程度下, 越多的晶核存在, 颗粒的尺寸就会越小。 而NaCl 的加入也会使颗粒的尺寸减小[16,17]
2006 、 年多羟基化合物或聚合物, 日本的Yamada 。
等[18] 向反应物中分别
加入甲醇, 利用稀溶液法制备出了单分散性介孔氧化硅球形纳米颗粒。 他们认为, 亲水的醇类与不含质子的极性溶剂对形成单分散性的球状颗粒是很有帮助。 循着这条思路, 他们使用多种醇类作为共溶剂, 制备出一种具有六方孔道排列且有序度较高的介孔氧化硅小颗粒( 如图2 所示), 颗粒直径为100—200nm。 另外向反应液中加入聚合物也可以使颗粒的直径减小, 随着聚合物的加入, 溶液黏性的增加, 会有更多的晶核形成, 而最终颗粒的直径由最初形成的晶核数决定。
图2 用不同共溶剂合成产品的电子显微照片:( a) 甲醇,(b) 乙醇,(c) 乙二醇,(d) 丙三醇[18]
Fig. 2 Electron micrographs of samples synthesized with different ethylene co⁃solvents: glycol, (d) glycerine ( a) methanol, [18]
( b) ethanol, ( c ) 日本的Shimura 等[19] 在2007 年利用改进的
[20] 并稀释溶液, 通过调节甲醇与硅酸四
乙酯物质的量的比来控制介孔氧化硅颗粒的尺寸Stöber 方法。 比值越大, 得到颗粒的尺寸越小。 甲醇与硅酸四乙酯物质的量的比从3 000 增加到6 000 时, 颗粒的直径从用稀2009 180nm CATB 溶液年中科院上海硅酸盐所的施剑林等减小到10nm。
[21] 应
法在中性条件下构导向剂与Brij⁃56( , 通过改变温度、 利用、 向溶液中加入丙三醇等方式来改变单分聚( 氧乙烯) 十六烷基醚) 作为结
散性球形介孔氧化硅纳米颗粒的尺寸大小。 实验添加磷酸盐缓冲溶液调节反应体系为中性, 他们发现, 在中性条件下得到蠕虫状孔道的颗粒, 随着温度的升高孔道变得清晰有序, 颗粒形态变得均一, 但由于高温下硅源的水解与缩合速率增加, 导致颗粒的尺寸变大。 丙三醇( propanetriol,PT) 的加入对颗粒的尺寸和形状都有影响, 在丙三醇浓度较低时, 其作为共表面活性剂, 降低了胶束与晶核形成的速率, 使颗粒的尺寸变大, 在浓度较高时( 体积比率为4% ), 丙三醇作为共溶剂, 提高了溶液的疏水性以及降低了部分已经水解的硅酸盐与溶液的斥力, 加速了介观结构的形成与胶束的聚合, 间接导致了成核速率的增加, 使颗粒的尺寸减小, 分散度增加( 如图3 所示)。
2009 年, 牟中原等[22] 在稀释浓度的TEOS 和
图3 不同体积百分数的丙三醇合成介孔材料的TEM
透射电子显微镜照片:( a) 丙三醇:0% ( b) 丙三醇:1% (c) 丙三醇TEM :2% micrographs (d) 丙三醇:3% of the (e) mesoporous 丙三醇:4% [21] Fig. 3
materials
synthesized (b) PT: 1% at different (c) PT: PT 2% volume (d) PT: percentages:(a) 3% (e) PT: PT: 4% 0%
[21]
分布的介孔氧化硅纳米颗粒CTAB 条件下, 分两步加入TEOS, 。 他们指出制备出均匀粒径
, 第一步加入少量的硅源得到预水解的硅酸盐, 从而减少了第二步大量加入硅源后晶种的同时生长与团聚, 最终得到的颗粒尺寸较小、 形状均匀。
清华大学与兰州大学的研究者们[23] 于2010 年在极低浓度的反应溶液中, 合成了直径为10—60nm 的MCM⁃41 介孔氧化硅纳米颗粒。 通过改变表面活性剂与NaOH 的浓度来调节自组装硅酸盐胶棒的长度, 从而控制MCM⁃41 颗粒的大小。 随着反应溶液浓度的降低, 颗粒的直径随之减小, 但颗粒的分散程度降低, 逐渐形成双连续的网状结构, 颗粒的孔道也从有序的六方排列变为蠕虫状的结构。 2010 年, 利用相似的方法, 通过改变碱源, 以氨水作为催化剂, 中科院北京物化研究所与首都医科大学的研究人员[24] 利用稀溶液法, 在不同的反应混合物比值下, 得到了不同形态的介孔氧化硅纳米颗粒。
稀溶液法虽然可以制备尺寸较小的单分散介孔氧化硅纳米颗粒, 但获得的产物产量极少, 大约为整个体系重量的0. 5% , 给最终分离带来一系列的问题, 为获得一定的产量需要大功率大容量的离心设2. 备2 , 这限制了其在产业化中的应用微乳法
