鸡卵白蛋白上游启动子转录因子对胚眼发育的调控作用
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・综
鸡卵白蛋白上游启动子转录因子对胚眼发育的调控作用
杜亚茹
综述
述・
于靖
审校
【摘要】鸡卵白蛋白上游启动子转录因子（ＣＯＵＰ．ＴＦｓ）是类固醇／甲状腺激素受体超家族中的一类孤核
受体，包括ＣＯＵＰ－ＴＦＩ和ＣＯＵＰ－ＴＦＩＩ２个亚型。ＣＯＵＰ—ＴＦｓ在胚胎发育、器官形成、神经系统形成和细胞分化
中起着至关重要的作用。许多研究表明ＣＯＵＰ—ＴＦｓ也参与胚眼的发育，ＣＯＵＰ．ＴＦｓ基因突变由于可导致眼组织缺损、小眼球、视神经萎缩、眼发育迟缓、斜视、弱视等表型形成而备受关注。然而ＣＯＵＰ－ＴＦｓ对胚眼发育的调控机制目前尚不明确。就ＣＯＵＰ．ＴＦｓ的来源、分子结构、分类和生物学功能、ＣＯＵＰ—ＴＦｓ调控靶基因转录的作用机制以及对胚眼发育的影响及其作用机制进行综述。
【关键词】
膜发育
鸡卵白蛋白上游启动子转录因子Ｉ；鸡卵白蛋白上游启动子转录因子ＩＩ；胚眼发育；视网
ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｒｏｌｅｓｏｆＣＯＵＰｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｔｈｅ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｍｂｒｙｏｎｉｃｅｙｅ
Ｄｕ
Ｙａｒｕ，ＹｕＪｉｎｇ．
ｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｔｅｎｔｈ
Ｐｅ叩ｌｅ３Ｈｏｓｐｉｔａｌｏｆｒｏｎｇ声Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００７２，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹｕＪｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｙｕｊｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ】
ｏｆｔｈｅ
Ｃｈｉｃｋｅｎ
ｏｖａｌｂｕｍｉｎｕｐｓｔｒｅａｍｐｒｏｍｏｔｅｒ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ（ＣＯＵＰ—ＴＦｓ）ａｒｅｔｈｅｏｒｐｈａｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ａｎｄ
ｓｔｅｒｏｉｄ／ｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ．ＴｈｅｓｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｃｌｕｄｅＣＯＵＰ－ＴＦＩ
ＣＯＵＰ—ＴＦⅡ．ｗｈｉｃｈｐｌａｙ
ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｓｉｎｅｍｂｒｙｏｎｉｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．ＭａｎｙｓｔｕｄｉｅｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＣＯＵＰ—ＴＦｓ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆａｎｄ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】
Ｒｅｔｉｎａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ＣＯＵＰｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＩ；ＣＯＵＰｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＩＩ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｍｂｒｙｏｎｉｃｅｙｅ；
鸡卵白蛋白上游启动子转录因子（ｃｈｉｃｋｅｎ
ｕｐｓｔｒｅａｍ
ｐｒｏｍｏｔｅｒ．ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
ｏｖａｌｂｕｍｉｎ
