临床定位的原则

上市后中成药再评价临床定位的原则和方法

——基于循证医学的理念

【摘要】

针对当前名优中药二次开发过程中普遍存在的临床定位不清的弊端，剖析了导致 中药品种临床定位不清的主要原因，阐明了临床定位在名优中药品种二次开发中的必要性。基于循证医学的理念，提出了中成药上市后再评价临床定位的确定原则、方法和步骤，为名优中成药二次开发的顺利实施奠定了理论基础和方法保证。

【关键词】中成药、药物评价、临床定位、循证医学

2008年初，国务院将重大新药创制列入国家中长期发展规划中16个重大专项，而名优中成药的二次开发是当前开展重大新药创制的主要途径之一。其目的是对已上市的中成药进行再研究，提升科技含量，并通过临床实践以消除和改善患者的病症，提高患者的生存质量。每个品种不但应有确切功效，而且应有明确的适应病症，即临床定位明确。但在实际工作中，临床定位不清已成为影响中药疗效发挥的常见问题之一，同时是制约名优中成药做大做强的关键问题。

1 导致中药临床定位不清的主要原因

1.1 历史的原因

现存的一部分上市药物缺乏系统性临床研究。在这些品种中，很多并没有经过Ⅰ～Ⅳ期严格的临床试验，当时法规的不健全导致了中药品种的先天不足。

1.2 研究者对临床阶段的重视程度不够

20世纪90年代末期，《药物临床试验管理规范》的引进使上述历史原因造成的不足得以改善。但是更多的新药临床研究仅仅满足于及格赛，研究者缺少创新型设计的积极性和热情，完全照搬《中药新药临床研究指导原则》

，临床各专业研发知识薄弱，缺乏寻找中药优势特点的能力和意识。此外，关于新药上市后临床再评价与临床资料的进一步统计、分析和总结一直以来都没有引起足够重视，生产企业也往往是跟着感觉走，缺乏用数据说话的意识，使得对产品的临床定位缺乏深入研究。这既成为中药现代化的瓶颈，又制约了中成药的二次开发。

1.3 新药审评体制存在不足

一段时间以来，国内对于中药的审评程序和方式主要借鉴美国食品药品监督管理局现行的相关立法，采取与西药相同的标准进行，对新药临床定位和特点的抽提、凝练缺少制度保障。这个问题一直在中药界存在较大争议。新药审评应鼓励进行这类研究，建立相应的技术要求。既然要体现出中药个性化的临床特点，其审评标准就应与西药区分开来，建立一个适合中国国情的标准。令人欣慰的是，国家食品药品监

督管理局已就此不足制定了《中药注册管理补充规定（征求意见稿）》，并在网上发布。

2 临床定位在名优中药品种二次开发中的必要性

2.1 临床定位的提出有利于中药疗效的充分发挥

中药是否有效的争论一直存在，到2007年发展到极点［1，2］。临床定位过于宽泛导致临床应用不合理是影响中药疗效的主要原因之

一。它不仅影响中药疗效的发挥，而且导致中药不良反应甚至毒性事件屡屡发生［3］。众所周知的日本小柴胡汤事件，就是临床定位不清导致误用的例证，而在我国临床医学界同样的例子也很多见。一旦临床定位准确，不仅毒副反应会减到最低，同时中药的疗效也会得到最大限度的发挥。

2.2 临床定位的提出有利于中药特点的真实体现

鉴于中医治病的主要手段是方剂，因而形成中药品种组方不同、功效相近的现象，使得临床上同类品种过多而区分困难。这就需要强调每一个品种应该体现自身的特点。合理地进行临床定位正是解决这一问题的关键。一方面，中医药未病先防、既病防变的学术思想和预防特点决定了应该将其定位在疾病发展的前期。例如，糖耐量低减和空腹血糖异常统称为糖尿病前期，临床上多以α 糖苷酶抑制剂拜唐苹和双胍类药物二甲双胍进行防治，但病人多出现体质量骤降等不良反应，同时药价较高导致患者用药依从性不佳。针对糖尿病前期这一定位，合理选择

中成药品种，进行防治糖尿病的二次开发将有较好的市场前景。另一方面，中医药又主张瘥后防复，使我们认识到疾病的恢复期也应该成为中药品种临床定位的主战场。国家科技攻关计划项目芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究即是一个范例［4］。针对心肌梗死恢复期治疗方案上的种种不足，将芪参益气滴丸定位在这一阶段，取得了很好的临床效果。

2.3 临床定位的确定有利于创新药物的产生

临床定位不清，造成中药品种低水平重复，严重制约了创新药物的产生。中药产品必须有明确的功能定位，国外产品在这方面做得较好，国内中成药能做到明确定位的不多，做到这一点就基本成功了一半。 例如，一个知名的活血化瘀中成药，起初定位于神经内科、心内科、骨科、眼科和妇科等领域，运作一段时间后发现范围太广；后来又根据产品特点集中定位于心脑血管疾病预防和康复用药，主要用于神经内科和心内科；最近又进一步明确其临床应用有效靶位是脑卒中的预防及康复治疗，并已开始按照循证医学的原则开展大规模的临床研究。再如，植物雌激素已成为国内外医药界研究的热点［5，6］，若将其定位在更年期综合征和围绝经期等疾病或疾病阶段，假以时日，有理由相信会再次发现类似青蒿素的创新药物。

