丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药的相互作用研究进展_刘晓东

丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药的相互作用研究进展

1，21，21，21，21，2*

刘美，何晓静，刘立民，肇丽梅刘晓东，

（1.中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳110004；2.中国医科大学药学

院第二临床药学教研室，沈阳110001）

摘要：为评估丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药之间相互作用的机制，本文通过在Pubmed上检索关于丙戊酸与碳青霉烯类抗菌药相互作用的文献，并进行归纳分析，发现两药相互作用的机制在丙戊酸的吸收、分布、代谢和排泄方面均有作用。丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药合用会导致丙戊酸的血药浓度下降，引起癫痫的再发作，因此临床上应该避免丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药的联合使用，以保障临床用药安全。

关键词：丙戊酸；碳青霉烯类抗菌药；相互作用doi：10.11669/cpj.2015.03.003

中图分类号：Ｒ969.2

文献标志码：A

文章编号：1001－2494（2015）03－0201－04

AdvancesoftheInteractionbetweenValproicAcidandCarbapenemAntibiotics

22222*

，LIUMei1，，HEXiao-jing1，，LIULi-min1，，ZHAOLi-mei1，LIUXiao-dong1，（1.DepartmentofPharmacy，Shengjing

HospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China；2.DepartmentofTheSecondClinicalPharmacy，SchoolofPharmacy，ChinaMedicalUniversity，Shenyang110001，China）

ABSTＲACT：Tocriticallyevaluatethemechanismsoftheinteractionbetweenvalproicacidandcarbapenemantibiotics．Ｒesearcha-bouttheinteractionbetweenvalproicacidandcarbapenemantibioticsrelatedcasereportsthosewereindexedfromthePubmeddata-base．Studiestoexplainthedecreasewerecarriedoutusingratsandmonkeysbythefollowingmechanism：absorption，distribution，metabolism，andexcretionofvalproicacid．Carbapenemantibioticsinducedadecreaseofplasmaconcentrationofvalproicacidinepi-lepticpatientsduringvalproicacidtherapy，resultingintherecurrenceofepilepticseizures．Therefore，therapywithvalproicacidandcarbapenemantibibioticsshouldbeavoided．

KEYWOＲDS：valproicacid；carbapenemantibiotics；druginteraction

VPA）是广谱抗癫痫药物，丙戊酸（valproicacid，治疗窗（50～100μg·mL－1）窄，个体差异大，因此在临床应用时需进行血药浓度监测

［1］

风险，笔者对丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药相互作用的相关机制进行综述。1

碳青霉烯类药物影响丙戊酸的肠道吸收

Torri等［9］利用大鼠进行了体内实验研究。大鼠预先口

－1

服给药丙戊酸100mg·kg，实验组静脉给予亚胺培南30

。影响丙戊酸血药浓度的因素有很多，

除环境因素和遗传因素外，合并用药对其影响正在受到关注。碳青霉烯抗菌药物具有广谱抗菌活性，用于治疗常见革兰阴性菌和革兰氏阳性菌导致的严重感染

［2］

。目前已上市

的碳青霉烯类抗菌药包括亚胺培南、帕尼培南/倍他米隆、美罗培南、厄他培南、比阿培南、法罗培南、多尼培南等。当接受丙戊酸治疗的癫痫患者合并严重的细菌感染时，可能给予碳青霉烯类抗菌药进行抗菌治疗降，导致抗癫痫治疗失败。

［4］

1997年，国外首例报道一位癫痫患者同时伍用丙戊

［3］

mg·kg－1，对照组静脉给予生理盐水。监测两组大鼠的血浆丙戊酸的药物-时间药物浓度（0～120min）。实验结果显示，

－1

曲线下面积，实验组为（41.6±16.4）μg·h·mL；对照组－1

P＜0.01。同时又进行了另一组为（96.2±6.8）μg·mL，

－1

大鼠预先静脉给予丙戊酸50mg·kg，实验，实验组静脉给－1

予亚胺培南30mg·kg，对照组静脉给予生理盐水。同样

，使丙戊酸体内浓度下

酸和帕尼培南时，丙戊酸血药浓度显著下降，进而导致癫痫的再发作。国家食品药品监督管理总局网站中也曾建议不要同时使用碳青霉烯类药品和丙戊酸

［5］

监测两组大鼠的血浆药物浓度（0～120min）。实验结果显示，丙戊酸的药物-时间曲线下面积，实验组为（115.4±20.6）μg·mL－1；对照组为（120.6±19.2）μg·mL－1。相对于丙戊酸的静脉给药，亚胺培南对丙戊酸的口服给药影响显著，因此提出假说亚胺培南抑制口服丙戊酸的吸收。为了

