四环素的研究进展
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四环素的研究进展
王秋霞1,赵刚2,吴洪涛2,刘耀川2
(1.辽宁省辽阳市弓长岭区动物卫生监督管理局,辽宁辽阳111008;
2.辽宁省重大动物疫病应急中心,辽宁沈阳110161)
四环素类抗生素是发现于上世纪40年代的一类广谱抗生素,50年代开始应用于幼儿和孕妇以外的临床。在一段时间内四环素还是重要的动物生长促进添加剂。目前仅有少量的四环素类还应用于临床。四环素类抗生素广泛应用于革兰氏阳、阴性细菌,细胞内支原体,衣原体和立克次氏体引起的感染。在长时间、低剂量给药情况下,它还可用于真核原虫寄生虫病和非感染性疾病的治疗。四环素耐药病原体的相继发现严重影响了四环素的治疗效果。本文综述了四环素对细菌和非细菌性病原体的治疗情况、耐药病原体的耐药机制及四环素类抗生素的发展趋势。
素的应用也很广泛,如痤疮和酒渣鼻等的治疗。在非抗菌条件下,药物往往需要长期、亚治疗情况下使用,而抗菌属性将成为严重的不良作用。有研究发现,可以通过口腔菌群四环素耐药率来鉴别患者是否使用四环素来治疗痤疮。但目前非抗菌给药的四环素用量还没有明确的规范。
四环素的给药方案和药代动力学性质还需要进一步研究。口服四环素主要在胃和小肠前端吸收,食品、牛奶和二价阳离子等可能与之形成螯合物而影响吸收。
2四环素的作用机理
目前临床常用的四环素类药物有10种,其中4种(美满霉素、土霉素、强力霉素和米诺环素)可肠道外给药;四环素类新药替加环素(又称甘氨酰环素)已进入临床试验阶段,可用于肠道外给药;强力霉素和米诺四环素因为副作用小,使用计量少的特点成为治疗感染的四环素类常用药物;替加环素具有四环素类广谱性的基本结构特点,对四环素耐药菌株有效。
四环素通过干扰氨酰-tRNA与核糖体的结合而抑制细菌蛋白质的合成。在革兰氏阴性菌中,四环素类通过孔蛋白通道和聚集在细胞周质的间隙通过细胞膜,该过程需要质子动力泵δpH的能量驱动。进入细菌细胞后,药物分子与原核生物核糖体30S亚基形成可逆结合体,从而阻止蛋白质的合成。抗生素浓度较低时,这种可逆的竞争性结合也将失去作用,细菌的蛋白质合成将继续进行。四环素还可以与线粒体70S亚基结合,抑制线粒体蛋白质的合成。四环素与真核细胞核糖体80S亚基的结合能力相对较弱,因此抑制真核细胞蛋白质合成的能力也较弱。研究人员推测这可能是四环素类对细菌作用能力强,而对人类副作用小的原因。四环素对寄生虫均有抑制作用,但对无线粒体的寄生虫的作用机制和目标位点目前还无从知晓。
1四环素的使用情况
四环素类抗生素是一类价格低廉的药物。虽然有一些非官方的报道,但每年全球四环素类的具体使用情况很难统计。DANMAP年报汇总了人类和食用动物抗生素的使用情况,并与先前的使用情况进行了对比。该报告显示,在过去的10年里,包括四环素在内的所有抗生素的使用量都在下降。
在人医方面,四环素类主要用于社区获得性感染的预防和治疗,其中,在呼吸道感染方面的应用最为突出,是治疗肺炎支原体、肺炎衣原体和鹦鹉热衣原体肺炎的首选药物。四环素类对疟原虫有很好的预防和治疗效果,是甲氟喹耐药的恶性疟原虫的首选药物。此外,四环素类还可用于治疗阴道毛滴虫、阿米巴、贾第鞭毛虫、利什曼原虫和弓形虫引起的感染。最近的研究发现,四环素可降低感染动物体内血丝虫成虫和微丝蚴的水平,从而提示,可用于治疗人的血丝虫感染。
四环素类还具有抗炎、免疫抑制、抑制脂肪酶和胶原酶的活性、增强牙龈成纤维细胞附着及伤口愈合等非抗菌作用。无抗菌活性的四环素类药物是当今的研究趋势。在非感染条件下,四环
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3四环素的耐药性