ＣＯＵＰ—ＴＦｓ最初是从鸡输卵管细胞和ｈｅｌａ细胞中提取出来，并通过形成二聚体与鸡卵白蛋白基因上反应元件相结合后激活ＣＯＵＰ基因转录。孤核受体是指一类无配体或尚未发现其配体的核受体，它可以在孤核受体相关辅助因子的调控下，以单体或多聚体形式与孤核受体作用元件作用来调控基因，从而调节机体的生理活动旧１。ＣＯＵＰ．ＴＦｓ是细胞核受体中的孤核受体家族的成员…。细胞核受体超家族由甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、维生素Ｄ等化学信号的受体及多种孤核受体组成。
１．２
ｆａｃｔｏｒｓ，ＣＯＵＰ—ＴＦｓ）属于细胞核受
体中的孤核受体家族…。ＣＯＵＰ—ＴＦｓ参与胚胎发育、神经系统生成、心血管发育、器官形成等生理活动。２。。，并在干细胞／祖细胞的分化、自我更新等生理活动中起到至关重要的作用”１。研
究发现，ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ／＂Ⅱ双基因敲除可导致眼组织缺损、小眼
球、视神经萎缩、眼发育迟缓、斜视和弱视等表型，提示ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可能参与胚眼发育¨“１。本文就ＣＯＵＰ—ＴＦｓ对胚眼发育的
调控机制进行综述。
１
ＣＯＵＰ．ＴＦｓ的位置和结构
ＣＯＵＰ－ＴＦｓ的概述ＣＯＵＰ—ＴＦｓ的来源
ＣＯＵＰ．ｍ基因在染色体上的位置具有种属差异。小鼠
ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ基因位于第１３号染色体远侧区域，ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ基
１．１
因位于第７号染色体中央区域；人类ＣＯＵＰ—ＴＦＩ基因位于第５
号染色体长臂１４位点（５ｑ１４），ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ基因位于第１５号染
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５－０１６０．２０１５．０８．０１７
基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１４７０６４８）；上海市卫生系
色体长臂２６位点（１５ｑ２６）¨…。ＣＯＵＰ—ＴＦｓ基因表达的蛋白由４１４个氨基酸组成，具有核受体的结构，共分为５个部分，即Ａ／Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ区。Ｎ端（Ａ／Ｂ区）包含有活性的非配体依赖性
的转录激活域，被称为激活功能元件一１（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ一１，
统优秀青年人才培养计划项目（ＸＹＱ２０１１０６７）
作者单位：２０００７２上海，同济大学附属第十人民医院眼科
通信作者：于靖，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｙｕｊｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ
万方数据
主堡塞堕竖型盘查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑
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ＡＦ一１），由７３个氨基酸组成。核受体最保守的区域是Ｃ区，即
ＤＮＡ结合域（ＤＮＡ
ｂｉｎｄｉｎｇ
ｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ），该区包含２个保守的
锌指结构，ＤＢＤ可与靶基因的特殊ＤＮＡ序列一激素反应元件
（ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＨＥＲｓ）结合。在ＤＢＤ和配体结合
域（１ｉｇａｎｄ
ｂｉｎｄｉｎｇ
ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）（Ｅ区）之间有一较短且不保守
的结构称为绞链区（Ｄ区），主要在ｃ区和Ｅ区间起绞链作用。
Ｅ区可以与配体结合后形成配体一受体复合物，直接与靶基因的ＤＮＡ应答元件相互作用，从而调节靶基因的表达。Ｅ区还有一个激活功能域ＡＦ一２，与辅助因子的功能有关。Ｆ区可协助ＡＦ一２发生构相变化，从而易化ＡＦ一２与其他辅活化因子或转录因子顺式反应元件的结合。９１。
１．３
ＣＯＵＰ—ＴＦｓ的分类
虽然ＣＯＵＰ—ｒｎ基因在人类和许多物种中广泛存在，但其
只有２种亚型，即ＣＯＵＰ—ＴＦＩ（又称ＥＡＲ一３或ＮＲ２ＦＩ）和ＣＯＵＰ—ＴＦⅡ（又称ＡＲＰ一１或ＮＲ２Ｆ２）＂ｏ。ＣＯＵＰ—ＴＦＩ和ＣＯＵＰ—
