线粒体DNA突变糖尿病的特点

昆明医学院学报　2005,(4):113～116

AcademicJournalofKunmingMedicalCollege

CN53-1049/R

综　述

线粒体DNA突变糖尿病的特点

韩　睿　综述　宋滇平　审校

(昆明医学院第一附属医院糖尿病科,昆明　650032)

[摘要]对线粒体DNA突变,尤其是转移核糖核酸亮氨酸tRNA(Leu,UUR)基因nt3243A→G点突变

在糖尿病发病机制中的作用作一综述.nt3243A→G点突变常常是导致MIDD(母系遗传糖尿病伴耳聋)、

MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒、癫痫样发作综合征)及肾衰的常见病因.由于mtDNA突变影响ATP

生成及可改变细胞内线粒体代谢产物的含量,从而可能导致与mtDNA突变有关的特殊类型糖尿病的发生,临床上出现一系列的特殊表现.

[关键词]线粒体;糖尿病;突变;MIDD

[中图分类号]R58711　[文献标识码]A　[文章编号]1003-(2005)-TheFeatureof,SONGDian2ping

(Dept.

,

The1stAffiliatedHospitalofKunmingMedicalCollege,

Kunming

650032,China[Abstract]ThisreviewprovidesacompactoverviewonthecontributionofmutationinmtDNAtothepathogenesisofdiabetesmellitus,withemphasisontheA3243GmutationinthetRNA(Leu,UUR)gene.Thismutationassociatesinmostindividualwithmaternallyinheriteddiabetesanddeafness(MIDD),whereassomeotherscarrytheMELAS(mitochondrialmyopathy,encephalopathy,lacticacidosis,stroke-likeepisodessyndrome)oraprogressivekidneyfailure.MutationinmtDNAcanaffecttheATPproductionandalsoaltertheintracellularconcentrationofmitochondrialmetabolites,whichcanactassignalingmolecules.ThismaycontributetothedevelopmentofparticularphenotypesthatareassociatedwithDiabeticMellitus.

[Keywords]Mitochondrial;Diabetes;Mutation;MIDD

　　近年来,单基因突变糖尿病的研究成为2型糖尿病遗传学研究的热点.大量的研究已明确,由于线粒体基因组(mitochondrialDNA,mtD2NA)缺陷可导致糖尿病发生并伴有神经、肌肉的

mtDNA转移核糖核酸亮氨酸tRNA

(Leu,UUR)

基因nt3243A→G点突变所致.本文就mtDNA及nt3243A→G点突变在糖尿病发病机制中的作用作

损害,把这类特殊的糖尿病称为线粒基因突变型糖尿病(MIDD).已明确绝大多数MIDD是由于

一综述,以便进一步认识MIDD.

[基金项目]云南省教育厅资助项目(2004Z049C)[作者简介]韩　睿(1971～),女,昆明人,医学硕士,讲师,主要从事临床糖尿病和糖尿病分子遗传学研究工

作.

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变,外周胰岛素抵抗和肝糖生成的增加.B细胞

1　线粒体的基本结构和特点

线粒体是真核细胞内一个特殊的细胞器,它的作用与碳水化合物和脂肪酸的氧化代谢有关.人类mtDNA是一个闭环双链DNA分子,长16569bp[1],

功能迅速下降,比如自身免疫性1型糖尿病患者最终必须依赖胰岛素治疗维持生命.在B细胞产生胰岛素能力不完全丧失的情况下比如MODY2病例中,病人能用饮食或口服降糖药治疗并有与2型糖尿病相似的表型.作为与3243突变有关的

每个线粒体含数个环状DNA,而且大多数细胞含成千上万个线粒体.人类线粒体DNA仅仅编码13个蛋白质包括氧化磷酸化蛋白和线粒体蛋白tRNA基因的合成.身体内大多数的代谢过程都

母系遗传的糖尿病伴耳聋的患者可有与1型或2型相似频率的表型,而另一个可能的机制是mtD2NA的杂胞浆性.

非线粒体突变的2型糖尿病的发病机理通常与外周胰岛素抵抗有关.有研究已经提出是否有2型糖尿病基因型的MIDD与胰岛素抵抗有关.

