已上市中药注射剂变更研究指导原则

（讨论稿）

已上市中药注射剂变更研究指导原则

已上市中药注射剂变更研究指导原则目录

一、概述……………………………………………………………… 3

二、基本原则及要求………………………………………………… 4

三、变更药品规格和/或包装规格……………………………………5

四、变更药品处方中已有药用要求的辅料………………………… 7

五、变更生产工艺…………………………………………………… 10

六、变更药品生产场地……………………………………………… 11 参考文献……………………………………………………………… 著者 …………………………………………………………………

已上市中药注射剂变更研究指导原则

一、概述

本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药注射剂的变更研究。变更是指对已获准上市中药注射剂在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化是否影响中药注射剂的安全性、有效性及其质量可控性，需要针对拟发生的变化开展相应的研究验证工作。申请人应当评估其变更对中药注射剂安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，以确保中药注射剂的安全性、有效性及质量可控性。在完成相关工作后，向药品监管部门提出补充申请。已上市中药注射剂的变更应建立在充分研究、全面评估的基础上。

本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品生产场地等。对于其他情况，宜根据变更的具体情况，按照《已上市中药变更研究技术指导原则》及本指导原则的基本要求，以及《药品注册管理办法》、《中药、天然药物注射剂基本技术要求》等药品注册管理文件的有关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。

根据中药注射剂的特点，本指导原则对所述及的变更划分为二类：I类变更是指对药品的物质基础及其质量基本不产生影响，不会引起药品安全性、有效性变化的变更，一般可通过对变更前后药品物

质基础及质量的比较分析和对药品安全性、有效性变化的评估，来判断变更前后的一致性。II类变更是指对药品的安全性、有效性可能产生影响，仅通过对药品物质基础及质量等研究难以充分证明其变更对药品的影响，需要通过药学、药理毒理、临床试验等全面研究考察变更对药品的影响。II类变更的相关试验要求可参照《中药、天然药物注射剂基本技术要求》进行。类别划分的目的是为了帮助申报者理清研究思路和技术要求，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果，必要时应该按照较高的要求确定类别。

本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药注射剂进行变更时，应考虑进行的相关研究验证工作。由于变更情况的复杂性，申请人需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的技术指导原则。

二、基本原则及要求

已上市中药注射剂的变更应符合《已上市中药变更研究指导原则》的要求，体现其必要性、科学性、合理性，保证其安全、有效及质量可控。研究用样品应注意其代表性，一般采用大生产样品。研究工作应考虑关联变更的要求。

已上市中药注射剂具有一定的研究基础，并实现了规模化生产，对其进行变更应以科学、合理的研究为基础，充分考虑其必要性。申

请人应当充分说明变更的理由，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性，对变更前后的质量、有效性、安全性进行充分评估。

由于中药注射剂剂型的特殊性，生产环节、影响因素较多，对已上市中药注射剂的变更要充分考虑可能带来的风险，加强研究、评估和系统管理。某个环节的管理疏漏或缺失，可能对药品的安全、有效及质量控制产生负面影响，因此，对中药注射剂的变更研究不能仅停留在具体的变更上，要充分考虑其可能的影响，进行深入研究，并引入风险评估、系统管理，以保证中药注射剂的安全、有效和质量可控。

中药注射剂变更研究一般应根据《中药、天然药物注射剂研究的基本技术要求》中“新的中药、天然药物注射剂”的质控要求完善质量控制内容，提高质量控制水平；并注意无菌保证工艺的合理性。

三、变更药品规格和/或装量规格

已上市中药注射剂药品规格的变更主要指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等的变更。

变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得小于单次最小用量，或大于单次最大用量。研究工作需关注变更规格与原规格处方、制备工艺、日用药量等方面的一致性。

（一）I类变更

此类变更不涉及药物成分或辅料等的改变，只涉及药品包装中单剂量药品装量的改变。其制剂处方、工艺、辅料、制成总量、药物浓度、日用药量、包装材料和容器、适应症、临床用法用量等均未改变。此类变更一般需提供以下资料：

1、变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2、质量控制研究资料及质量标准研究资料。

3、变更后连续3批样品的检验报告。

4、稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

（二）Ⅱ类变更

此类变更可能对药品的安全性、有效性和质量可控性产生影响，需要进行较全面的研究工作，可重点根据药物性质等，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。涉及辅料变更的还需参照辅料变更的相关要求进行。一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1、变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2、必要时，提供制剂处方研究资料。

3、工艺研究及其验证资料。

4、质量控制研究资料。对变更前后药品进行全面的质量比较研究，包括方法的再验证。如提供变更前后物质基础是否发生变化的研究资料及相关图谱，考察变更前后制剂质控指标的差异。

5、质量标准研究资料。对质量标准进行必要的研究和修订，提供质量标准研究资料，包括质量比较研究及相关图谱等。

6、变更后3批样品的检验报告书。

7、稳定性研究资料，并与变更前产品稳定性情况的比较。

8、安全性试验比较研究资料。

9、如果药用物质基础发生改变，需要提供主要药效学比较研究资料。

10、临床试验比较研究资料。

四、变更药品处方中已有药用要求的辅料

变更药品处方中已有药用要求的辅料主要包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。

此类变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后者，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作宜按照要求较高的变更类别进行。

注射剂中的辅料一般有渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。

由于变更情况复杂，应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度等方面进行相应的研究工作，评估变更对安全性、有效性及质量可控性的影响。