ＴＦⅡ在小鼠中的基因序列相似度达８０％，二者编码的氨基酸序列同源性达８７％，其ＤＢＤ和ＬＢＤ区域氨基酸同源性分别为９７％和９８％。１’…。尽管２种亚型的同源性和作用机制相似，但是其在哺乳动物发育过程的作用并不相同。ＣＯＵＰ—ＴＦＩ主要参与神经系统形成和感觉器官发育‘２ｏ，而ＣＯＵＰ—ＴＦｌＩ在心血管发育、生殖系统发育、器官形成、脂肪形成和肿瘤形成中起重
要的作用¨Ｊ。
２
ＣＯＵＰ・ＴＦｓ调控靶基因转录的作用机制
ＣＯＵＰ－ＴＦｓ主要分布在细胞核内，可以同直接重复序列
ＡＧＧＴＣＡ和不同间隔的回文序列结合。ＣＯＵＰ—ＴＦｓ通常被认为是靶基因转录的抑制剂，然而越来越多的研究表明，其也有激
活靶基因转录的作用。
２．１ＣＯＵＰ—ＴＦｓ抑制靶基因转录的机制
２．１．１
直接竞争结合位点ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可直接与ＨＥＲｓ结合来
抑制基因转录。ＨＥＲｓ分为３种形式：直接重复序列（ｄｉｒｅｃｔｒｅｐｅａｔｓ，ＤＲｓ）、外翻重复序列和内翻重复序列，其中ＤＲｓ最常见。ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可以与多种ＤＲｓ结合，包括ＤＲｌ、ＤＲ３、ＤＲ４和ＤＲ５，而ＤＲｌ、ＤＲ３、ＤＲ４和ＤＲ５又分别是过氧化物酶体增生激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）、维生素
Ｄ受体（ｖｉｔａｍｉｎ
Ｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＤＲ）、甲状腺激素受体（ｔｈｙｒｏｉｄ
ｈｏｒｍｏｎｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＲ）、视黄酸受体（ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＡＲ）的反应元件，因此ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可通过竞争结合目的基因ＰＰＡＲ、ＶＤＲ、ＴＲ、ＲＡＲ的反应元件来抑制ＰＰＡＲ、ＶＤＲ、ＴＲ、ＲＡＲ的转
录作用”…。
２．１．２与维甲酸ｘ受体结合抑制转录ＰＰＡＲ、ＶＤＲ、ＴＲ和ＲＡＲ核受体通常需要与维甲酸ｘ受体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ
ａｃｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，
ＲＸＲ）形成异源二聚体ＰＰＡＲ／ＲＸＲ、ＶＤＲ／ＲＸＲ、ＴＲ／ＲＸＲ和ＲＡＲ／ＲＸＲ，才能发挥最大的转录激活作用，而ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可以
分离该类异源二聚体，从而抑制这些核受体激活靶基因转录的
功能‘“１。
２．１．３与辅抑制因子的相互作用
ＣＯＵＰ—ＴＦｓ已被证明能抑
制包括ＤＲ３、ＤＲ４等ＨＥＲｓ的胸苷激酶受体的转录作用。与其
万方数据
他孤核受体相同，ＣＯＵＰ—ＴＦｓ在ＬＢＤ的Ｃ端有沉默作用的区域，该区域可以转移到一个异源ＧＡＩＡ的ＤＢＤ，从而显示出抑
制转录活性的能力…１。
２．１．４反式抑制ＣＯＵＰ—ＴＦｓ在没有同源反应元件的情况下，能与其他核激素受体发生ＬＢＤ—ＬＢＤ相互作用，从而反式抑制ＴＲ、ＲＡＲ、ＰＰＡＲ等配体依赖的核受体…ｏ。
２．２
ＣＯＵＰ．ＴＦｓ激活靶基因转录的机制
ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可通过３个方面的分子机制来激活转录：首先，
ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可以直接与核受体ＤＮＡ反应元件结合来激活转录；其次，ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可通过结合ＤＮＡ反应元件间接影响其他几个转录因子的表达；第三，ＣＯＵＰ—ＴＦｓ通过与ＤＮＡ结合因子之间的蛋白质一蛋白质相互作用激活转录。这些ＤＮＡ结合因子包括肝细胞核因子一１ａ基因启动子上的肝细胞核因子一４和Ｏｃｔ一１。ＣＯＵＰ—ＴＦｓ也可以通过与转录因子Ｓｐｌ作用来实现其激活转录
作用‘“］。
３
ＣＯＵＰ－ＴＦｓ的生物学功能
３．１参与神经系统形成
在小鼠胚胎的中枢神经系统中，可见ＣＯＵＰ—ＴＦＩ高表达，但未发现ＣＯＵＰ—ＴＦｌＩ表达‘１“；另外，ＣＯＵＰ－ＴＦＩ还可以调节丘脑和皮层之间的连接，这对于神经元轴突的形成是必需的’１…，
以上研究提示ＣＯＵＰ—ＴＦＩ可能参与神经系统的形成。
３．２参与感觉器官发育
ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ在发育中的耳蜗上皮、分化中的毛细胞和支柱