。
微乳法则是向反应溶液中加入表面活性剂、 水
溶性或油溶性的助表面活性剂, 与硅源以及其他油相、 水相形成了油包水或水包油的微乳体系, 该体系是一个稳定的、 包含特定尺寸悬着液滴( 油滴或水滴) 的非均相体系。 硅源的水解缩合发生在油滴、 水滴中, 或他们的分界面上, 反应后形成的介孔氧化硅颗粒存在于小尺寸的油滴或水滴中, 从而抑制了颗粒间的团聚, 使颗粒分散在微乳体系里, 由此得到纳米尺寸的介孔氧化硅颗粒Oh 等。
[25] 是较早将微乳体系引入到介孔氧化硅
球形颗粒的合成中。 运用含有水溶性表面活性剂与油溶性表面活性剂的两相油包水微乳液体系, 取代了单一的水相来进行合成。 制备过程中, 羟基丙基纤维素( hydroxypropyl cellulose, HPC) 为乳液稳定剂dodecyl ,1⁃ 辛酸酯(Tween sulfate,SDS) 醇作为油相, 十二烷基硫酸钠( sodium 20) 为亲水的表面活性剂与聚氧乙烯去水山梨醇单月桂
, 去水山梨糖醇单油酸酯(Span 80) 为亲油的表面活性剂, 加入氨水作为催化剂。 获得的介孔氧化硅颗粒的直径与微Tween 乳液中小水滴的尺寸有关20 浓度的影响, 颗粒尺寸从纳米级到微米级, 而水滴的尺寸受SDS 或
变化。 硅源TEOS 溶解在油相中, 但其水解与聚合反应不发生在“ 油” 相中而发生在油与水的分界面上和水滴之中。 在制备球状的介孔氧化硅颗粒中HPC 离, 随着发挥了重要的作用HPC 浓度的增加,HPC , 微乳液的黏性也随之增阻止了油水两相的分加, 限制了TEOS 快速地穿过油相与水相的分界面进入到水滴中去。 由于在强碱性的条件下, 硅源的水解与聚合反应都发生得很快, 所以在较高的pH 值条件下, 可以得到单分散性的球状颗粒。
Qian 等[26] 在室温下, 利用聚苯乙烯形成的微乳
液, 盐酸作为催化剂制得了介孔氧化硅颗粒。 反应用聚苯乙烯取代了常用的表面活性剂, 得到了均一孔径分布的颗粒。 通过透射电子显微镜观察到, 介孔氧化硅颗粒的孔道排列有序。
[27] 应用油包水的
微乳体系2009 ( 年机理示意图见图, 日本的Okuyama 4 所示等), 制备了直径为
20—80nm, 形纳米颗粒孔径为。 辛烷为厌水的油相4—15nm 的单分散介孔氧化硅球, 苯乙烯在体系中聚合成聚苯乙烯作为模板。 在实验中, 调节辛烷与水的不同质量比, 可以得到不同尺寸的颗粒。 随着辛烷与水质量比的增加, 颗粒的直径也随之增加。 研究发现, 由于反应发生在表面活性剂胶束中, 使得聚苯乙烯与水解缩合的氧化硅共同形成氧化硅/ 聚苯乙烯颗粒。 另一方面, 辛烷的存在可以使厌水的苯乙烯与TEOS 均质化, 形成水分散油中的微乳液, 又可以使催化剂L ⁃ 赖氨酸的氨基质子化, 质子化的氨基与阴离子硅酸盐发生静电作用, 使L ⁃ 赖氨酸包裹在得到的氧化硅表面, 控制了颗粒本身的生长, 也限制了颗粒间的团聚, 从而得到了纳米级的介孔氧化硅球形颗粒
。
图4 介孔氧化硅纳米颗粒的制备[27]
Fig. 4 Preparation of mesoporous silica nanoparticles [27]
第9 期唐诗洋等 单分散介孔氧化硅纳米颗粒的制备及其在生物材料方面的应用· 1977 ·
沈阳药科大学与中国医科大学[28] 在2010 年改(methyl 进了Okuyama methacrylate,MMA) 等的方法。 来代替单体苯乙烯用甲基⁃ 异丁烯酸。 制盐
20—150nm, 备出的单分散介孔氧化硅球形纳米颗粒的直径为
孔径大小, 可以通过改变辛烷的体积与孔径为4—20nm。 球形颗粒的尺寸与MMA 的浓
度来调节( 如图5 所示
)。
图5 利用不同体积的辛烷与不同浓度的甲基⁃ 异丁烯酸盐合成尺寸为20 nm,60 nm,90 nm 产物的SEM 扫描电子显微照片(a) ( c) ( e) 和TEM 透射电子显微镜照片(b)(d)(f):( mg / ml (c) ( d) a) 辛烷( b) :27 辛烷ml; :6 甲基ml; 甲基⁃ 异丁烯酸盐⁃ 异丁烯酸盐:9 mg :0. / ml
5 (e)(f) Fig. 5
辛烷SEM :45 micrographs ml; 甲基⁃ 异丁烯酸盐( a ), ( c ), :20 ( mg e ) / ml [28] and TEM
