上市后药品再评价_于星

·1336·HeraldofMedicineVol.25No.12December2006

·药事管理·

上市后药品再评价

于　星

(武汉大学人民医院药学部,430060)

[摘　要]上市后药品再评价是指对上市后药品的安全性进行再评价。再评价的对象是获得市场准入的药品,是对上市前药品评审工作的补充和完善。再评价是一种监管手段,通过再评价掌握上市药品的安全性动态,达到宏观监督、微观管理、量化药品生命周期之目的。终极目的是:保障合理用药。上市前评价只有与上市后再评价配套才能构成完整的药品评价体系,也只有通过上市后的再评价才能完成对一个药品的全面评价。完整的药品评价应贯穿于整个药品的生命周期。

[关键词]　药品再评价;合理用药

[中图分类号]　R95;R969.3　　　[文献标识码]　C　　　[文章编号]　1004-0781(2006)12-1336-03

　　世界发达国家对药品的研发、审批、生产、流通、经营和使用已经有了较为成熟、完善、规范的管理模式。但是,与上市前的药品管理相比,上市后的药品管理一直较为薄弱。近20a,以欧洲、日本、美国为代表的国家在上市后药品管理的道路上摸索出一些有益于我们借鉴的管理方法,如“上市后药品再评价”(简称:再评价)即其中之一。参考和借鉴国外上市后药品管理经验是当前探索我国再评价工作的重要依据。1　再评价的相关概念　

上市后药品再评价,是针对上市后药品的安全性进行再评价。国外也有称其为“上市后药品安全性评价”。20世纪80年代药品安全的重要性在国际市场竞争中凸显,世界各国政府不断改进和加强上市后药品管理,纷纷开展了与上市前药品评审工作相衔接的再评价工作。再评价的对象是获得市场准入的药品,再评价是对上市前药品评审工作的补充和完善。关于上市后药品再评价的相关概念国内外专家是这样阐述的。①根据医药学的最新学术水平,从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面,对已经批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价[1]。②通过药品不良反应监测、药物流行病学调查和临床试验等方法,对药品在使用过程中的疗效、不良反应、相互作用以及在特殊人群的使用情况做出风险/效益评价[2]。③根据医药学的最新学术水平,运用循证原理,结合药物经济学以及国家药物政策,对上市药品做出包括药品的安全性、有效性、经济性以及是否符合合理使用原则做出综合性评价[3]。④《英国上市后药品安全评价的指导原则》称上市后药品再评价为“上市药品的安全性评价(SAMM)”。关于上市后药品再评价的描述是:“以评价临床实践中的上市药品的安全性为目的而进行的正式研究”。⑤《欧盟药品上市后安全性研究指南》认为:“上市

[收稿日期]　2006-03-09　　　[修回日期]　2006-05-18[作者简介]　于　星(1956-),女,湖北武汉人,主任药师,学士,从事临床药学、药品不良反应监测工作。电话:027-88327529,E-mail:d.m后研究实施的目的是为了确定前期未了解的安全问题(产生假设),调查可能的危险性(假设试验以证实偶然的关联性),或确认某一药品在上市后预期会发生的安全性问题。研究实施的目的也可以是用来量化已知的不良反应以及识别危险因素。2　再评价的双重目的　

有专家评论目前流通在医疗市场的药品分为4种:安全有效、有效毒性大、无效毒性大和安全无效[1]。如何对这些药品“荐优汰劣”,达到净化药品市场、指导合理用药的目的?上市后药品再评价应该不失为一把“金钥匙”。

再评价的目的有2个:①上市药品需要监管,药品市场需要规范,药品在流通使用过程中暴露的问题需要通过监管作出裁决。②药品作为医疗手段应该做到相对安全,在药品和疾病的技术对接过程中(技术对接:指医务人员的诊疗思路———对药品作用机制、用药利弊与疾病、患者个体情况的综合考虑),应尽量避免对患者健康的伤害,尽可能降低或减少严重不良反应和非预期不良反应的发生。再评价是药品监督管理的重要手段。药品监管部门对上市药品通过安全评估即利益/风险评价(也称“风险管理”)掌握上市药品的安全动向,达到宏观监督,微观管理,量化药品生命周期之目的,以期保障临床合理用药。