细胞中表达，它能够调节哺乳动物耳蜗毛细胞和前庭神经外侧
支柱细胞的发育’１“。ＣＯＵＰ—ＴＦＩ过表达会抑制耳蜗螺旋器的
分化，体外敲除ＣＯＵＰ—ＴＦＩ基因可增加耳蜗毛细胞的分化¨“。
Ｔａｎｇ等怕。研究发现，ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ／”Ⅱ双基因敲除可导致眼组
织缺损和小眼球等表型。因此，ＣＯＵＰ—ＴＦＩ对于调节眼耳感觉器官的发育是必需的。３．３参与心血管系统发育
在血管发育中，ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ能促进新生血管分化为具有不同功能和结构的动静脉０１６３．。ＣＯＵＰ—ＴＦⅡ基因敲除小鼠在胚胎发育９．５ｄ可表现为心房腔体积减小、静脉窦减少与主动脉异常，并且会因为心血管发育异常而在胚胎发育早期死亡Ⅲ１，表
明ＣＯＵＰ—ＴＦⅡ可能参与心血管系统发育。
３．４参与脂肪代谢
对于ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ在脂肪代谢中的作用存在２种观点：一是ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ表达不足会导致脂肪形成减少；二是ＣＯＵＰ—ＴＦⅡ表达下调可以促进脂肪形成。“等。１副研究表明，在小鼠脂
肪前体细胞中敲除ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ基因可导致脂肪组织分化减少，脂肪形成减少。ｘｕ等¨９。研究结果却与之相反。总体而言，两者的观点都说明ＣＯＵＰ—ＴＦⅡ基因在脂肪形成中具有重要作用。
３．５参与葡萄糖稳态
Ｂａｒｄｏｕｘ等”０。利用ｃｒｅ—ｌｏｘｐ系统建立了ＣＯＵＰ—ＴＦⅡ基因敲除小鼠模型，发现敲除ＣＯＵＰ．ＴＦ１Ｉ基因的小鼠可出现胰岛
素分泌失常和外周胰岛素抵抗，提示ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ通过调节胰岛Ｂ细胞中胰岛素基因的表达来维持葡萄糖稳态。
生堡塞墅竖型登查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑竺！！！！垦翌Ｑ地些！地生：垒！趔型！！！ｉ：！型：！！：盟！：１
・７５３・
４
ＣＯＵＰ－ＴＦｓ对胚眼发育的影响
４．１
ＣＯＵＰ．ＴＦｓ在胚眼发育中的表达
为了确定ＣＯＵＰ—ＴＦｓ是否在小鼠胚眼发育中起作用，Ｔａｎｇ
等。５ｏ利用免疫组织化学法来检测其在胚眼发育过程中的表达情况。胚胎发育９．５
ｄ，ＣＯＵＰ—ＴＦＩ和ＣＯＵＰ—ＴＦ
ｌＩ在背侧远端
的视泡中均高表达。在假定的视网膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ
ｐｉｇｍｅｎｔａｌ
ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ，ＲＰＥ）层的区域，ＣＯＵＰ—ＴＦｓ的表达形成了
一种“腹侧高水平一背侧低水平”的梯度模式。在视泡近端区
域（视柄区），ＣＯＵＰ—ＴＦＩ广泛表达；ＣＯＵＰ－ＴＦＩＩ明显地表达于
背侧视泡，而在腹侧视泡中表达水平较低。胚胎发育１１．５
ｄ，
在视柄区近端，ＣＯＵＰ—ＴＦｓ表达模式无明显改变；在视柄区远
端，ＣＯＵＰ．ＴＦＩ主要在神经视网膜（ｎｅｕｒａｌｒｅｔｉｎａ，ＮＲ）中表达，而ＣＯＵＰ．ＴＦＩＩ仅在ＲＰＥ中表达，并且这种表达模式一直持续
到小鼠成年期¨１。在分化发育的视网膜中，ＣＯＵＰ—ＴＦＩ表达在整个视网膜的内核层和神经节细胞层，并且在腹侧区的表达多于背侧区。与之相反，ＣＯＵＰ—ＴＦⅡ在视网膜背侧区的所有细胞
层均有表达，但在无长突细胞的表达只局限于中心区和视网膜
腹侧区口“。这种进化的保守性提示ＣＯＵＰ・ＴＦｓ在胚眼发育中具有重要作用。
４．２
ＣＯＵＰ．ＴＦ
Ｉ／阿Ⅱ单基因敲除对胚眼发育的影响
研究表明，在眼球形态发生过程中，ＣＯＵＰ—ＴＦＩ和ＣＯＵＰ—
ＴＦⅡ对胚眼发育的调控作用互相补充”１，主要表现在ＣＯＵＰ一
＂Ｉ单基因敲除小鼠胚胎发育１１．５ｄ可见ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ表达明
显减少，而ＣＯＵＰ—ＴＦ
ＩＩ在ＲＰＥ中的表达依然很高，且在ＮＲ的
表达比ＣＯＵＰ．ＴＦＩ基因未敲除前表达增加；ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ单基
因敲除小鼠胚眼发育中可见ＣＯＵＰ－ＴＦＩ在ＲＰＥ的表达增加，
而ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ的表达却未能检测到，并且ＣＯＵＰ—ＴＦＩ／ＴＦ