，并有大量研究证实。但在临床治疗

上述两种药物联合应用产生相互作用

［3，6-8］

中常需碳青霉烯类药物伍用丙戊酸的治疗方案，为减少用药

基金项目：辽宁省教育厅课题支助（L2010578）；辽宁省自然科学基金项目资助（L2013021079）作者简介：刘晓东，男，博士，副教授96615-71111

研究方向：临床药学

*

通讯作者：肇丽梅，女，博士，教授研究方向：临床药理Tel：（024）·201·

E-mail：[email protected]

ChinPharmJ，2015February，Vol.50No.3

中国药学杂志2015年2月第50卷第3期

Torri等利用原位灌注大鼠小肠腔实进一步证实这个机制，验

［9］

入血浆中。促进红细胞摄取丙戊酸或抑制其排出，可降低丙戊酸血浆浓度。由于未与血浆蛋白结合的药物才能通过不同的生物膜分布到身体各个部位，因此药物与血浆蛋白结合是药物分布的限制因素。Kojima等

［12］

，在体外研究抑制吸收的机制，灌流液中含有6mmol的

丙戊酸，其中在实验组血管灌流液中加入亚胺培南（0.5mmol），在0min时加入灌流液，整个肠段浸泡在血管灌流液中2min。丙戊酸从小肠腔吸收到血管中的实验数据显示，（27.8±14.0）μg·cm－1，相对于对照组丙戊酸的吸收量［

n=6］，实验组（灌流液中加入0.5mmol的亚胺培南）VPA的n=6］减少了42%。因此（15.9±6.6）μg·cm－1，吸收量［

得出亚胺培南抑制口服丙戊酸的吸收，进而导致丙戊酸血药浓度的下降。进一步体外研究

［10］

对此进行了研究，结

果显示，帕尼培南没有显著改变丙戊酸的血浆蛋白结合率。说明碳青霉烯类抗菌药降低丙戊酸血浆药物浓度不是由于改变丙戊酸的血浆蛋白结合率引起的。

Omoda等［15］研究了亚胺培南对大鼠血浆和全血中丙戊

－1

酸浓度的影响。实验组静脉给予亚胺培南50mg·kg后，

2细胞分别浸将大鼠Caco-丙戊酸的血浆浓度下降了48%［对照组（12.6±0.2）mg·mL－1；实验组（6.0±1.3）mg·mL－1］；而对照组和实验组全

－1

血的丙戊酸浓度基本相等［对照组（10.4±0.4）mg·mL；－1

，实验组（9.9±2.3）mg·mL］即静脉注射亚胺培南增加

泡在不同浓度的帕尼培南、亚胺培南溶液中，在顶端一面加

14

孵化后，测定基底侧和Ca-入放射性物质C标记的丙戊酸，

co-2细胞内14C标记的丙戊酸浓度。基底一侧的浓度表示药2细胞的浓度，2细胞内的物吸收通过整个Caco-而在Caco-浓度表示药物通过顶端膜转运的浓度。结果显示亚胺培南、2细胞，帕尼培南以浓度依赖性方式抑制丙戊酸通过Caco-但2细胞摄取丙戊酸。提示亚胺培南和帕尼培南不影响Caco-碳青霉烯类抗菌药作用于小肠基底侧细胞膜，抑制丙戊酸的吸收。这个机制