3　再评价的多重意义　

从管理角度来讲,应用新的科学技术,通过再评价的方式对上市药品的临床使用情况进行调研与分析评价,不仅可以为医药行政监督管理部门政策的制定与实施提供依据,如国家“基本药物目录”“非处方药”“淘汰品种目录”[4]。也可以提高医药监管水平,保证人民用药的安全有效;还可以鼓励创新药品的研究与开发,确认新发现的适应证;对指导和规范临床合理用药、加强药品市场管理等均具有重要意义。

从经济学角度来看,合理用药应该是用最少的花费,在最短的时间,承受最小的痛苦,承担最低的风险,获取最大的利益。在安全、有效、经济的多维空间中衡量药品的价值,评价其实用性,从而得出科学、客观、合理的结论,对合理用药具有实

医药导报2006年12月第25卷第12期卷终

4　再评价的必要性　

当人们在接受药物治疗时,总是希望药物安全有效。管理部门在审批药品的时候,也以尽量做到最大限度保障药品安全有效为出发点。但是,药品二重性的基本属性总是存在的。所以,审批合格的药品虽然具有一定的安全性,同时也隐含不确

[5]

定的风险性(该风险在合理估计之中)。上市前临床试验的

·1337·

用疗效不确切的药品。上述药品的再评价由国家局发起,企业组织实施,药品监督管理部门进行监督。②由药品生产单位、使用单位或专业学术团体提出的以评价上市后药品安全性和有效性为目的,并有科学的试验设计和方法学,经国家药品监督管理部门审查备案后,由各发起单位实施,国家监督管理部门对其进行监督管理。③其他药品上市后再评价工作由各发起单位自行组织实施,结果可提供给国家药品监督管理部门。6　再评价药品不良反应监测　

药品不良反应监测又称上市后药品安全性监测,是监测上市药品在临床应用过程中出现的不良反应/不良事件。监测的目的在于发现临床试验期间未能发现的严重不良反应和非预期不良反应,并将严重不良反应控制在最小范围和最低限度,从而保障广大人群避免严重不良反应的侵害。从本质上讲药品不良反应监测与再评价目的具有一致性。

药品不良反应监测的日常工作,主要是收集来自医药行业与药品应用相关的不良信息,进行汇总、分析、评价,发出预警信号和警示通报,并提出需要重点监测的品种和需要再评价的品种,向国家药品监管部门提供与药品安全性相关的技术分析和评价资料。

无论是面对突发事件还是以新药考察为目的,再评价的针对性都非常强。启动再评价时,首先需要确立评价对象———某一类品种或某个品种。这些品种的确立不是凭空产生的,是经过日积月累的比对分析、综合分析产生的。综合分析的资料来源则靠平常对各类药品不良反应信息的收集与积累。因此说药品不良反应监测不仅是药品再评价的基础工作,也是国家基本药物政策、非处方药物遴选、药品遴选淘汰制度、医药保健药物目录、药品进出口贸易等不可或缺的基础工作。7　再评价与管理　

上市后药品再评价的核心是对再评价的药品做出管理决策,如:召回、永久撤市、限制使用、修改说明书等。

上市后药品再评价制度的确立是对药品从研发直至使用全程监督管理的重要补充和完善。药品不良反应监测、上市后药品的再评价、处方药物再审查共同构成上市药品安全监管的支柱,同时也成为国际上衡量一个国家政府药品监管水平的重要标志。在医药水平先进的发达国家,上市后药品再评价已经开展数十年。但世界各国上市后药品再评价工作的起步、水平、深度等方面参差不齐。以管理严格著称的美国FDA在20年间,通过再评价,对上市新药的安全性进一步评估,发现非预期严重不良反应,先后从市场撤销13种新药;1995～2002年期间召回药品2729个;截至1999年,对201个化学单体药品说明书进行了修改[3];2001对423个、2002年对404个、2003年对51个药品的说明书进行了修改;并对因严重不良反应而需对说明书进行显著修改者制定了标准。现在许多国家在药品审评管理上都在借鉴并参照美国FDA的做法。

由于药品的特殊性以及社会属性,药品在使用中的安全问题一直是全社会舆论关注的热点,影响到民众对政府的公信力,故逐渐成为世界各国政府共同关注的问题。从管理角度看,批前来,市后乏主