ＩＩ
单基因敲除并未影响眼的表型。为了维持眼形态的正常发育，即使ＣＯＵＰ—ＴＦＩ／”Ⅱ基因中一个基因缺失，也可以通过增强
另一个基因的作用来弥补，由此可见两者作用是互补的。
４．３
ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ／盯Ⅱ双基因敲除对胚眼发育的影响
ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ／＂Ⅱ双基因敲除小鼠背侧远端视泡的祖细
胞难以正常分化，导致ＲＰＥ转分化为ＮＲ以及背侧视柄细胞的非正常分化，这些非正常分化最终可形成眼组织的缺损和小眼症‘５一“。
４．３．１
影响眼表型正常胚胎发育１３．５ｄ，视杯腹侧的视裂
缝完全闭合，如果闭合不全，将会导致虹膜、睫状体、脉络膜或
视盘的缺损心“。ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ／”Ⅱ３个等位基因敲除小鼠在
胚胎发育１４．５ｄ视裂缝闭合不全，最终形成眼组织缺损表型；若是４个等位基因全敲除，眼组织缺损更严重，并且形成小眼球‘５一…。
４．３．２影响ＮＲ和腹侧视柄的分化
正常胚胎发育中的小鼠
可在视盘处形成一界限来隔开腹侧视柄（ｖｅｎｔｒａｌ
ｏｐｔｉｃ
ｓｔａｌｋ，
ｖＯＳ）和ＮＲ，并且ｖＯＳ是ＮＲ和中线神经管的连接部分¨。”。。
ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ／卯Ⅱ双基因敲除小鼠在发育中未发现视盘和ｖＯＳ
细胞的生长，反而在该位置发现ＮＲ样的结构生长并直接延伸
至间脑＂Ｊ，提示ＣＯＵＰ—ＴＦ
Ｉ／卯Ⅱ双基因敲除可影响ＮＲ和
万方数据
ｖＯＳ的分化和发育。
４．３．３导致ＲＰＥ转分化为ＮＲ在野生型小鼠胚胎发育中，
ＲＰＥ可围着ＮＲ形成单一细胞层‘２“。在ＣＯＵＰ－ＴＦＩ／＂Ⅱ双基因突变小鼠中却发现在将要分化成ＲＰＥ的区域没有ＲＰＥ结构，但可见ＮＲ样结构生长，并且在ＮＲ样结构中可以检测到Ｐａｘ６和ＣｈｘｌＯ基因（ＮＲ的标记基因）的表达，而ＲＰＥ标记基因Ｍｉｔｆ和Ｏｔｘ２的表达未检测到，提示ＣＯＵＰ—ＴＦＩ／盯Ⅱ双基因缺乏的小鼠可能导致ＲＰＥ转分化为ＮＲ＂３。
４．４
ＣＯＵＰ－ＴＦｓ调控胚眼发育的机制
研究发现，ＣＯＵＰ－ＴＦｓ通过调节胚眼发育相关转录因子的
表达来参与胚眼发育。在ＣＯＵＰ—ＴＦＩ／”Ⅱ双基因敲除小鼠的胚眼发育中可以检测到Ｖａｘｌ／２和Ｐａｘ２表达减少，Ｐａｘ６的表达增加。在早期视泡发育中，Ｐａｘ２和Ｐａｘ６可以通过互相抑制来调控ＮＲ和ｖＯＳ的界限形成¨“。Ｍｕｉ等心４３研究发现，Ｖａｘｌ和Ｖａｘ２可负性调节Ｐａｘ６表达使视泡腹侧化，提示ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可能通过调节Ｖａｘｌ／２和Ｐａｘ２／６的表达来决定ＮＲ和ｖＯＳ的特性。
在体外培养的ＡＲＰＥ一１９细胞中，敲除ＣＯＵＰ—ＴＦＩ／＂Ⅱ
双基因后发现Ｐａｘ６表达增加，而ＲＰＥ形成所需的关键基因
Ｏｔｘ２和Ｍｉｔｆ表达显著降低，并且Ｐａｘ６基因的负性调节因子Ｖａｘ２表达也下降；而过表达ＣＯＵＰ．ＴＦｓ可以使Ｐａｘ６表达减
少＂Ｊ。Ａｚｕｍａ等旧副研究发现，仅Ｐａｘ６过表达就足以使ＲＰＥ细胞转分化成ＮＲ细胞。这些研究结果提示ＣＯＵＰ－ＴＦｓ可以通过抑制Ｐａｘ６表达，活化Ｍｉｔｆ、Ｏｔｘ２、Ｖａｘ２表达来决定ＲＰＥ的最终
分化特性。
有研究利用染色质免疫共沉淀技术发现ＣＯＵＰ－ＴＦｓ可以直
接结合到Ｐａｘ６的ＤＲｌ位点上来抑制Ｐａｘ６转录，通过直接结合到Ｏｔｘ２的Ｓｐｌ位点上来激活Ｏｔｘ２转录¨１。由此可见，ＣＯＵＰ－ＴＦｓ是通过直接或间接调节眼形态形成所需的转录因子，即Ｐａｘ２／６、Ｏｔｘ２、Ｍｉｔｆ、ＶａｘＩ／２的表达来调控胚眼发育的。
５小结
综上所述，在小鼠胚眼发育过程中，ＣＯＵＰ—ＴＦＩ主要在ＮＲ
中表达，而ＣＯＵＰ—ＴＦＩＩ仅在ＲＰＥ表达。双基因敲除小鼠背侧
远端视泡的祖细胞难以正常分化，导致背侧视柄细胞的不正常分化，最终形成眼组织的缺损和小眼球。另外，ＣＯＵＰ—ＴＦｓ可通过直接或间接调节眼形态形成所需的转录因子，即Ｐａｘ２／６、
Ｏｔｘ２、Ｍｉｔｆ、Ｖａｘｌ／２的表达来调控胚眼发育¨１，然而ＣＯＵＰ—ＴＦｓ在眼原基诱导分化时的作用尚不清楚。深入研究ＣＯＵＰ—ＴＦｓ的作用机制将会对发现眼发育异常的发病机制提供更多的线索。
参考文献
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ｒｅｑｕｉｒｅｄ
ｆｏｒ
ｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｃｏｍｍｉｓｓｕｒａｌ