［11］

了丙戊酸的总血浆清除率，但是没有增加丙戊酸的总血液清除率。同时又通过管腔给药进行实验，实验组管腔给予亚胺

－1

培南20mg·kg，此时丙戊酸的血浆浓度下降了36%［对－1照组（3.8±0.7）μg·mL，实验组（1.4±0.2）μg·

mL－1］；而对照组和实验组全血的丙戊酸浓度同样是基本相

－1等［对照组（2.8±0.3）μg·mL；实验组（3.1±0.6）μg·

可能是基底膜上丙戊酸的转运蛋白被碳

青霉烯类抗菌药通过竞争或变构的方式抑制丙戊酸口服吸收完全，部分经胆汁排入肠道进行肠肝循环。肠肝循环的一个机制

［11］

mL－1］，即管腔给予亚胺培南增加了丙戊酸的总血浆清除率，而没有增加丙戊酸的总血液清除率。上述实验在对帕尼培南进行的研究中也得了一致的结果。同时在临床观察到两位接受丙戊酸治疗的患者，在分别接受亚胺培南治疗5和7d。结果发现，给药后丙戊酸的红细胞分布量增加。由此可以推测碳青霉烯类抗菌药降低丙戊酸的总血液清除率是由于碳青霉烯类抗菌药增加了丙戊酸的红细胞分布，而在红细胞内分布的丙戊酸能够逃脱如肝脏代谢和肾脏排泄等对其的清除。Ogawa等

［16］

使其转化为游离型是肠道细菌水解结合型药物，

Glu）通过药物，进行再循环。葡萄糖醛酸化的丙戊酸（VPA-胆汁或尿液排泄，在胆汁中，葡萄糖醛酸化的丙戊酸被肠道细菌分解成丙戊酸，进行肠肝循环。因此抑制这种结合物的水解，将会导致其进行肠肝循环的药物量减少，进而降低丙戊酸的血药浓度。Kojima等（50mg·kg

－1

［12］

研究表明，在大鼠体内，帕尼

－1

培南达到稳态血药浓度（4μg·mL）时，静脉注射丙戊酸

进一步证实了碳青霉烯类抗菌药使

），在没有进行胆管插管的大鼠体内，帕尼培南丙戊酸在红细胞内蓄积与红细胞膜上ATP依赖的多药耐药相关蛋白（Mrps）有关。在该项实验中，采用大鼠红细胞制备outvesicles），转运囊泡（inside-置于含有放射性物质标记的

3

丙戊酸和帕尼培南中孵育。测定囊泡中H标记的丙戊酸的

降低了丙戊酸的血浆浓度，但是并没有改变丙戊酸的分布容积和蛋白结合量；然而在进行胆管插管的大鼠体内，帕尼培南不影响丙戊酸的血浆浓度和胆汁排泄量。结果显示，帕尼培南降低丙戊酸的血药浓度可能是由于帕尼培南抑制肠道细菌的产生，这些肠道细菌如厌氧菌：梭状芽胞杆菌、拟杆菌；需氧菌：粪肠球菌和表皮葡萄球菌等。这些肠道细菌能够分解胆汁盐，与肠道β-葡萄糖醛酸酶的产生有关，而β-葡Glu水解为VPA，萄糖醛酸酶在肠肝循环中可以使VPA-再次被肝脏摄取。因此帕尼培南间接抑制VPA的肠肝循环。Dickinson等［13］的研究结果显示，Glu的胆汁大鼠体内VPA-排泄量是静脉注射剂量的45%～55%，进一步证明了碳青霉烯类抗菌药通过抑制丙戊酸的肠肝循环降低其血浆药物浓

［14］

度。然而在后续Dickinson等以猴子为对象的实验中得

浓度，以此代表从正常红细胞中排出的药物浓度。实验结果

3

显示，H标记的丙戊酸的摄取被已知的Mrps抑制剂吲哚美

Mrps参与红细胞排出丙戊辛所抑制（P＜0.01），从而验证，

3

酸。同时也发现H标记的丙戊酸的摄取被帕尼培南抑制（P

＜0.01），抑制呈浓度依赖性。尽管通过一系列实验得出这个机制，但同时也有人提出以下质疑

［11］

。因为血浆中游离

型药物才有药理学活性，而丙戊酸需要通过血-脑屏障才能到达其作用部位，因此提出了丙戊酸与红细胞的结合实际上是否可以通过加速通过血脑屏障而提高丙戊酸的活性。建议需要进一步实验研究来证实红细胞作为丙戊酸通过血-脑屏障的载体方面的作用。3

