活性氧簇:癌细胞的阿基里斯之踵?

活性氧簇：癌细胞的阿基里斯之踵？

Xiaojiang Cui

摘要

癌症的发展、进化和转移是多层次的过程。越来越多的证据表明,活性氧(ROS)深度参与癌细胞的功能。在这里我们将讨论我们现在对于管理与肿瘤细胞性能、基因和信号通路相关的角色：ROS重要而又矛盾的认识。在这篇论文中的六个综述将展示ROS如何调节或与p53蛋白相互影响，肿瘤间质细胞，血管生成，和肿瘤干细胞，这些在癌症发展和转移过程中至关重要的因素的最新知识。这些贡献表明ROS的水平在癌细胞中是受到严格控制的，而这，将为新的把ROS作为癌症治疗方法带来充满希望和挑战的发展。进一步了解生物的氧化应激机制对肿瘤生长和转移的影响将有助于癌症生物学和癌症治疗的进步。Antioxid. Redox Signal. 16, 1212–1214.

简介

ROS在各种常见疾病和退化情况中对DNA、蛋白质和脂质的氧化修饰起到了作用。ROS既可以在内源性，又可在外源性的来源中产生，而其中一部分被认为是致癌的。另一方面，虽然ROS被证明是有害的细胞,它们也可以作为细胞信号分子诱导在压力或不利的微环境下产生适应性反应。介于大多数证据表明ROS是肿瘤形成和发展的关键，并且与ROS关联的生物学复杂性的增加，出现了令人信服的理由去回顾并总结这一领域当前数据，提出和宣传全新的想法,并可能会发展新的研究方向。这篇论文将试图提出有关ROS在癌细胞中生长、转移的传统观念、全新发现、争论和挑战的发人深思的情况，以及将ROS释放信号作用于癌症治疗中的前景(Fig. 1)。

ROS和p53

p53基因突变在50%的恶性肿瘤中被发现，并已成为人类癌症中最常见的共同分子(6)。p53功能性缺失，与细胞周期失控，细胞凋亡的减少，以及基因组的不稳定相关。p53蛋白可以被规定通过不同翻译后修饰，诸如丝氨酸和/或苏氨酸的磷酸化，乙酰化作用，泛素化或赖氨酸残基的类泛素化修饰。Maillet和Pervaiz的回顾文章(7)简述了在另一个关键的调节机制——p53的氧化还原反应修饰的发现。结果证明ROS可作用于p53的上游并调节p53的活动。而且ROS的产生也可激活p53的下游效应。p53的功能和氧化还原的结果可以受氧化分子诸如谷胱甘肽和硫氧还原蛋白/硫氧化还原蛋白还原酶的影响。比如：p53的半胱氨酸残基的S-谷胱甘肽化或氧化低于氧化压力与p53蛋白功能缺失有关。文章进一步说明，作为转录因子, p53蛋白可以通过调节前抗氧化基因或抗氧化基因的表达，进而影响细胞ROS水平和氧化应激程度。除此以外，文章也对p53对线粒体呼吸作用的调节和ROS的产生结果也进行了讨论。文章最终得出结论：,p53和ROS信号之间的串扰网络在细胞周期和细胞凋亡监管起着重要作用。 通过ROS管理关于上皮间质细胞的转变

FIG. 1.ROS在癌细胞生长和转移中的作用。上图所示的是ROS管理细胞的过程，涉及了肿瘤的生长和转移，如同论文所述。

Giannoni 等人所写的综述(3)则专注于ROS在上皮间质细胞的转变（EMT）中的作用。EMT是一个与上皮细胞连接、在细胞形态学方面转变、重组细胞骨架、成纤维细胞标记的表达和细胞迁移和入侵的增强有关的复杂过程(5)。EMT可以促进肿瘤的转移，使得癌细胞从其原本所在的位置转移到其他组织中。EMT所诱导产生的信号已被广泛的研究。本篇综述的重点在于与EMT氧化还原反应控制相关的信号机制和转移性肿瘤中的助氧化剂微环境的重要性。其中一个EMT过程完善的重要调节者是转化增长因素β(TGF-β)。有趣的是，TGF-β诱导型EMT依赖于ROS的产生。文章还描述了与癌症相关的成纤维细胞(CAFs)可能通过诱发产生促氧化剂和癌细胞中的炎症信号发挥其已知的在EMT编程中的作用。此外，Snail、Src和基质金属蛋白酶的ROS抑制管理同关于EMT诱导物的ROS产生也在本文中做了讨论。本文提出了一个有趣的问题，如我们所知，球茎状的和化学性或抗放射性的癌细胞通常具有较低的ROS含量(2)。而另一方面，EMT又和肿瘤干细胞(CSCs)联系在一起。这看起来矛盾的两个观念也许是动态相关的，并且在癌细胞转移的过程中时时刻刻依赖于ROS的水平要求执行。 基质细胞和上皮细胞在ROS作用下的新陈代谢耦合

