药物分析的现状和作用
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中国医药工业杂志 药物分析的现状和作用
陈日南
(上海医药工业研究院, 上海200040)
摘要 叙述药物分析在药物研究中的应用与现状。并简述我院分析室40年的成就。关键词 药物分析 仪器分析 生物分析
随着近代科学技术的进步, 特别是电子学、光学、磁学的发展, 分析技术和仪器有很大的发展, 药物分析检验技术在药物研究中占有越来越重要的地位。药物研究和生产的过程中, 分析检验保证了药品的质量。生物药剂学的发展离不开分析的指引, 体液药物浓度的分析使药物动力学研究得以开展, 高灵敏度和选择性的分析手段给药物体内过程的研究提供了有力的工具。
我院在建院时就建立了药物分析研究室。40年来在药物研究和保证药品质量方面作了大量工作, 取得了显著成绩, 享有较高的知名度。
1 药物分析在新药开发中的作用
在药物研究开发中, 药物分析贯穿在全过程之中。研究开发的每个环节都要求有严密、严格的分析数据, 如图1
所示。
研究
药品
2
试制
定性定量分析
1新药注册药品规格5
临床试验
4初定制剂稳定性试验
3终定制剂
新药或植物药成分通过药理筛选, 应经过元素分析、结构确证、定性定量分析, 并进行理化性质、纯度研究, 为新药的进一步开发作好准备。
1. 2 制剂前工作
为保证药物制剂的高度均一性、生物等效性、治疗的安全有效性和稳定性, 必须做好制剂前工作, 这个期间必须把制剂处方的研究与分析紧紧结合在一起。主要任务是确定和探讨研制剂型时涉及的药物的一些重要物理化学性质, 如多晶型、溶解速度、结晶大小、药物与辅料、辅料与辅料的相互作用和稳定性等, 以确定最适剂型。1. 3 稳定性试验
研究药物的稳定剂型, 确定药物水解、氧化、降解产物的结构。一般进行加速试验, 即将药物置于高热、强光和高湿度及不利的化学环境下进行研究。1. 4 临床试验
新药临床试验是药物研究中最为重要的环节之一, 也是考察这一新药是否有前途的关键。它包括药效学、药动学研究, 确定临床疗效、探讨作用机制、体内过程、研究适应症范围、最佳给药途径与最适剂量, 并了解毒副反应的产生与防止方法。
药动学包括研究药物的体内分布、吸收、生物转化和排泄等, 都要求先从分析测试入手, 搞清它的血浓度或尿浓度, 进而搞清体内代谢的产物及过程, 这样才有可能求出药物图1 药物研究过程
1～5 有分析要求的过程
现按分析监测的5个阶段不同要求, 分述如下。
1.
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量。生物材料、中药物、毒物测定、代谢物结构确证等工作, 已发展形成一门新学科——生物分析学。1. 5 新药注册
新药注册必须有质量标准规格、药品规格等项目。我院分析室从建室开始就参加中国药典的编纂工作。不少品种的质量标准都由我院制订后上报药典委员会。如维生素E 这一重要品种原中国药典采用铈量法, 但专属性较差, 我室首先摸索条件改用气相色谱法, 建议药典改用。另如阿霉素、青蒿琥酯双针剂的质量标准也首先由我室制订。目前我室还承接国内各新药研究单位委托编制新药报审材料的工作。
近年来, 由于对药品质量的重视, 药品残留溶媒的测定已列入测试项目之中。我室为国家医药管理局的药品检验操作规程制订的测试方法, 已在全国各药厂推行使用。2 仪器分析的进展
仪器分析技术正在不断向微量、专属、简易、快速和自动化方向发展。电子技术的迅速发展给仪器的商品化、系列化创造了条件。微处理机的使用以及分析仪器的联机, 使测量数据处理有了飞速的发展。2. 1 可见-紫外分光光度法
物质的紫外最大吸收波长和吸光系数与结构有关, 是药品定性定量分析的一种可靠方法。紫外吸收用于定量测定, 具有方法简便、分析精度高、重现性好、可测范围广的特点。各国药典中定量测定采用紫外分光光度法者甚多。我室更广泛使用该法进行生产工艺的控制, 如两步发酵法生产维生素C 的重要中间体2-酮基-L-古龙酸中残留山梨糖的测定就用此法。我室还采用分光光度法测定珍菊降压片中的可乐定和氢氯噻嗪。近年来二极阵列紫外分光光度计的出现, 使紫外测定实现了快速扫描, 在190～900nm 范围内扫描只需1s 。另外高灵敏度、高选择性试剂的, 测限度提高到10g 水平。许多紫外测试方