风险指标并不能完全预测上市后临床实际应用的风险。因此,审评机构只能要求获得批准的药品能够最大限度地获得预期效应,却不能阻止该药品在上市后出现非预期不良反应。药品上市后,在广大人群中使用,临床前试验和临床试验中不能暴露的问题容易暴露。这就是需要增加上市后药品风险管理机制,这也是为什么要进行再评价的根本原因。

上市前的评价只是药品进入市场的准入评价,是在有限条件下对药品安全性和疗效做出的初步评价。显然,药品上市之后暴露出来的种种问题需要加以管理,还需要对这些问题从技术上进行分析、评估。从管理角度讲,药品上市后再评价工作是对上市前评价的延续、补充和完善。再评价/安全性评价对上市药品是必不可少的。上市前评价只有与上市后再评价配套才能构成“完整的药品评价体系”[6],也只有通过上市后的再评价才能完成对一个药品的全面评价。美国药品上市后风险评价机构(OPDRA)同样也认为:在药物临床试验阶段“安全性并不能完全被测定,任何药品都不是绝对安全的”。因此,“完整的药品评价应贯穿于整个药品的生命周期”[6]。5　再评价研究内容与范围　

《西班牙药品检测研究指南》认为上市后研究包括以下内容:①药品的长期疗效,包括在长疗程使用后表现出来的疗效或只有经过长的潜伏期才表现出来的疗效;②只有在大范围临床应用中才能得以准确研究的、不常发生的药理作用;③在现时卫生保健条件下的疗效;④对新适应证的疗效观察,尤其是涉及慢性病和在初级或二级预防领域的疗效观察;⑤影响疗效的因素(例如联合用药,或病情严重性或与生活方式有关的因素)。

《欧盟药品上市后安全性研究指南》认为安全性研究的范围有:①新化学结构药品或新作用机制药品;②动物毒理作用结果是否确定与临床相关;③安全性资料具有的不确定性;④需进一步量化临床试验中发现的不良反应及进一步阐明其危险因素;⑤由于非常特殊的用法需要特别监护的情况。

国内专家认为再评价包括3个方面内容[1]。①疗效评价(药品有效性研究):药品在上市后的总有效率、远期效应、新的适应证以及多种因素对有效性的影响。②安全性评价(药品不良反应研究):药品上市后不良反应发生率、发生规律、影响因素、药物—药物相互作用。③经济性评价(药物经济学研究):研究药物应用成本与效应的关系,有助于对药品做出综合性评价。

我国再评价药品范围包括3种层次[5]。①国家食品药品监督管理局发起:国内外上市不足5年的一类、二类新药(化学药品、中药)、治疗用生物制品、进口药品、需确定不良反应发生、重不用药品、

·1338·

动监管机制,对药品研发市场和应用市场缺乏积极引导,药品的临床应用处于盲目流动状态,医疗市场上虽然有效但不安全、虽然安全但却无效的药品严重干扰了医务人员对药品的判断力,监管部门对上市后其安全性、有效性发生变化的药品没有采取及时管理措施,对药品市场缺少优存劣汰的管理机制。

药品不良反应监测、再审查制度、再评价制度是对上市药品安全性的一个全面考量,从根本上解决上市后药品监管的薄弱环节。管理部门可根据需要对新药实施再评价,还可以根据需要对某个/某些品种多次进行再评价或再审查。国家药品监管部门可根据评价结果,通过对药品的风险和效益比,对其综合评价后可采取相应必要的管理措施。“如停止药品的生产和(或)流通,包括对临床疗效不确切的品种;修改产品说明书(包括适应证过宽;或某些适应证的疗效不确切;或剂量和服用方法不适当;或补充不良反应内容;或修改注意事项);发出警示标志和警告信号;给临床医生建议信等”[5]。通过这些具体措施,以期最大限度获得药品的预期效应。

HeraldofMedicineVol.25No.12December2006

8　我国上市后药品再评价工作现状　

为了和国际药品市场与药品管理对接,20世纪末国家正式组建了药品评价机构。目前我国正在进行上市后药品再评价制度的建设,围绕药品再评价的行政管理和技术措施正在积极探索中。

[参考文献]

[1]　颜　敏,李少丽,吴　晔,等.药品上市后再评价工作的现状与思

考[J].中国新药杂志,1999,8(7):433-436.