micrographs nm, (b), ( d), ( f) of the samples size about 20 0. and 5 mg MMA 60 nm, / ml concentrations: 90 nm synthesized (c) ( d) octane: ( a) 27 ( at ml; b) different octane: octane MMA: 6 ml; volume
MMA:
(f) octane: 45ml; MMA:20 mg / ml [28]
9 mg / ml ( e) 微乳法得到的颗粒尺寸小, 形态好, 但微乳体系复杂, 并不是在所有的微乳体系中都能合成出介孔氧化硅纳米颗粒, 同时微乳体系的选择也是一件费时费力的工作。
2. 3 利用不同的模板剂其他添加剂与模板剂法
, 如阳离子模板剂、 中性模板
剂、 离子液体、 嵌段共聚物等与硅源共同水解缩合, 制备出球形介孔氧化硅纳米颗粒。 而向反应体系中加入不同的添加剂, 目的是改变反应溶液的极性, 使硅源的水解速率降低, 削弱硅酸盐与表面活性剂之间的静电结合力, 减缓了硅酸盐⁃ 表面活性剂的缩合速率, 通过改变添加剂的加入量, 可以合成出尺寸可调的介孔氧化硅球形纳米颗粒2004 年, 比利时的研究学者。
氨水的反应体系中加入乙醇Lebedev 等[29] 在室
温下向TEOS⁃CATB⁃ , 随着乙醇浓度的增加, 合成出介孔氧化硅的结构产生了一系列的变化, 发生了从MCM⁃41 → MCM⁃48 → 混合的MCM⁃48 层状相→ 球形颗粒的这种转变。 球形颗粒具有一个拥有MCM⁃48 立方结构的截角八面体, 其表面含有放射的呈六方排列的圆柱形孔道的结构。 当乙醇浓度较低时, 乙醇分子作为助表面活性剂进入表面活性剂胶束内部, 增加了表面活性剂的体积。 当乙醇浓度较高时, 乙醇作为共溶剂减慢了TEOS 的水解速率, 破坏了硅酸盐与表面活性剂的电荷匹配, 可能延缓了硅酸盐⁃ 表面活性剂的聚合, 因而制备出了形态规则、 尺寸为100—500nm 的介孔氧化硅球状纳米颗粒( 如图6 所示)。
日本的Imai 小组[30] 开发出一种阳离子表面活性剂与非离子表面活性剂混合的双重表面活性剂制备方法。 其中, 阳离子表面活性剂作为模板剂, 与含有阴离子的硅源进行自组装, 形成高度有序的六方排列Pluronic 介孔结构。 非离子表面活阳离子表面活性剂亲水基微弱的相互作用F127 作为抑制晶粒生长的抑制剂性剂嵌段, 共, 通过与聚物
包围在硅⁃CATB 混合物的外面, 抑制其生长。 为了很好地
控制硅源的充分水解与缩合, 使整个反应体系的反50nm、 应条件由酸性向碱性过渡孔道高度有序的介孔氧化硅纳米颗粒, 进而合成出尺寸为Lin 等[31] 利用两亲分子⁃ 室温的离子液
。 20—
美国的体作为模板, 合成了球形介孔氧化硅纳米颗粒。 通过改变离子液体的种类, 可以得到不同的颗粒外观形态与孔道结构。 其中, 由1⁃ 十四烷基⁃3⁃ 甲基咪唑300nm 溴盐离子液体作为模板的介孔氧化硅球形纳米颗粒, 能够合成出尺寸为。
100—
入了三乙醇胺2007 年, 德国的研究者( triethanolamine,TEA) Bein 等[32] 向反应中加
取代碱NaOH, 制备出尺寸为50—100nm 的单分散性球形介孔氧化硅纳米胶体颗粒, 其具有较窄的粒径分布以及从
图6 中心部分呈六边形孔道排列, 边上呈放射条纹状的介孔氧化硅球形颗粒的高分辨电镜照片。 傅里叶转换给出了插图, 六边形的斑点, 与核的结构相一致, 用黑色圆圈标记[29]
Fig. 6 HREM image of a small SSP exhibiting hexagonal pore side. ordering corresponding The FT in the central part and radial stripes on the
circles
[29]
to is the given core as structure, inset and are the marked hexagonal by spots, black 颗粒中心向周围放射的孔道结构。 最后制得的胶体悬浊液非常稳定TEA , 放置一年以上都不会团聚。 颗粒的浓度较高时TEOS 生长和团, 聚其作为介孔颗粒的封装器。 高, 限制当孔氧化硅球形纳米胶体颗粒的水解, 因而减缓了缩合过程浓度的TEA 。 调节, 从而得到了介可能抑制了
TEA 与TEOS 的比值, 颗粒的直径随之改变( 如图7 所示CATB、 Venkatathri chloride,CATCl)、 十六烷基三甲基氯化铵等)。