法可使混合物不经分离直接测定, 可用于杂质共存的以及混浊样品及复方制剂的药物定量测定, 这些方法包括双波长、三波长、导数分光光度法、示差分光法、正交函数法等。2. 2 红外分光光度法
有机物质的红外光谱特征吸收多, 指纹性强, 已成为药物鉴别的重要手段。我室利用红外吸收对晶体结构的识别能力, 研究了维生素B 1的多晶型问题, 解决了该品种生产工艺的重大问题, 并取得专利权。又利用红外吸收光谱解决甲苯咪唑的多晶型问题, 确保该药临床效果, 获国家医药管理局奖励。我室还研究了红外分光光度法定量测定的难题, 取得一定的进展。
2. 3 气相色谱法
气相色谱这一分离分析技术, 经30多年的发展, 已趋成熟和稳定。近年来出现了多种通用和专属的检测器, 加强了自动化程度。与计算机联机, 可使其处理能力大大提高。由于它的衍生化技术的发展, 使一些挥发性低、热稳定性差、分子量大或离子型的化合物也可采用适当的衍生技术, 用气相色谱法进行定性、定量测定。有些灵敏度低的化合物可制成含卤衍生物, 用电子俘获检测器测定, 可检测至10g 。
气相色谱与红外光谱、质谱联机, 更扩大了它的使用范围。我室将气相色谱-质谱联用测定了维生素E 及其关键中间体的杂质, 为提高维生素E 的纯度和收率作出了较大的贡献。另外用气相色谱-质谱法分析甲基庚烯酮的研究, 为该石油化工资源的利用提供了条件。
2. 4 液相色谱法
液相色谱技术在药物分析中所占比重在逐步上升。它广泛用于药品定性定量测定和杂质检查, 对复方制剂、中草药成分的分析极为有效。近年来使用的微径高效液相色谱, 柱-9
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中国医药工业杂志 剂95%, 灵敏度可提高10～20倍。近年来我室常利用液相色谱分析出口样品的杂质, 为提高产品质量取得较大成绩, 屡获工厂和美国FDA 好评。
2. 5 自动分析仪
连续流动式自动分析仪在制药工业中极为重要。近年来抗生素生产厂都配备该项设备, 为连续发酵生产提供效价数据。我室近年来研制成功的青霉素及头孢菌素C 效价自动分析仪, 获得市、部级奖励。3 生物分析技术
仪器分析的普遍使用, 加上分析学科与生物领域许多学科以及临床实践进一步结合并促进这些学科发展, 产生了一门新的学科——生物分析法。这类分析方法要求灵敏度高、选择性高, 能分析生物材料中的微量甚至
痕迹量的药物或内源性物质。常用的方法有
液相色谱、气相色谱、气质联用、液质联用, 另外也可采用放射免疫法和酶法。气相色谱法使用较灵敏的AFID 、T ID 检测器, 可检测含氮、硫、磷的样品、检测限为1～10ng /ml 。液相色谱应配备荧光检测器和电化学检测器, 以提高灵敏度。另外免疫分析和受体测定法也很活跃。
近年来我室开展了这方面的研究。如以气相色谱法测定胃粘膜中的亚油酸, 探索胃病与脂肪酸的关系。另外探讨了狗组织中青蒿琥酯含量的荧光测定法。
以上所述仅为药物分析中的3个热点, 随着医药事业的发展和药品质量要求的提高, 药物分析技术今后必将有更大、更广泛的发展。
ST A T U S A N D ROLE O F PHA RM A CEU T ICAL A N A LY SIS
CHEN Ri-Nan
(Shang hai I nstitute of P harmaceutical I ndu stry , S hanghai 200040)
ABSTRACT T he status and role of pharm aceutical analysis in drug research and the
achiev em ents of the Analy tical Department o f SIPI in the past fo rty y ears are described . Key Words pharmaceutical analysis, instr um ental analysis, bioanalysis
[1996年12月6日收稿]
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