[2]　曹立亚,陈易新,沈　璐.关于我国药品不良反应监测技术工作发

展方向的思考[J].中国药房,2004,15(3):132-134.

[3]　郭晓昕,吴　晔,任经天,等.药品上市后的风险管理[J].中国药

物警戒,2004,1(1):37-40.

[4]　李少丽,王兰明,颜　敏,等.关于在我国建立药品上市后再评价

制度的探讨[J].中国新药杂志,2001,10(4):241-244.[5]　郭晓昕,颜　敏,张素敏,等.对药品上市后安全性再评价若干问

题的探讨[J].中国药学杂志,2001,36(3):205-209.

[6]　曹立亚,张承绪,郭晓昕,等.关于我国药品上市后评价技术工作

的思考[J].中国药物警戒,2006,3(1):1-5.

中药注射剂的不良反应与上市后再评价

叶爱琴,王建平

1

2

(1.浙江省温州市第八人民医院药剂科,325000;2.浙江省中医院药剂科,杭州　310006)

[摘　要]　中药注射剂不良反应的主要表现有皮肤及其附件的损害、胃肠道反应、循环系统症状、肝肾损害及过敏性休克等。中药注射剂中未除尽的动植物蛋白、鞣质等杂质极易引起变态反应,药物本身在生产或贮存中又可能产生新的杂质,临床不合理配伍、配制操作过程中污染等因素都可诱发中药注射剂的不良反应。中药注射剂上市后再评价的内容包括安全性再评价、有效性再评价、药物经济学评价、质量标准评价、中西药联合应用的评价等。

[关键词]　中药注射剂;不良反应

[中图分类号]　R286;R969.3　　　[文献标识码]　C　　　[文章编号]　1004-0781(2006)12-1338-03

　　中药注射剂(traditionalChinesemedicneinjection,TCMI)是用现代制药方法将中草药的有效成分提取、精制而成,相对其他中药剂型具有药效快、疗效确切等特点[1]。目前列入国家标准的中药注射剂有109种。2005年我国药品不良反应(ADR)报告愈17万例,中药不良反应占总数14%,而中草药注射剂占到其中的75%。国家药品不良反应中心曾先后通报了清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦、鱼腥草、莲必治等注射液的不良反应,并对葛根素注射液的说明书作了修订。中药注射剂化学成分非常复杂、制备工艺有待完善、质量标准不够合理、临床疗效缺乏严格观察。因此迫切需要从安全性、有效性、处方的合理性和工艺等方面对其进行上市后的再评价。1　中药注射剂不良反应的主要表现　

1.1　皮肤及其附件的损害　最常见过敏性皮疹,斑疹、丘疹、红斑、固定型药疹、色素沉着、皮肤瘙痒、水疱、阴囊溃烂、包皮红肿破溃、眼睑水肿、局部肿胀红痒、全身红斑伴发热,严重致

[收稿日期]　2006-03-20　　　[修回日期]　2006-05-11[作者简介]　叶爱琴(1966-),女,浙江温州人,主管药师,从事,E-mail:ohu.com剥脱性皮炎。如清开灵注射液[2]、穿琥宁注射液[3]等均有相关不良反应报道。

1.2　胃肠道反应　常见有腹胀、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、淤胆性肝炎。周小琳等[4]报道,4例确诊为冠心病的患者,静脉输入生脉注射液80～100mL后出现腹胀,减量至60mL仍腹胀难忍,减量至40mL腹胀消失。使用穿琥宁注射液后出现恶心、呕吐、腹痛、等症状,停用穿琥宁注射液后好转。

1.3　循环系统症状　如胸闷、心前区不适、心悸、心动过速、呼吸困难、发绀、心律不齐、静脉炎、血压升高。艾迪、双黄连、生脉、清开灵等均不同程度出现上述症状。

1.4　肝、肾损害　有报道1例因高血压、脑梗死、糖尿病,静脉输入葛根注射液后出现四肢乏力、食欲不振、头晕及肝肾功能异常。

1.5　过敏性休克　茵栀黄、清开灵、双黄连等均有过敏性休克报道。休克均发生于首次用药2～4min内,且见有下列表现:呼吸急促,口唇发绀,大汗淋漓,四肢厥冷,面色苍白,血压下降,甚至呼吸心跳骤停等,部分患者伴有恶心、呕吐、发热、皮疹。