[33] 利用不同的表面活性剂模板丙基溴化铵(cetyltrimethylammonium :
bromide,TPABr)、 。 其中n ⁃ 辛胺等, 用CATCl , 合成出纳米级的介孔氧( tetrapropyl⁃ammonium
化硅球形颗粒作为模板, 合成出尺寸为100—300nm 的球形颗粒, 而用n ⁃ 辛胺作为模板, 可以合成出尺寸为200—400nm 的球形颗粒。
中科院的贺军辉等[34] 在2008 年使用CTAB 与助模ethylhexyl) 板剂丁二酸AOT sulfosuccinate,AOT), 二辛酯磺酸钠通过调节( sodium bis ( 2⁃ 米颗粒的重量比不, 加得到不同外观形态与孔道结构的纳CTAB 与60nm 有序度较差的介孔氧化硅球形颗粒。 当入AOT 时, 得到了尺寸。 为当30— 与CATB 的重量比为0. 2 时, 得到了手性的介孔氧AOT
化硅纳米颗粒。 随着AOT 浓度的增加,
颗粒孔道的
图7 TEA 加入量相对于TEOS 降低的样品的透射电镜图:(a) 1∶ 4,(b) 1∶ 3,(c) 1∶ 2,(d) 1∶ 1 [32]
Fig. 7 TEM images of samples with a decreasing amount of and TEA (d) with 1∶ respect 1 [32]
to TEOS: ( a) 1 ∶ 4, ( b) 1 ∶ 3, ( c) 1 ∶ 2,
有序性也随之增加。
南开大学的陈铁红等[35] 向反应体系中加入阴离子表面活性剂十二烷基肌氨酸钠( Sar⁃Na) 与共结构导向剂trimethoxysilane,APMS) 3⁃ 氨基丙基三甲氧基硅烷(3⁃aminopropyl⁃ 性孔道结构的介孔氧化硅球形颗粒来制得纳米级的单分散放射8. 。 当pH = 6. 4—
的8 APMS , 时颗, 粒球形颗粒的尺寸与介孔结构是可以被调节
直径为98—125nm。 在此反应体系中其氨基部分与阴离子表面活性剂结合的烷氧基硅烷部分与无机硅源共同缩合, , 因为在低, pH 而值时(pH = 6. 4) 部分的阴离子表面活性剂( Sar⁃Na) 被质子化, 产生的H + 与APMS 发生阴阳离子吸引
的静电作用, 从而得到高度有序的介孔结构。 与此相反, 在高pH 值时( pH = 8. 8) 得到有序度较差的介孔结构的球形颗粒2009 年, 美国的。
Wei [36] 利用果糖作为模板, 应
用Stöber 方法得到了单分散性的介孔氧化硅球形纳
米颗粒。 随着果糖浓度的增加, 纳米颗粒的直径为从50nm 增加到1 140nm。 他们经过分析研究发现, 由于氢键作用, 硅酸盐晶核大量聚集在自组装的果糖分子周围, 从而形成了尺寸较大的介孔氧化硅球形颗粒。
大连理工大学的郭新闻等[37] 在2010 年向水⁃ 摩尔比的降低TEOS⁃CTAB 的反应体系中加入丙酮, 合成出不同外观形态的介孔氧化硅, 随着水与丙酮
纳米颗粒, 而且颗粒表面变得光滑。 当水与丙酮的摩尔比为15 时, 得到了形态均一, 尺寸为300—
第9 期唐诗洋等 单分散介孔氧化硅纳米颗粒的制备及其在生物材料方面的应用· 1979 ·
600nm 较低的表面张力和极性的球形颗粒。 与醇相比, 丙酮含量的增加使, 丙酮作为溶剂具有TEOS 在混合液中的溶解性增加, 导致TEOS 的水解速率降低, 从而使无机硅源的聚合变得均匀化, 得到了表面光滑的介孔氧化硅颗粒。
向反应体系中加入添加剂可以改变颗粒的外观形态, 使其形貌变为规整( 如光滑的圆形), 但加入的添加剂会使介孔孔道的有序度受到一定的影响。 而用嵌段共聚物等非离子表面活性剂为模板制备出的介孔氧化硅纳米颗粒的孔道有序程度相对差一些, 且颗粒间有少量的团聚。
3 介孔氧化硅纳米材料的应用
单分散性的介孔氧化硅纳米颗粒由于具有尺寸小且形态均匀、 高度有序的孔道排列、 较高的比表面积、 较大的孔容积等特点, 已经在催化、 吸附与分离方面有着广泛的应用, 在本文中, 对此我们不再赘述。 我们关注于其在生物材料方面[38] 的应用, 例如药物与生物活性分子的负载与控制释放[39,40] 大分子的固载与分离3. 1 、 生物标记与临床诊断等、 。
生物2001 药物与生物活性分子的负载与控制释放
化硅颗粒负载释放抗炎药物布洛芬年, 西班牙的Vallet⁃Regi 等[41] 利用介孔氧
。 由于它具有高度有序的介孔结构与合适的孔径尺寸, 使其能够接受有机客体分子。 布洛芬的选择是因为其分子尺寸