碳青霉烯类药物影响丙戊酸在肝脏的代谢

50%由葡萄糖醛酸化，丙戊酸主要在肝脏中代谢，此外

［17］

VPA-Glu的胆汁排泄量仅为静脉注射剂量的3%～5%。出，

提示碳青霉烯类抗菌药抑制丙戊酸的肠肝循环可能存在物种差异。2

碳青霉烯类抗菌药物影响丙戊酸在血液的分布

丙戊酸分布于红细胞，通过红细胞膜上的外排转运体进

·202·

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还有β-氧化和羟基化等次要代谢途径过程

［18］

。葡萄糖醛酸化的

是，丙戊酸在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）作用

中国药学杂志2015年2月第50卷第3期

下，与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）结合成葡萄糖醛酸Glu），化丙戊酸（VPA-一部分产物随胆汁排出，一部分在水解酶作用下形成丙戊酸进行肠肝循环。为了确定丙戊酸和Yamamura等碳青霉烯类药物相互作用的靶点和机制，

［18］

培南进行了研究，得到一致的结果（美罗培南的IC50值：0min时3.5μmol·L－1，15min时0.410μmol·L－1，30min时0.161μmol·L－1）。由此提出碳青霉烯类抗菌药对APEH的抑制作用随反应时间增加而增强。Suzuki等

［23］

用

肾切除鼠、肝切除鼠和正常鼠进行了相关的研究，对照组静

－1

脉给药30mg·kg丙戊酸，实验组在给予丙戊酸的基础上，

对美罗培南中β内酰胺环的开环和闭环对APEH活

－1

性的影响进行研究，发现开环结构的美罗培南即使在浓度达到100μmol·L

时，也不会影响APEH的活性。因

此提出，碳青霉烯类抗菌药对APEH产生抑制作用的前提是碳青霉烯类抗菌药必须具有闭合的β-内酰胺环。此Suzuki等外，

［23］

给予帕尼培南。实验组（正常鼠组）较对照组丙戊酸的生物半衰期［生物半衰期/h：实验组（0.18±0.01），对照组（0.44±0.09），P＜0.01］减少，总清除率［总清除率/mL·h·kg

－1

：实验组（605.2±47.4），对照组（343.3±还研究了不同侧链结构的β-内酰胺类抗

62.0），P＜0.01］增加；肾切除鼠组［生物半衰期/h：实验组（0.27±0.06），对照组（0.58±0.07）；总清除率/mL·h·kg－1：实验组（423.5±58.7），P＜对照组（258.8±43.9），0.01］亦获得一致的药动学参数变化；而在肝切除鼠组药动学参数变化［生物半衰期/h：实验组（2.16±0.70），对照组（1.56±0.46）；总清除率/mL·h·kg－1：实验组（97.6±24.3），对照组（125.5±39.5）］中，实验组药动学参数相对于对照组的没有显著的变化。研究结果提示丙戊酸和碳青霉烯类药物相互作用主要发生在肝脏。Yamanura等

［19］

菌药（6-氨基青霉烷酸、苄青霉素和氨苄青霉素）对APEH6-活性的影响，结果发现，氨基青霉烷酸、苄青霉素和氨苄青霉素都不会抑制APEH的活性，提出β-内酰胺环旁的杂环结构和β-内酰胺环的侧链长度可能与碳青霉烯类抗菌药对APEH的抑制作用有关。4

碳青霉烯类抗菌药影响丙戊酸在肾脏的排泄

Glu排泄［9］。丙戊酸在肾脏中主要以结合状态的VPA-Yokogawa等为了研究排泄对该类药物相互作用的影响，

［24］

又进行

在大鼠体内研究帕尼培南对UGT酶活性的影了后续研究，

－1响中，测定丙戊酸钠（10mmol·L）葡萄糖醛酸化的最大反

以兔子为模型进行了一系列的研究。对照组静脉给药75mg·kg－1的丙戊酸，实验组在此基础上静脉给药300mg·kg－1美罗培南，Glu的尿监测给药540min后丙戊酸和VPA-累积排泄量。丙戊酸的累积排泄量分别占给药剂量，对照组（0.54±0.05）%，Glu的累积实验组（0.62±0.13）%；VPA-排泄量分别占给药剂量的，对照组（45.6±5.6）%，实验组（62.5±9.3）%。结果显示，Glu的肾脏美罗培南加速VPA-Nakamura排泄（P＜0.05）。同样为了阐明排泄作用的影响，等