在另一个与CAFs有关的综述中，Pavlides等人描绘了一个新的范例被称为“反Warburb效应”。在这个效应中，癌细胞会分泌诸如过氧化氢的ROS。作为推论，在CAFs中提高氧化压力可以启动自体吞噬、线粒体吞噬和有氧呼吸反应。这种寄生的形成代谢耦合使基质转变为回收自身的工厂，并且使得癌细胞中的高

能养分（比如乳酸）作为燃料在线粒体中氧化分解。糖酵解调节器Caveolin-1(Cav-1)基因是通过氧化压力促进肿瘤间质细胞协同进化的关键中介。癌细胞中ROS所引起的CAFs中的自噬及线粒体损坏导致Cav-1蛋白降解和CAFs中的有氧呼吸。最后高能乳酸盐和谷氨酸盐在癌细胞中通过CAFs相互转化。在癌细胞和CAFs中对于ROS及Cav-1基因的调解的深化认识也许可以提供新的抗癌的治疗方法发展，通过阻止癌细胞与CAFs之间的能量传递，从而使肿瘤细胞与其周围的基质解开代谢偶联。

调节生成血管的NADPH氧化酶

血管生成是肿瘤生长和转移的另一个重要因素。ROS被检测出已经成为血管生成的关键指标。这条线已在Coso等人的论文中讨论过(1)。他们的文章主要关注血管生成中的NADPH氧化酶。文章强调了ROS合成酶当中的NADPH氧化酶家族是ROS的关键译码本，并且其在内皮的肿瘤和免疫细胞中成为促进肿瘤血管发生的重要信号。众所周知，NADPH氧化酶是唯一的主要功能为生成超氧化物或ROS的酶，而其他酶所产生的超氧化物都是作为副产物产生。文章简述了每个NADPH氧化酶及其各自管理区域的结构特点、表达方式、活动规则和位点的关键，同时概述了NADPH氧化酶引导产生ROS的信号通路。错综复杂的ROS信号通路的知识，在肿瘤的发展与转移过程中的犯人NADPH氧化酶的识别，和这些NADPH氧化酶的特异性抑制剂与和氧化信号组分相关联的发展，能够为预防与肿瘤相关的血管生成提供有用的治疗策略和持续防止血管再生的治疗方法。

ROS与CSCs

最近，很多努力都试图搞清CSCs在癌症恶化和转移的潜在角色。CSCs是肿瘤恶化、转移和抗化学/辐射性中不可或缺的组成部分。迄今为止，CSCs难治病的治疗的自我更新和管理幸存的的分子活动并没有明确的定义。然而，作为一个迅速发展的研究领域，有关ROS的研究正吸引着人们越来越多的注意。Shi等人所写的综述(9)概述了当下有关ROS在正常干细胞和CSCs中功能和规则的最新进展，而这些以其低ROS为特征为人所熟知，一个维持干细胞重要功能，如自我复制的关键因素。本文详细描述了在正常干细胞和CSCs中多重信号对于ROS水平的管理，以及利用外源的有害物质去清除CSCs的ROS的正面前景。当前，有关ROS是否在干细胞和已分化的细胞中调节不同的信号通路还知之甚少，也不清楚ROS是否在这些细胞中扮演不同作用。ROS在CSCs中的作用的说明将充实我们关于癌症的恶化和转移的知识。