自1953年人类发现了第一个四环素耐药的细菌痢疾志贺菌后。两年后又发现了第一个耐四环素、链霉素和氯霉素的多重耐药志贺菌属病菌。1960年日本的研究显示,大约有10%的志贺菌属细菌为多重耐药细菌。而最近的研究显示,超过60%的弗氏志贺菌对四环素、链霉素及氯霉素耐药。目前,大量菌属存在四环素耐药,而耐药比率与种属及地域性相关。70年代,四环素耐药性扩散到肠杆菌科、葡萄球菌属、链球菌属、拟杆菌属,80年代中期淋病奈瑟球菌中也发现了耐药性。四环素耐药细菌往往同时携带多种获得性四环素耐药基因,这些基因主要存在于如质粒、转座子、接合转座子和整合子等的可动因子上。专性细胞病原体,如衣原体属、立克次体属病原菌,尚未发现获得性四环素耐药性。美国食用含低剂量四环素私聊的猪身上发现了耐药的衣原体,它与之前发现的四环素耐药的沙眼衣原体菌株不同,在没有四环素的情况下,可以稳定存在。目前还不了解该耐药的机制,如果是获得耐药基因导致的,就可能发生基因转移,进而可能在人类的衣原体属和立克次体属的细菌中发现四环素耐药性。目前原虫一般无四环素耐药,如果把该药广泛地应用于原虫感染的治疗,那么四环素耐药的原虫可能出现。目前发现的原虫耐药机制,如耐甲氟喹疟原虫属都是自身基因突变。因此,四环素原虫耐药性也可能是基因突变导致的。
有GTKPase活性的细胞质内蛋白,该蛋白在胞内外都能能起到保护核糖体的作用。
5突变
四环素耐药性很少由于自身突变导致。有研究显示,16SrRNA的突变导致皮肤丙酸杆菌的四环素耐药。基因突变改变病原菌外膜孔蛋白和/或外膜脂多糖的通透性,从而影响细菌对四环素的敏感性。耐四环素的幽门螺杆菌和鸟复合分枝杆菌也是由于基因突变导致的。突变可以正调节固有的外派泵,改变细菌的外排敏感度。淋球菌染色体介导的耐药比质粒介导的耐药更为普遍和重要。已见关于洋葱伯霍尔德杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌大肠杆菌、流感嗜血菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌和嗜麦芽窄食单胞菌外排泵突变的报道。
6可动因子和基因转移
多数获得性四环素耐药基因存在于转座子、结合转座子、质粒和/或整合子中,并可以在不相关的物种之间转移。在革兰氏阴性菌中,四环素外排泵基因主要存在于插入到质粒和整合子的转座子上,而阳性菌主要在小质粒上。核糖体保护基因常连接到插入染色体的接合转座子或非接合转座子上,但淋球菌中的该基因连接到质粒上。可动因子常携带多重耐药基因,有研究认为四环素耐药性不仅由四环素耐药细菌,也可能由多重耐药细菌引起的。
7展望
抗生素的使用和细菌耐药性的发展紧密联系。导致病原菌四环素耐药的原因是多方面的,难以简单地确定。虽然新的四环素类药物正在研究或处于临床试验阶段,但想在短时间内研制更多的四环素类药物困难重重。现在,四环素的使用比30年前更为广泛,细菌的耐药性将不断提升。目前已经发现了四环素耐药的鼠疫杆菌。生物恐怖主义已经成为真正的威胁,炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝菌和/或鼠疫杆菌将可能成为可怕的细菌武器。因此,公众、卫生部门和临床医生都应该重视起来,消除不必要的抗生素储备,确保抗生素的正确使用。
译自:MarilynC.Roberts,TetracyclineTherapy:Up-date[J].AntimicrobialResistance,2003,36:
426-467.
4获得性四环素耐药基因
四环素耐药病原体主要是通过获得四环素耐药基因而导致耐药。现已发现33种不同的四环素耐药基因和3种发现于链霉菌属和分枝杆菌属的土霉素耐药基因。其中,23种编码属于主要易化子超家族的外排泵蛋白。该蛋白可降低细胞内四环素浓度而使药物失效。除tetK和tetL外,多数外排泵基因都是在革兰氏阴性菌中发现的。携带四环素外排泵耐药基因的病原菌对米诺环素敏感。淋球菌、弯曲杆菌属、耶尔森菌属、假单胞菌属、革兰阴性厌氧菌等革兰氏阴性菌都不携带tetB基因,他们应该存在有外排泵基因和/或核糖体保护基因。
10种编码核糖体保护蛋白,编码72.5kDa的