小于颗粒的孔径, 负载在颗粒的孔道后不改变其药理活性, 而且在主⁃ 客体系统中, 布洛芬的羧酸根与硅烷醇基在孔壁的表面有相互作用。 当介孔氧化硅30wt% 颗粒浸入含布洛芬的正己烷溶液中, 颗粒最大负载
放的时间函数可以看出的布洛芬。 由负载的布洛芬在模拟体液中释, 第一天的释放速率很快, 在第三天释放量达到80% 的最大值。 他们的研究得出, 介孔氧化硅有序的孔道结构与合适的孔径能够提高布洛芬的负载与释放能力。
该研究组[42] 在2003 年对先前研究的介孔氧化硅颗粒进行了孔表面的官能团修饰, 引入丙氨基来研究对其负载的布洛芬释放速率的影响。 他们的结果表明, 布洛芬的羧酸离子与质子化的丙氨基相互作用加强了主⁃ 客体作用, 使完全充满孔道的布洛芬的释放速率减慢。 布洛芬在模拟体液中释放的分析实验进行24h 后, 释放量为62mg, 相对于未修饰的介孔氧化硅颗粒90mg 的释放量减少了28mg, 从而达到了药物缓释的目的。
美国的Zink 等[43] 利用荧光球形介孔氧化硅纳米颗粒(camptothecin,CPT)。 运载和释放水溶性差的抗癌药物喜树碱
结肠癌等都有显著的效果CPT , 及其衍生物对治疗胃癌但其水溶性差, 使其不能、 很好的进入肿瘤细胞发挥药效。 介孔氧化硅纳米颗粒具有良好的生物适应性与可调的孔道结构, 它可3⁃( 以负载疏水的药物直达靶向肿瘤细胞三羟基硅基) 丙甲基磷酸酯( trihydro⁃xysilylpropyl 。 实验中, 用methylphosphonate,THMP) 以减少纳米颗粒的团聚, 增加颗粒的稳定性来修饰纳米颗粒的表面。 CPT , 分子能够合适地负载在颗粒的孔道中( 如图8 所示), 通过紫外/ 可见光分光仪进行吸收量的测量, 证实了50mg 具有荧光的介孔氧化硅纳米颗粒大约可以负载80nmol 的CPT 分子。 另一方面选择适当的有机物质可与颗粒相互作用, 覆盖在颗粒表面, 使孔道封闭, 以此来控制抗癌剂在癌细胞中的释放
。
图8 负载CPT 的荧光介孔氧化硅纳米颗粒( 直径约为130nm) 负载CPT 的图示药物分子。 孔径为, 荧光介孔氧化硅纳米颗粒的表面用2nm 的纳米颗粒用FITC 着色和THMP 8 进行修饰[43]
Fig. Schematic representation of the CPT⁃loaded FMSNs to (≈130nm scale) of diameter). the nanoparticles The 2nm were diameter derivatized pores with ( not FITC drawn filled with CPT and modified with THMP drug [43]
molecules, and the FMSNs surface was
饰的介孔氧化硅纳米颗粒2009 年, 美国的Lin 课题组[44,45] 将苯基硼酸修
(BA⁃MSN)( 如图9 所示)
应用于易受糖类控制的胰岛素与环腺苷酸adenosine ( 机理示意图见图monophosphate,cAMP) 10 所示)。 小尺寸的纳米颗粒可
的连续释放研究中( cyclic
以逃避脾脏吞噬细胞的捕获, 而长时间存在于血液循环中。 被葡萄糖酸修饰的胰岛素( gluconic acid⁃ 表面上modified , 用来包覆存在于insulin,G⁃Ins) 蛋白质固定在BA⁃MSN 介孔中的BA⁃MSN cAMP 的外分子,cAMP 与G⁃Ins 的负载量分别为27μmol / g 和
图9 平行( a) 以及垂直( b) 介孔孔道长轴线的介孔氧化硅纳米颗粒的TEM 透射电镜照片[45]
Fig. 9 TEM images of MSNs materials recording from the of direction the mesochannels
(a) parallel [45]
or (b) perpendicular to the long axis
图10 对葡萄糖反应灵敏的介孔氧化硅纳米颗粒对生物活性的胰岛素与环腺苷酸的控制释放图示[44]
Fig. 10 Schematic representation of the glucose⁃responsive MSN⁃based G⁃Ins and cAMP
delivery [44]