发生在线粒体中.糖酵解产物丙酮酸盐进入线粒体并通过枸缘酸循环被进一步代谢,NADH和FADH2被氧化生成ATP,而且线粒体的功能涉

研究认为因线粒体机能障碍反馈到血糖转运系统而导致碳水化合物氧化处置受损,此外在胰岛素抵抗的一些研究中观察到(20%)胰岛素M].

,1型表.近期对高加索2型MIDD病人HLA表型的研究没有发现HLA表型与1型表型之间有特殊联系[6].此发现提示在这些病人中对于血糖增高胰岛B细胞分泌的迅速减少并不涉及(如我们在自身免疫性1型糖尿病中所见)自身免疫的过程.对于血糖

及到脂肪酸氧化、一些氨基酸代谢和调节钙离子含量等[2],所以mtDNA突变不仅仅影响其介导的线粒体氧化磷酸化作用,使ATP的生成下降,造成细胞功能损伤,而且也影响其他有信号传递功能的化合物含量,不仅仅是ATP.

,,而子女均可发病的特征,而且线粒体DNA既有低的基因重组率又有高的基因突变率[3].突变发生后,线粒体被随机分为卵母细胞,这些细胞既有WT野生型的优势又有线粒体突变的优势.在体内,把混有WT野生型的群体和突变的mtDNA的细胞称为mtDNA的杂胞浆性[4].并且这种病人多数有致病的mtD2NA突变.此外,活组织检查看到不同组织其突

反应胰岛素分泌相应下降的原因,目前尚不清楚,但这可能是B细胞对于血糖感应机制的改变而不是B细胞对于诸如胰高血糖素等其他刺激物的反应.最近几个研究已经证明血糖刺激胰岛素释放是依赖于现存的线粒体功能并通过B细胞系来实现的[7].此外Maechler等人的研究提示线粒体产生的谷氨酸作为连接糖代谢与胰岛素分泌的细胞内信使.最近的研究强调线粒体扮演着不仅仅是产生ATP,而且也提供信号分子(如谷氨酸和Ca)的作用[8].不同线粒体DNA突变与明显的

变的mtDNA所占比例显著不同,通常与肌肉、大脑或成纤维细胞相比,血细胞中的含量水平较

低,原因可能与mtDNA的杂胞浆性(即组织中同时存在野生型和突变型的mtDNA)有关.因此临床上判定突变是否与疾病有关,选择病变组织(比如肌肉、胰岛)进行mtDNA的筛查是较血细

临床类型有关可能是由于不同的突变可能对这些信号分子的释放产生不同的作用.另一方面,明显的mtDNA突变对于个别的组织显示了其特殊

的杂胞浆性,至少3242的突变证明了这一点(前面已经提到过).所以在糖尿病病人中3243突变是最常见的突变.据估计在欧洲西北和日本,有1%～2%的糖尿病患者存在3243的突变.当然也

胞DNA筛查更有效的方法,即如病变组织中突变频率高于血液中,则可判定此突变与疾病有关.

2　线粒体糖尿病的病理生理学机制

糖尿病发病机理的因素是B细胞功能的改

有其他的突变与糖尿病有关.

第4期　　　　　　　　　　　　韩　睿,等.线粒体DNA突变糖尿病的特点115

与MELAS相关的症状,提示至少在荷兰人中

3　线粒体DNA突变病人的临床表型

目前线粒体基因组点突变致病的原因已经发现在tRNA基因上.tRNA(Leu,UUR)在不同的物种具有高度的同源性,对维持正常的翻译功能具有重要的作用.不同的点突变和缺失可使tRNA基因三级结构不稳定从而影响正常的翻译

MELAS很少发生3243A→G的突变,但这个突变

所致的糖尿病是最显著的表现.此外其中有两个病例通过肾活检发现古德帕斯彻抗原阳性,说明这两个病例的主要表现发展为与Alport相似表现的肾脏疾病,而且学术界也报道了3243A→G突变与肾脏疾病有关的病例[10].在欧洲西北部,糖尿病伴听力丧失是3243A→G突变主要的临床表现.因此3243突变与各种各样的临床表现有关.为什么会出现不同的临床表现,虽目前尚不十分清楚,但基于有限的病例提示此与mtDNA的杂胞浆性有关,3243突变在大脑中易感染致MELAS综合征,而在胰腺B细胞中则易致糖尿