一般认为中药注射剂辅料的变更，对安全性、有效性和质量可控性可能产生较大的影响，故此类变更多属于Ⅱ类变更。

（一）辅料种类变更

变更辅料种类包括增加、替换或删除处方中的一种或几种辅料。辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。

（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可

能少。

使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号，或进口注册证。

对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途径辅料进行精制使其符合注射用要求，制定内控标准；并应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据；必要时还应进行相关的安全性试验研究。

对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。

（二）辅料用量变更

辅料用量的变更包括处方中一种或几种辅料的用量增加或减少。辅料用量增加和减少均可能会影响药品质量，需要进行较为全面的研究工作，证明变更后的药品安全有效性不低于变更前药品。如增加辅料用量，应关注用量是否在合理的用量范围。一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断。如辅料用量减少，应关注其对制剂特性，药品质量，有效期等的影响。

（三）辅料来源、型号或级别变更

辅料来源的变更是指变更辅料的生产商。不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法可能不同，辅料质量可能存在差别，不同型号、级别的注射剂辅料可能有不同的理化性质。因此辅料来源、型号或级别的变更可能需要进行全面的质量控制、安全性或有效性研究。

（四）研究验证工作

若减少辅料用量，或变更辅料来源，但辅料的结构、纯度等相同，质量控制不低于原厂家要求，且符合注射用标准的要求，可参照Ⅰ类变更要求进行，但需进行制剂安全性试验，即需进行1－7项及10项中制剂安全性试验研究。其他情况，按照Ⅱ类变更要求，需进行1－12项研究。其中单成分制剂可不提供11项主要药效学比较研究资料。

1、变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2、制剂处方研究资料，阐述处方变更的依据，提供新处方的研究过程和确定过程。提供辅料与药物的相容性研究资料。

3、涉及生产过程变更的，需提供生产工艺研究与验证资料。

4、对变更前后药品进行全面的质量比较研究，包括方法的再验证。如提供变更前后物质基础是否发生变化的研究资料及相关图谱，考察变更前后制剂质控指标的差异。研究变更后对检测方法的影响，如辅料变更是否会干扰检查方法等。

5、对质量标准进行必要的研究和修订，提供质量标准研究资料，包括质量比较研究及相关图谱等。处方中如增加抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响药品安全有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查，酌情订入标准；若辅料有干扰应进行方法的修订等。

6、变更后3批样品的检验报告，提供相关研究数据及图谱。

7、稳定性研究资料，并与变更前药品稳定性情况进行比较。

8、新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料。

9、辅料的用量超过常用范围的，因可能存在一定的安全性担忧，应

进行相应的安全性研究或提供相关文献资料，证明其用量安全。

10、安全性试验比较研究资料。

11、主要药效学比较研究资料。

12、临床试验比较研究资料。

五、变更生产工艺

变更生产工艺包括变更生产设备，变更生产工艺路线、方法、参数等。生产工艺变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥等工序的变更，也可能涉及用于注射剂的配制、溶解、混合、滤过、除热原、灌装、灭菌、冻干等工序的变更。其变更可能只涉及上述某一环节的变更，也可能涉及多个环节的变更。涉及多个环节的变更，应按较高的变更类别要求，并分别进行相应的研究。总体上，变更生产工艺不应对药品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

在生产工艺中增加或删除工序或环节的，也属于生产工艺的变更。

生产工艺发生变更后，需要全面分析变更对药物物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响。

生产设备发生变更后，需要通过变更设备前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否导致物质基础的变更，并需分析、研究对其无菌保证程度的影响。

灭菌或除菌工艺的变更应符合注射剂灭菌或除菌工艺选择的相关要求，不能降低药品的无菌保证水平，且应进行系统的灭菌工艺验证工作。

生产工艺变更对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生影响，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1、变更的原因，说明变更的具体情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况）、变更的必要性和合理性。

2、生产工艺研究与验证资料。对变更后生产工艺（或设备）进行验证研究，包括对无菌/灭菌工艺的研究与验证研究。

3、对变更前后药品进行全面的质量比较研究，如提供变更前后物质基础是否发生变化的研究资料及相关图谱，考察变更前后制剂质控指标的差异。

4、对质量标准进行必要的研究和修订，提供质量标准研究资料，包括质量比较研究及相关图谱等。

5、变更后3批样品的检验报告。

6、稳定性研究资料，并与变更前药品稳定性情况进行比较。

7、安全性试验比较研究资料。

8、必要时，需提供主要药效学比较研究资料。

9、临床试验比较研究资料。

六、变更药品生产场地

变更生产场地，其制剂处方、生产工艺、质量标准及GMP要求等

一般应不发生改变，包括辅料、溶剂、生产过程控制等与变更前保持一致。如果变更生产场地的同时，其制剂处方、生产工艺等发生改变，应按照关联变更的原则进行研究和验证。

变更生产场地不应降低药品质量。变更生产场地后，新生产场地的生产设备、生产环境（温度和湿度等）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，均会对中药注射剂生产和质量产生影响，甚至可能影响到中药注射剂的安全性和有效性，一般需要进行比较全面的研究和验证工作。由于中药注射剂剂型的特殊性和变更可能带来的风险，为了充分保证药品的安全性、有效性和质量控制性，建议根据具体情况按照Ⅱ类变更的要求进行，并应进行系统的灭菌/除菌工艺研究与验证工作。