ROS在抗癌治疗中的前景及挑战

最后，Gupta等人(4)在一篇综合性文章中，讨论了现在在彻底的识别生化机制和潜在的ROS调节炎症、细胞转化、肿瘤细胞生存、肿瘤细胞扩散和入侵、血管生成以及肿瘤转移的发展。这篇文章同时注意到了ROS在癌细胞中所扮演的双重功能。比如说，ROS在不同癌细胞中对癌细胞的增殖表现为抑制或提高作用。因此，以氧化剂和抗氧化剂为基本成分的药剂都可以作为抗癌药物并都已成熟。以氧化剂为基础的抗癌药可以加大ROS的产生，并且减弱癌细胞的抗氧化能力。而以抗氧化剂为基础成分的药物则可以清除细胞内的ROS。综合两种药物有时会有非常好的疗效。文章展示了现在的发展状况的全景，以及全新的以

ROS信号——一个潜在的癌细胞生存的阿克琉斯之踵——为目标治疗癌症的效果。我们现对于ROS在癌症中的认识的详细的讨论会提高未解决的问题和未来的发展方向。

总结

本文阐明了在了解ROS在癌症恶化和转移中的研究进度和关键问题。当前对其的理解，尽管远非是完整全面的，但用特定的ROS来证明与癌症相关基因和通路的分子机制是可行的。癌症的恶化和转移涉及到了ROS。另一方面，ROS的增加或减少都会影响到肿瘤的特性和治疗效果。我们希望，本论文可以激励更多的有关ROS在癌症中的机理的研究，并有效的以ROS为方向的癌症治疗方式有所发展。

鸣谢 感谢美国国立卫生研究院（CA151610），QVC，纽约时尚鞋类协会慈善基金会以及雅芳基金会(02-2010-068)的支持。

参考文献

1. Coso S, Harrison I, Harrison CB, Vinh A, Sobey C,

Drummond GR, Williams E, and Selemidis S. NADPH oxidases as regulators of tumor angiogenesis: current and emerging concepts. Antioxid Redox Signal 16: 1229–1247, 2012.

2. Diehn M, Cho RW, Lobo NA, Kalisky T, Dorie MJ, Kulp AN, Qian D, Lam JS, Ailles LE, Wong M, Joshua B, Kaplan MJ, Wapnir I, Dirbas FM, Somlo G, Garberoglio C, Paz B, Shen J, Lau SK, Quake SR, Brown JM, Weissman IL, and Clarke MF. Association of reactive oxygen species levels and radioresistance in cancer stem cells. Nature 458: 780–783, 2009.

3. Giannoni E, Parri M, and Chiarugi P. EMT and oxidative stress: a bidirectional interplay affecting tumor malignancy. Antioxid Redox Signal 16: 1248–1263, 2012.

4. Gupta SC, Hevia D, Patchva S, Park B, Koh W, and Aggarwal BB. Upsides and downsides of reactive oxygen species for cancer: the roles of reactive oxygen species in tumorigenesis, prevention, and therapy. Antioxid Redox Signal 16: 1295–1322, 2012.

5. Kalluri R and Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 119: 1420–1428, 2009.

6. Levine AJ. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 88: 323–331, 1997.

7. Maillet A and Pervaiz S. Redox regulation of p53, redox effectors regulated by p53: a subtle balance. Antioxid Redox

Signal 16: 1285–1294, 2012.

8. Pavlides S, Vera I, Gandara R, Sneddon S, Pestell RG, Mercier I, Martinez-Outschoorn UE, Whitaker-Menezes D, Howell A,

Sotgia F, and Lisanti MP. Warburg meets autophagy: cancerassociated fibroblasts accelerate tumor growth and metastasis

via oxidative stress, mitophagy, and aerobic glycolysis. Antioxid Redox Signal 16: 1264–1284, 2012.

9. Shi X, Zhang Y, Zheng J, and Pan J. Reactive oxygen species in cancer stem cells. Antioxid Redox Signal 16: 1215–1228, 2012.

Address correspondence to:

Dr. Xiaojiang Cui

Women’s Cancer Program

Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute

Cedars-Sinai Medical Center

8635 W 3rd St., Suite 290W

Los Angeles, CA 90048

E-mail: [email protected]

Date of first submission to ARS Central, January 24, 2012; date of acceptance, January 25, 2012.