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・７５４・
主堡塞墅堕型苤查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑
Ｘ，ＴａｎｇＫ，Ｙｕ
ＣＴ，ｅｔａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＣＯＵＰ－ＴＦｓ
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［４］Ｘｉｅ
［１６］ＹｏｕＬＲ，ＬｉｎＦＪ，ＬｅｅＣＴ，ｅｔａ１．ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ
ＩＩ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｒｅｇｕｌａｔｅｓｖｅｉｎ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎＤｅｖＢｉｏｌ，２０１３，
ＣＯＵＰ－ＴＦ
ｉｄｅｎｔｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，
ＩＩ
２４（１０－１２）：６８７－６９３．ｄｏ／：１０．１０１６／ｊ．ｓｅｍｃｄｂ．２０１３．０８．００５．［５］ＴａｎｇＫ，ＸｉｅＸ，ＰａｒｋＪＩ，ｅｔａ１．ＣＯＵＰ・ＴＦｓｒｅｇｕｌａｔｅ
ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ
ｆａｃｔｏｒｓ
ｅｓｓｅｎｔｉａｌ
ｆｏｒ
ｏｐｔｉｃ
ｖｅｓｉｃｌｅ
ｅｙｅ
２００５．４３５（７０３８）：９８—１０４．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０３５１１．
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｂｙ
［１７］Ｙｏｕ
Ｐｒｏｃ
ＬＲ，ＴａｋａｍｏｔｏＮ，ＹｕＣＴ，ｅｔａ１．ＭｏｕｓｅｌａｃｋｉｎｇＣＯＵＰ—ＴＦ
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ａｓａｎ
ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆＢｏｃｈｄａｌｅｋ－ｔｙｐｅｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ
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ｗｉｔｈ
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Ｌ，Ｘｉｅ
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ｃｈｉｃｋｅｎ
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Ｃｅｌｌ
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ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ３５０４４３７／ｄｏｉ：１０．１１０１／ｅｓｈｐｅｒｓｐｅｃｔ．ａ００８３９１．
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ｖｅｎｔｒａｌｉｚｅｔｈｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃ
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ｅｙｅ［Ｊ］．ＧｅｎｅＤｅｖ，２００５，１９（１０）：１２４９—１２５９．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇａｄ．
１２７６６０５．
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ＬＳ，ＡｌｇｅｒＨＭ，ＰｅｒｅｉｒａＦＡ．ＣＯＵＰ—ＴＦ
ｃｅｌｌ
ａｎｄ
ｓｕｐｐｏｒｔ
［２５１ＡｚｕｍａＮ，ＴａｄｏｋｏｒｏＫ，ＡｓａｋａＡ，ｅｔａ１．ＴｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｔｉｎａＩ
ｐｉｇｍｅｎｔ
ｅｐｉｔｈｅｌｉａ
ｔｏ
ｏｆｈａｉｒｃｅｌｌ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００６，
ｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄ
ｆｏｒ
ｔｈｅ
ｎｅｕｒａｌ
Ｍｏｌ
ｒｅｔｉｎａ
ｂｙ
ｔｒａｎｓｆｅｒｏｆｔｈｅＰａｘ６
１３３（１８）：３６８３－３６９３．ｄｏｉ：１０．１２４２／ｄｅｖ．０２５３６．［１５］ＫｉｅｒｎａｎＡＥ，ＸｕＪ，ＧｒｉｄｌｅｙＴ．ＴｈｅＮｏｔｃｈＬｉｇａｎｄＪＡＧｌ
ｓｅｎｓｏｒｙｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎＰＬｏＳ
ｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｉｎｎｅｒ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ
ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．ＨｕｍＧｅｎｅｔ，２００５，１４（８）：１０５９—１０６８．
ｄｏｉ：１０．１０９３／ｈｍｇ／ｄｄｉ０９８．
ｅａｒ［Ｊ／ＯＬ］．
（收稿日期：２０１５－－０２－，０２）
Ｇｅｎｅｔ，２００６，２（１）：ｅ４［２０１５—０１—１３］．ｈｔｔｐ：／／ｊｏｕｒｎａｌｓ．ｐｌｏｓ．
ｏｒｇ／ｐｌｏｓｇｅｎｅｔｉｃｓ／ａｒｔｉｃｌｅ？ｉｄ＝１０，１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｇｅｎ．００２０００４．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｇｅｎ．００２０００４．
（本文编辑：刘艳张宇）
读者・作者・编者
常用英文缩略语名词解释
ＤＤＲ２：盘状结构域受体２（ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ
ｄｏｍａｉｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
２）ｃｓ：对比敏感度（ｃｏｎｔｒａｓｔｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）
ＬＯＸＬｌ：赖氨酰氧化酶样１（Ｌｙｓｙｌｏｘｉｄａｓｅ—ｌｉｋｅ１）
ＭＭＰ一１３：基质金属蛋白酶一１３（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一１３）ＣＦＢ：补体因子Ｂ（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ
ｆａｃｔｏｒ
Ｂ）ＳＮＰｓ：单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ
ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ）
ＲＮＡｉ：ＲＮＡ干扰（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）
Ｂ６一Ｃｏ：Ｃ５７ＢＬ／６角膜混浊表型的突变系（Ｃ５７ＢＬ／６一ｃｏｒｎｅａｌｏｐａｃｉｔｙ）
ＲＰ：视网膜色素变性（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）ＲＮＦＬ：视网膜神经纤维层（ｒｅｔｉｎａｌ
ｎｅｒｖｅ
ＸＦＳ：剥脱综合征（ｅｘｆｏｌｉａｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ）ＭＣＰ一１：单核细胞趋化蛋白一１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ－１）
ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ
ＬＨＯＮ：Ｌｅｂｅｒ遗传性视神经病变（Ｌｅｂｅｒ
ｌａｙｅｒ）
ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）
ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｏｐｔｉｃ
ｆｉｂｅｒ
（本刊编辑部）
万方数据
鸡卵白蛋白上游启动子转录因子对胚眼发育的调控作用
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
杜亚茹， Du Yaru
同济大学附属第十人民医院眼科,上海,200072中华实验眼科杂志
Chinese Journal of Experimental Ophthalmology2015,33(8)
引用本文格式：杜亚茹.Du Yaru 鸡卵白蛋白上游启动子转录因子对胚眼发育的调控作用[期刊论文]-中华实验眼科杂志 2015(8)