［21］

14

也进行了相关研究。静脉给予大鼠C标记的葡萄糖

应速率（Vmax），对照组（0.9%的氯化钠溶液）Vmax结果显示，

－1

实验组（帕尼培南的稳态为（12.4±6.3）nmol·min·mg，

－1

浓度为50mg·mL）Vmax为（12.0±6.3）nmol·min·

mg－1，在体外研究实实验组与对照组数据没有显著的差异，验中同样得到了一致的结果。通过体内、体外实验研究表明，帕尼培南对肝脏UGT酶活性没有影响。在体内，帕尼培南使肝脏内UDPGA含量增加至1.7倍［对照组UDPGA含量（434.5±65.5）nmol·g－1；帕尼培南组UDPGA含量（755.2±92.3）nmol·g－1］。因此提出帕尼培南促进体内丙戊酸醛酸化的一个重要因素是帕尼培南增加肝脏UDPGA

［20］含量，这一结果与Nakamura等以猴子为模型的研究结果

醛酸化丙戊酸，实验组在此基础上，静脉给予多尼培南6.83

14

mg·kg－1。监测给药120min后的胆汁、尿液中C标记的14

Glu的累积量。结果显示，VPA-实验组的胆汁、尿液中C标

Glu的排泄量明显高于对照组。说明碳青霉烯类记的VPA-Glu的排泄，抗菌药促进VPA-但确切机制还需要进一步的研究来证实。5

小

结

相一致。Nakamura等

［21］

水解又指出在肝细胞质基质中，

［22］

VPA-Glu的酶是不同于β-葡萄糖醛酸酶的一种新的专属Suzuki等性酶。关于这种专属性酶，

研究结果显示，乙

Glu酰肽水解酶（APEH）是人肝细胞质中唯一参与VPA-水解的关键酶。肝细胞质中的胆碱酯酶、羧酸酯酶、β-葡Glu的水解反应。最新研究萄糖醛酸酶均未参与VPA-［23］

丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药相互作用机制复杂，涉及吸收、分布、代谢和排泄的各个方面，具有高度临床相关性。因此临床治疗中应避免同时应用丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药。2010年欧洲药品管理局（EMA）也在药品安全性报告中提示，应避免同时使用碳青霉烯类药品和丙戊酸/丙戊酸钠

［25］

提出，碳青霉烯类抗菌药抑制APEH的机制是碳青霉烯类抗菌药通过与APEH的丝氨酸部分结合，导致APEH作用丧失。Suzuki等

［23］

研究了预培养时间与碳青霉烯类抗

菌药对APEH抑制效果的影响。在37℃条件下，以VPA-Glu（浓度为3μmol·L－1）为底物，在人类肝脏细胞溶质（1mg·mL－1）中，与帕尼培南相互作用，测定预培养0～30min的半抑制浓度（IC50）。在0min时IC50为1.77μmol·L

－1

，且二者之间的相互作用无法通过监测丙戊酸血浆浓

［26］

度或调整剂量来监控。建议在碳青霉烯类抗菌药治疗期

间，可以选择其他类的抗癫痫药物。ＲEFEＲENCES

［1］TANGL，ZHOUL，YUYX，etal．Theclinicalanalysisaboutthereasonofvalproateblooddrugconcentrationof126casesbe-lowthetreatmentconcentration［J］．ChinPharmJ（中国药学杂

ChinPharmJ，2015February，Vol.50No.3

·203·

，15min时IC50为0.231μmol·L－1，而在30

min时IC50为0.0857μmol·L－1，结果显示预培养30min后，抑制剂的效果增加了大概20倍。实验同时也对美罗

中国药学杂志2015年2月第50卷第3期

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01-17）（收稿日期：2014-

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ChinPharmJ，2015February，Vol.50No.3中国药学杂志2015年2月第50卷第3期