功能,导致线粒体内OXPHOS障碍,细胞功能受损.胰腺B细胞,除葡萄糖激酶影响胰岛素分泌外,mtDNA的OXPHOS也是胰岛素分泌的必要条件,而且mtDNA的异常与疾病明显的临床表现有关.在线粒体疾病中经常看到的畸形是肌无力、心肌病、血乳酸水平升高、听力受损、神经病变、视神经萎缩、糖尿病和肾功能异常.mtD2NA突变发挥致病的功能除与通过减少ATP的产

病.

另外mtDNA,3243的突变.2等报告了一个胰岛素mtDNA中1014kb碱基的缺失,这个缺失也是通过母系遗传的方式进行的[11].Hsieh

[12]等在1例35岁患糖尿病、甲亢、心肌病、MELAS的女性病人体内筛查到除3243A→G突变外,还有16SrRNA3093C→G突变、mtDNA环(D-100P)260个碱基的缺失,此研究说明16SrRNA基因的

生外,还与特殊综合征的形成有关,此外还认为在个别细胞和组织中突变本身与mtDNA浆性有关,体的其他功能生等,生不同的作用,.

4　与mtDNA突变有关的糖尿病

一些突变与临床上糖尿病的类型有关.在糖尿病与其他疾病同时存在的情况下,由于神经、肌肉的损害占优势,糖尿病会被更占优势的临床特点的疾病所掩盖.线粒体DNA突变的位点在糖尿病中经常发现在tRNA基因上3243A→G突变.在荷兰,这个突变在接受胰岛素治疗的糖尿病中占113%,而且在一项已经完成的研究提示这个基因的突变频率在成人中大于1613/100000.此外3243A→G突变是导致MELAS综合征发病的最常见病因(线粒体脑病、乳酸酸中毒、癫痫样发作).MELAS综合征是一种劳动能力严重丧失的疾病,常导致早死[9].Vanden在对荷兰人有糖尿病伴感觉神经听力受损的病人中也发现了相同的突变,但这些携带者没有MELAS综合征相同神经病变异常的迹象,而且在随后的100个携带者中有3243突变的糖尿病人仅仅有一个病例有

突变可以引起线粒体功能的严重受损.曾有作者[13]发现DN6基因3480突变可致糖尿病合并遗传性视神经麻痹.很明显,与其他基因缺失所致的疾病比如Pearson、Kearn-Sayre综合征和眼-肌病相比,虽然这些综合征都有各种各样的神经肌肉病变,而糖尿病也仅作为一个合并症出现,但糖尿病是最主要的临床特征.

5　线粒体糖尿病的诊断和治疗

线粒体糖尿病3243突变存在于依赖胰岛素或不依赖胰岛素的病人中,而且没有明显的标志既完全又容易地识别此疾病.早期起病的糖尿病,胰岛细胞抗体阴性,身材矮小及非肥胖者被认为是线粒体糖尿病,但这种表现也可在MODDY亚型中看到,听力测试可作为筛选的指标,线粒体

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(2005-10

-09收稿)

糖尿病通常伴有高音听觉的下降,MODDY没有听力受损,并且此听力受损往往是在临床显性糖尿病发生之前就有,而且线粒体糖尿病是母系遗传的,基因分析已经证明是3243A→G突变,母系携带者将把这个突变传递给几乎所有的孩子,超过80%的孩子在70岁之前可成为糖尿病患者,由此可把两者区分开来.对于线粒体糖尿病是否必须采取一个特殊的治疗方法至今仍不十分清楚.当胰岛素分泌受损发展为胰岛素分泌异常成为该病发病的主要因素,而携带3243突变者对肌肉的功能没有造成主要的损害,那么治疗重要的是通过体育运动刺激非胰岛素依赖的外周血糖的利用来减少胰岛素的需要量.一些MIDD的病人采用辅酶Q10的治疗也可改善线粒体的功能改善患者的某些症状.

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