system for controlled release of bioactive 64μmol 的硼酸酯/ g。 , 使得由于引入的糖类与G⁃Ins 被释放出来BA⁃MSN 。 G⁃Ins 形成稳定
的释放量与pH 值有关, 当pH = 7. 4 时,G⁃Ins 达到了85% 的最大释放量。 而cAMP 的释放量与果糖的浓度有关,50mM 的果糖可以使cAMP 达到了60% 的最大释放量。
沈阳药科大学与中国医科大学的研究小组[28]
在2010 年研究了介孔氧化硅纳米颗粒对一种新型降血压药物替米沙坦(telmisartan,TEL) 的负载与释
90% 放。 他们的研究表明, 替米沙坦的负载效率超过了
12. 100% 9nm) 。 大的释放速率很快孔径介孔氧化,30min 硅纳米后已经累积达到颗粒( 孔径为TEL 的孔外堆积了一定数量的, 之后开始减慢。 最初快速的释放是由于颗粒慢慢的溶解导致了TEL TEL, 的释放速率减慢随后颗粒孔内部的
丙氨基修饰的介孔氧化硅纳米颗粒孔道表面。 而
制药物的释放速率TEL 的羧基与丙氨基之间的离子作用。
, 可以有效控
, 由于
西班牙的Climent 等[46] 利用低核苷酸O1 包裹介孔氧化硅纳米颗粒, 来控制负载在孔道内的物质的释放( 机理示意图见图11 所示)。 吸附了荧光素的纳米颗粒外表面用aminopropyltriethoxysilane,APTS) 3⁃ 氨基丙基三乙氧基硅烷来修饰, 部分带正
(3⁃ 电荷的丙氨基与带负电荷的低核苷酸相互作用, 使低核苷酸覆盖在颗粒表面, 导致纳米颗粒的孔道封闭。 利用另一种低核苷酸O2 与O1 杂交, 使颗粒的90min 孔道重新开放, 进而释放客体分子到靶向目标。 为0. 022mmol 内, 释放了· g - 1 95% 时, 负载物的释放量达到最大值
的荧光素。 当氧化硅的浓度。 图11 3⁃ 氨基丙基三乙氧基硅烷修饰以及覆盖单链低核苷酸(O1) 的材料S1 的示意图。 负载在孔道中的客体分子( 荧光素) 在互补的低核苷酸( O2) 存在时被释放出来[46]
Fig. 11 Representation of the material S1 functionalized stranded with 3⁃aminopropyltriethoxysilane and capped with a single⁃
guest presence ( fluorescein oligonucleotide ) is (O1). selectively The delivery of the entrapped sequence of of the the oligonucleotides complementary O1 oligonucleotide accomplished and O2 is shown ( O2 in [46] ) The the 最近,Wang 等[47] 等使用孔道功能化的介孔氧化硅纳米颗粒作为载体, 将DNA 与基因片段, 成功
第9 期唐诗洋等 单分散介孔氧化硅纳米颗粒的制备及其在生物材料方面的应用· 1981 ·
地转染到植物细胞中, 并将DNA 与基因片段进行了表达。 这件工作的发表, 将介孔氧化硅纳米颗粒的应用从动物细胞扩展到植物细胞, 为蛋白质、 核酸和其他生物大分子的靶向转染在植物生物技术中的应用提供了新的潜在应用可能300nm Corma 面修饰氨基后用于生物活性大分子的大孔介孔氧化硅纳米颗粒等。
[48] 合成出孔径为20nm , DNA 在其孔道内表粒径为70—
的负载研
5256pb), 究。 对于该材料能够达到每平方米稳定吸附荧光酶素质粒DNA ( pGL3⁃Control,
μg 0. 07 DNA 的最大值DNA, 这是目前文献报道的基于氧化硅材料负载能够免于体内酶的降解, 另外, 负载于孔道内部的荧光酶素质粒
最近, 中科院长春应用。
化学研究所的任劲松
等[49] 开发出一种新颖的质子激发的客体分子负载体系。 他们先行将客体分子( 可以是药物, 也可以是核酸分子或多肽分子) 负载于MSN 的孔道中, 然后用i⁃motif DNA 作为帽子将孔口封闭。 在pH 值的刺激下,i⁃motif DNA 的quadruplex / single strand 能够发生简单的构型变化, 从而实现孔口帽子的开与关: 当pH = 5 时, 客体分子被关闭在孔道内不被释放; 然而当pH = 8 时,i⁃motif DNA 的构型发生改变, 链12 被展开所示, )。 在孔道内的客体分子便被释放出来开与关是可逆的同时亦是迅速的重要的是, 由于i⁃motif , DNA 因此客体分子能
