11.氯尼达明原料质量标准及起草说明

氯尼达明

Lünidaming

Lonidamine

C15H10C12N2O2 321.16

本品为1-(2，4-二氯苯甲基)-1H-吲唑-3-羧酸；按干燥品计算，含氯尼达明（C15H10C12N2O2）应为95.0%～105.0%。

【性状】本品为淡黄色粉末，无臭。略有引湿性。

本品在二甲基甲酰胺中易溶，在丙酮、乙酸乙脂中略溶，在乙醇中微溶，在0.1 mol/L氢氧化钠水溶液中极微溶解，在0.1 mol/L稀盐酸、水、石油醚中不溶。

熔点 本品的熔点(中国药典2005年版二部附录Ⅵ C第一法)为207～211℃。

【鉴别】（1）分别取本品与对照品适量，加无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中含25μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A）测定，供试品溶液吸收光谱应与对照品吸收光谱一致，在278nm的波长处有最大吸收。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（中国药典2005年版二部附录Ⅳ C）

（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】 有关物质 称取本品约20mg，置于100mI量瓶中，加乙腈50ml溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，制成浓度为200μg/ml的溶液，再精密量取供试溶液1 m1置于100mI量瓶中，加流动相制成浓度2μg/ml的溶液作为对照溶液。照

含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%～25%。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，最总杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

残留溶剂 取本品适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺制成每 1ml中约含0.1g的溶液，作为供试品溶液。照残留溶剂测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅷ P第二法）测定。以键合聚乙二醇为固定相，采用石英毛细管柱；氢火焰离子化检测器，进样口温度200℃；检测器温度250℃；柱温，程序升温，50℃维持5分钟，再以每分钟50℃升温至190℃，维持5分钟，乙醇峰与溶剂峰之间的分离度应符合要求，理论板数按乙醇峰计算不低于1000。精密量取供试品溶液1ml，置顶空瓶中，在80℃平衡20分钟。精密抽取顶空气体1 ml注入气相色谱仪，记录色谱图；另精密称取乙醇适量，加N，N-二甲基甲酰胺制成每1ml中约含乙醇0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取1ml，置顶空瓶中，同法测定，按外标以峰面积计算，含乙醇量均应符合规定。

干燥失重 取本品约1g，照干燥失重测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅷ L）测定，干燥失重不得过1.5%。

炽灼残渣 取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ N），炽灼残渣不得过0.2%。

重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。 色谱条件与系统实用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-0.01mol/L KH2P04(含0.1%三乙胺，用H3P04调pH至5.5 )( 37：63)为流动相，检测波长为272nm，理论塔板数按氯尼达明峰计算不得低于2000。

测定法 取本品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈50ml溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取氯尼达明对照品约20mg，同法制得对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

【类 别】抗肿瘤类

【贮 藏】应遮光，密封，阴凉处保存。

【有效期】暂定2年

【制 剂】氯尼达明片

氯尼达明

质量标准草案起草说明

氯尼达明在中国尚未上市，属化药3.1类新药。根据质量研究和初步稳定性的考察结果，制定了氯尼达明的质量标准草案，其各项的说明如下：

一、含量限度

根据三批样品的稳定性测定结果，将其含量限度订为：按干燥品计，含氯尼达明（C15H10C12N2O2）不得少于95.0%。

二、性状

1. 外观 根据本品外观色泽描述（白色至淡黄色），本品性状描述为：淡黄色粉末，无臭。略有引湿性。

2. 溶解度 根据中国药典2005年版二部凡例对溶解度的规定，结合氯尼达明在多种溶剂中溶解度的实测结果，确定本品在二甲基甲酰胺中易溶，在丙酮、乙酸乙脂中略溶，在乙醇中微溶，在0.1 mol/L氢氧化钠水溶液中极微溶解，在0.1 mol/L稀盐酸、水、石油醚中不溶。

3. 熔点 照中国药典2005年版二部附录Ⅵ C第一法测定，三批样品熔点在为207～211℃。根据上述结果，本品熔点暂定为为207～211℃。

三、鉴别

1、紫外光谱

本品无水乙醇溶液（25μg/ml）在278nm波长处有最大吸收峰。三批样品符合规定。列入标准正文。

2、红外光谱

本品氯化钾压片，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。三批样品符合规定。列入标准正文。

3、高效液相色谱

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。列入标准正文。

四、检查

2、有关物质

原料合成中可引入起始原料 A和B，中间体C等杂质，这三个成分为氯尼

达明原料的已知杂质，还有副反应产生的未知杂质。采用HPLC法检测，用C18柱，以以乙睛-0.01mol/1 KH2P04(含0.1%三乙胺，用H3P04调pH至5.5 )( 37：63)为流动相，检测波长：272nm。进行了全部的方法学研究，包括：波长的选择、流动相的选择、专属性、最低检出量等。系统适用性溶液的色谱图显示：氯尼达明与相邻峰分离度均在1.5以上；主要杂质A、B和C及主峰与相邻杂质峰之间均达到基线分离，表明系统适用性良好。

三批试制品检测结果：根据已知杂质测定情况：已知杂质A、B和C均未检出，因此我们选择1%氯尼达明定为对照来计算杂质量，能更加有效的控制杂质量。所以采用不加效正因子的自身对照方法检查原料中可能存在的A、B、C三个已知杂质及其它未知杂质，控制单个杂质量及总杂质量合理可行；我们规定总杂质不得过1.0%。

三批样品有关物质测定结果：

批 号 杂质A（%） 杂质B（%） 杂质C（%） 最大杂质（%） 总杂质（%） 100401

100402

100403 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 0.10 0.10 0.10 0.60 0.47 0.43

3、 有机溶剂残留量

氯尼达明在合成工艺中使用的有机溶剂中乙醇为三类溶剂。考虑人体口服用药安全及中国药典2005年版有关规定，测定乙醇的有机溶剂残留。采用气相色谱法，顶空进样，选用毛细管柱，在同一色谱条件下对样品中乙醇溶剂残留物进行测定，并制定相应检测方法，三批样品乙醇检出量为：0.12%、0.14%、0.12%，均小于0.5%，中国药典2005年版二部规定，含乙醇均不得过0.5%，均符合规定。

4. 干燥失重 三批样品干燥失重分别：0.50%、0.59%、0.62%，均小于1.5%，规定本品含水不得过1.5%。

5. 炽灼残渣 取本品，按照中国药典2005年版二部附录Ⅷ N进行检查。规定遗留残渣不得过0.2%。根据测定结果，三批样品均符合规定。

6. 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，按照中国药典2005年版二部附录Ⅷ H第二法进行检查。规定重金属不得过百万分之二十。根据测定结果，三批

样品均符合规定。

五、含量测定

我们采用HPLC法测定其含量。方法学研究结果显示，线性、精密度、重复性试验结果良好，方法学研究结果表明，该含量测定方法准确，可行。

六、类别 抗肿瘤类

七、贮藏 根据影响因素试验和稳定性试验考察结果，表明本品在高湿条件下易结团，将贮藏条件确定为：应遮光，密封，阴凉处保存。

八、制剂 氯尼达明片

九、有效期 暂定2年