3 中成药临床定位的确定原则

面对中药国际化的需求，如何赋予中药一个明确、合理的临床定位，使之不再毫无理由地扩大应用范围，是当前的重要任务之一。1995年，Richardson等学者［7］针对研究中临床问题的构建提出临床的问题和人群干预措施对照结局

（patient/problem intervention comparison outcome, PICO） 四步法，即后来的PICO模型。其中，第一点就是临床的问题和人群，实际上就是本文提到的临床定位。

一段时间以来，中医药界对中医药的优势病种和优势阶段缺乏系统整理和研究，说法不一。研究中鲜见强调针对中医药优势病种及优势阶段的临床方案，严重影响了中医药疗效的真实反映和科学表达。循证医学理念和方法在中医药研究领域的传播和应用，为中药品种的二次开发带来了新的契机。采用循证的理念，把握中药品种二次开发的朝向，即根据现有的基线资料初步判断某个中药品种在某种疾病状态的干预中处在主导抑或从属地位。英国Cochrane中心主任

Mike Clarke认为不了解过去就不可能开展新的研究，提倡开展新的研究之前，需要了解既往同类研究的结果和存在的不足，避免重复研究和相似问题的发生，明确研究的定位并完善设计［8］。然后运用循证的方法，系统评价当前可获得的不同级别的证据，进而明确中医药的优势病种，同时确定其优势阶段，进行针对性设计和研究，此将成为明确定位和彰显疗效的有效途径之一。在现阶段，中药品种二次开发临床定位的确定原则是与时俱进。针对优势病种的优势阶段，运用现代科

学技术和方法，运用中药药理、循证医学、临床流行病学和信息学等多个交叉学科理论，解决临床定位问题。

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4 中成药临床定位的确定方法和步骤

中成药临床定位的具体方法和步骤是搜集某中药品种的临床研究文献，采用循证医学的系统评价方法逐一进行分析、评价，为二次开发提供临床基线资料，初选该品种的临床适应症；结合该中药品种主要组成药物的现代药理学研究成果，进一步分析、归纳，有根据地局限该品种的临床定位。前两个步骤均是基于前人研究的成果，经过分析与评价，汲取对当前研究有参考价值的结果［8］。最后经多学科专家论证，总结该品种的临床特点，明确其主效应，兼顾次效应，重视负效应，从而确定其临床定位并重新评价。依据其方法和步骤命名为文献评价药理研究临床经验

（literature evaluation pharmacology research clinical expertise, LP

C）分析法。见图1。图1 LPC分析法示意图

例如，一个具有益气养阴作用的中药注射剂，临床上多用于心力衰竭。根据LPC分析法仔细分析，文献评价结果表明该品种主要适应症是心功能的改善，而组成药物更多的是针对心肌受损的临床状态，具有心肌保护作用，临床提示常用于肿瘤放化疗后的心肌损伤。因此将其定位在放化疗后的心肌损伤，然后就此重新设计、研究与评价，可有助于其临床疗效的发挥，有极好的国际化前景。又如，在治疗艾滋

病药物的评价中，抗病毒应该不是中药的强项，基线资料也表明中药在调整免疫和提高生活质量等方面可体现出其优点和优势，这也取决于对临床定位的把握。 LPC分析法的实施需要多学科之间的对话、交流和合作，可能会遇到一些固有理念的障碍和方法学上的问题，但对于中成药的二次开发来说无疑获益强于风险。

5 结语

药品研发的目的是满足临床治疗的需要，因此从临床角度确定中药品种的适应症定位尤为必要。为突出中医药的特色和优势，中药临床适应症定位及临床试验方案设计显得非常重要。中成药多为复方，含有多种药效物质，具有效应途径和靶标多以及效应强度低的作用特点，因此中药多以整合调节的综合效应为优势，反映在临床疗效上，呈现起效慢但作用时间持久以及远后效应和综合效应较好的特点。正如在晚期肿瘤的治疗中，西医采用的是世界卫生组织实体瘤疗效评价标准，若按此标准进行疗效评价，则中医的治疗效果不佳，甚至无效，但加上生存时间、生存质量、证候缓解率和肿瘤缓解率等标准后，中医的治疗优势和特色就得以体现［9，10］。中成药的临床研究与评价应注重挖掘和总结这种优势，更客观、全面地进行疗效评价，以突出中药的整体效应，彰显中药优势。中医药长于辨证治疗，亦可对症治疗，对病治疗亦非不可能。中药临床试验治疗方案既可采取单独治疗，更应考虑联合治疗（特别是与西药联合）；既可重在对抗治疗，也可强化辅助治疗；既可采取序贯治疗，也可考虑替代治疗（中药替代西药）。中医药治疗指标既要重视有效性，也要重视安全性；既要考察近期效

果，更应考察远期效果。循证医学深入到不同领域，基本原理没有变，但是针对不同领域，需要研究不同条件下的方法学，只有方法学跟进，学科才能发展。在吸收循证医学及其他学科新的研究方法和成果的基础上，结合中药的特点，在研究方法与思路上加以改进和创新，按照科学的方法研究与评价，将促进中药临床疗效的科学表达。在未来的研究中，应加强中成药上市后临床数据的收集整理，针对目前西药尚无有效治疗方法的病症或某一阶段（可能是中医药优势病种的优势阶段）进行科学的临床试验，寻找新的合理的临床定位。

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