这个帽子的( 如图
够实现部分的可控释放。 他们的思路为一类新载体材料的研发开辟了道路, 同时也提供了一条可行的方案— — — 使用其他的功能化的核酸/ 缩氨酸作为帽子或门禁应用于通用的纳米器件的可控传递与3. 释放2 。
2006 生物大分子的固载与分离氧化硅球形颗粒来研究蛋白质的分离年, 美国的Pinto 等[50] 应用SBA⁃15 介孔
。 在pH = 7. 1
时, 颗粒表面带有负电荷, 带有负电荷的牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA) 分子可能由于静电排斥作用, 被排斥在SBA⁃15 的外表面而不能穿过孔道, 而带有正电荷的溶菌酶( lysozyme,LYS) 分子则可以穿过孔道。 在pH = 4 时,BSA 分子仍然不能通过孔道。 而在pH = 8. 5 时,LYS 分子仍然可以完全从孔道中穿过。 说明了pH 值对BSA 与LYS 的分离几乎没有影响。 他们通过研究SBA⁃15 不同孔径对LYS 分子的吸附发现, 具有尺寸一致且紧密排nm) 列孔道结构的能够快速吸附蛋白质并使其完全通过孔道
SBA⁃15 球形颗粒( 孔径为7. 4—12. 。 7
图12 从i⁃motif DNA 盖子的MSN 孔道中质子激发的客体分子的释放示意图[49]
Fig. 12 Schematic representation of proton⁃fueled release of guest DNA [49]
molecules from the pores of MSN capped with i⁃motif 上海复旦大学的赵东元研究组[51] 研究了不同形态与宏观结构的介孔氧化硅颗粒对酶的固定化的影响。 该研究组发现, 棒状的SBA⁃15 对溶菌酶的吸附是快速且完全的, 在10min 内94% 的溶菌酶被固定在棒状的SBA⁃15 上面。 他们分析得出, 颗粒吸附酶的孔道入口个数的增加, 有利于增大酶的负载量与提高酶固定化的速率。 而小颗粒尺寸的介孔氧化硅对溶菌酶具有快速的吸附与较大的固定量, 酶固定化的高活性能够使催化反应速率提高。
吉林大学的裘式纶等[52] 在2009 年制备出了三种大孔径的介孔氧化硅球形颗粒D⁃33, B97⁃D⁃40 ), 应用于蛋白质( 分B56⁃E⁃20, 离的研究B56⁃ B56⁃E⁃20, B56⁃D⁃33, B97⁃D⁃40 分别吸附分子量为中。
50—55 子。 颗粒的孔径越大KDa、60—65 KDa、70—100 , 吸附蛋白质的分子量越高KDa 的蛋白质分
, 吸附量越大。 影响蛋白质选择性分离的因素主要有两点, 一是球形颗粒孔径的大小, 二是蛋白质的氨基和羧基与颗粒孔表面以及孔道内的硅羟基相结合的氢键作用。 他们由此得出结论, 大孔径的介孔氧化硅球形颗粒能够极好的应用于生物大分子的分离中2010 年南开大学的研究小组。
[53] 利用包裹了介
孔氧化硅的碳纳米管混合物来研究三种蛋白质分
子(BSA)、 : 细胞溶菌酶色素c (Lyz) ( cytochrome, Cyt)、 牛血清白蛋白研究分析得出, 当pH 在混合溶液中的分离= 9. 6, 即碱性蛋白质。 Cyt 该小组
的等电点时,Cyt 的吸附量达到最大值, 而在BSA 和Lyz
各自的等电点附近, 几乎没有BSA 与Lyz 的吸附, 这是由于蛋白质BSA 和Lyz 的尺寸大于介孔孔径造成的。 而Cyt 的吸附量与静电作用以及疏水性作用有关, 在Cyt 的等电点时其静电荷很少, 导致Cyt 分子表面剩余的氨基酸之间的静电排斥力变得很小, 由于疏水性的相互作用,Cyt 被吸附在介孔氧化硅混合物的孔道里。 在高离子强度的缓冲盐溶液中, 吸附的Cyt 分子被释放出来, 包裹了介孔氧化硅的碳纳米管混合物经过简单处理后, 可以再次应用3. 到蛋白质分子的吸附研究中3 生物标记与临床诊断。
美国Lin 研究组[45, 54] 利用聚乙烯包裹的荧光
介孔氧化硅纳米颗粒来探测含有氨基的神经递质
( 分子穿过孔内外的穿透能力多巴胺、 谷氨酸)。 聚乙烯层作为, 颗粒孔内负载的邻苯
“ 看门者” 来控制二甲酸半硫缩醛( 燥⁃phthalichemithioacetal,OPTA) 与含有伯胺的神经递质发生反应生成发荧光的产物
( 介孔氧化硅纳米颗粒反应后如图13 所示)。 实验中, 加入聚乙烯包裹的荧光, 多巴胺减少了96% ,
而谷氨酸只减少了2% 。 该小组的研究得出, 两种物质在颗粒孔道中扩散速率存在巨大差距, 可能是由于在pH = 7. 4 的缓冲溶液中, 多巴胺、 谷氨酸与聚乙烯层之间不同的静电作用、 氢键作用以及偶极作用共同造成的
。
图13 负载客体分子以及被“ 看门者” 封盖的介孔氧化硅纳米颗粒的图示[54] Fig. 13
Representation of an MSN loaded with guest
molecules and end⁃capped with a general gatekeeper [54]
同一研究组[55] 又对人类癌细胞对不同表面修饰的介孔氧化硅纳米颗粒的吞噬情况进行研究。 他们发现, 细胞对表面修饰的介孔氧化硅纳米颗粒的吞噬作用与颗粒所带电荷有关。 人类的癌细胞薄膜上存在大量的叶酸受体, 所以叶酸⁃3⁃ 丙基氨修饰的
纳米颗粒在细胞吞噬中表现的很活跃, 得到了较高的吞噬量。 其研究还发现, 带有较多正电荷的3⁃ 丙基氨⁃ 介孔氧化硅纳米颗粒与异硫氰酸荧光素⁃ 介孔氧化硅纳米颗粒能够在6h 内从细胞内涵体中逃出, 由于受质子清除的影响, 更多带有正电荷的颗粒具有较好的缓冲能力, 导致颗粒从内涵体中逃出来, 这对设计在细胞中的运载工具有很大的帮助。
新加坡的Zhang 等[56] 把介孔氧化硅纳米颗粒应用到诊断癌症的光动力学疗法的研究中。 他们的实验中, 利用介孔氧化硅来包裹NaYF 晶体形成壳/ 核结构, 光敏剂苯二甲蓝染料负载在介4 增变频纳米
孔氧化硅的孔道中。 介孔氧化硅壳/ 核颗粒由于具有良好的生物适应性, 可以顺利地到达癌细胞, 在红外光的照射下, 纳米晶体将红外光转变为可见光, 使光敏剂活化产生活性氧组分来杀死癌细胞2008 年,Lin 等。
[57] 将Gd 螯合物嫁接在介孔氧化硅纳米颗粒上, 设计了一个高效的核磁共振造影剂的理想平台, 因为介孔氧化硅纳米颗粒的孔道能够负载大量的Gd 螯合物同时能够有效地改变Gd 螯合物的水溶性, 进而他们研究了这种造影剂在动物体imaging, 内、 外的核磁共振造影( 2010 MRI) 年,Hyeon 效果
。
magnetic resonance 等[58] 在介孔氧化硅纳米颗粒介
孔孔DOX), 道内荧光素(FITC 颗粒外表面修饰超顺磁纳米颗粒部负载抗癌药物阿霉素( doxorubicin,
或RITC), 从而设计合成出一种多模(Fe 3 O 4 ) 与式的核磁共振造影剂( 见图14)。 孔道内负载抗癌
图14 多功能介孔氧化硅纳米颗粒的合成步骤示意图[58]
Fig. 14 Schematic illustration of the synthetic procedure for multifunctional MSN [58]
第9 期唐诗洋等 单分散介孔氧化硅纳米颗粒的制备及其在生物材料方面的应用· 1983 ·
药物阿霉素能够实现靶向释放, 颗粒外表面修饰的荧光素能够实现荧光光学造影, 而超顺磁纳米颗粒能够使其实现核磁共振造影。
源摇总结与展望
单分散介孔氧化硅纳米颗粒由于尺寸的优势与优良的结构性能, 已经得到越来越多科学家们的广泛关注与深入研究。 在目前制备单分散介孔氧化硅纳米颗粒的方法中, 或多或少地都存在一些问题。 因此, 在未来制备单分散性的介孔氧化硅纳米颗粒的研究中, 可以探索一种简便易行、 能够得到适中产量的合成方法, 并获得尺寸均匀, 外观形态良好, 有序度高, 孔径分布窄的单分散性介孔氧化硅球形纳米颗粒。 进而以得到的单分散介孔氧化硅纳米颗粒出发, 根据实际需要设计出功能化的纳米颗粒:(1) 对孔道进行有机基团等功能化的修饰, 使其能够负载药物分子、DNA 等生物活性大分子以及一些有机分子等, 直达靶向癌细胞、 动植物细胞中。 (2) 在颗粒的孔道口利用一些有机分子“ 打开帽子, 负载在颗粒孔道中的客体分子得到释放” 封闭孔道, 通过光、 热、pH 、 值的刺激生物大分子作为, 使帽子
, 从而达到控制释放的目的。 (3) 将量子点( QD) 或纳米磁性颗粒负载于介孔孔道中, 实现造影和实时诊断的目的。 (4) 或将上述三种思路综合起来, 设计多功能纳米颗粒。 在所有研究者的努力下, 介孔氧化硅纳米颗粒能被更广泛的应用于能源信息、 环境保护、 催化反应、 电化学、 核磁共振、 药物靶向释放、 生
物分离、 生物传感器、 生物芯片等研究中, 使介孔氧化硅纳米材料在生产生活中发挥重要的作用。
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