毛健:早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧(一)定义的认识.病理生理与临床意义

作者：毛健（中国医科大学盛京医院儿科副主任）

由于呼吸控制发育的不成熟和各种疾病状态，临床上早产儿常表现出呼吸功能的不稳定（respiratory instability problem，RIP），严重的RIP常需要呼吸支持，甚至机械通气；

而另一部分常常表现为早产儿呼吸暂停（Apnea of prematurity，AOP）或间歇性缺氧（Intermittent hypoxic episodes, IHE），通常需要药物治疗，严重的早产儿呼吸暂停常导致反复的低氧血症，器官灌注减少，增加NEC、ROP及远期神经发育异常的风险。

AOP与IHE定义的认识

AOP的定义是非常武断的，究竟早产儿暂停时呼吸停止多久属于正常范围，或者说哪些呼吸暂停属于有临床意义仍缺少深入的临床研究，缺少循证医学的基础。

既往研究记入，健康的新生儿平均呼吸间歇1.23s；然而在122次呼吸记录中，发生114次呼吸暂停时间为5～10s，19次为10～15s和2次大于15s。健康的早产儿和足月儿呼吸暂停超过或等于3秒是常见的，偶尔也可达到15秒。

但是Jeffery对一对发生SIDS（Sudden infant death syndrome）双胎研究发现超过10秒的呼吸暂停是很少的，没有一次呼吸暂停超过12～15s，因此其推断呼吸停止15～17s应该超过正常范围。

在过去半个多世纪，用于定义呼吸暂停的呼吸停止时间从2s到20s都有。另一方面，临床上早产儿常表现有周期性呼吸（periodic breathing，PB），即呼吸暂停大于等于3s小于20s，发生超过3次呼吸周期，呼吸暂停间期有正常的呼吸节律。通常认为PB没有血气和心率变化，也有人认为AOP常发生在PB基础上。

目前临床上定义AOP多采用美国AAP颁布的标准，即呼吸停止大于等于20s,或短暂的呼吸停止伴有心动过缓、发绀或皮肤苍白。Dransfield和Fox定义病理性的呼吸暂停为呼吸停止大于20s或小于20s伴有心率小于100次/min。但几十年来AAP始终坚持早产儿和婴儿的呼吸暂停仍为20s，也没有进一步定义心率下降和发绀的程度。

众所周知，AOP的发生与发育成熟度密切相关，几乎见于所有小于30周以下的早产儿，而很少见于34周以上的新生儿，似乎AOP是由于生理发育的原因导致的呼吸暂时停止。然而很多病理因素如感染、贫血、电解质紊乱也是呼吸暂停发生的重要原因，有时呼吸暂停也可能是惊厥的一种临床表现。

由于呼吸暂停常伴有心率下降和发绀并常需要临床干预，因此把AOP看作是一种病理生理状态更科学，单纯以呼吸停止时间定义呼吸暂停远没有其导致结果重要，笔者认为呼吸暂时停止伴有心率下降和缺氧表现更有临床意义。

IHE是指由于呼吸运动的神经冲动停止，或者无效通气（机械通气治疗中）导致的间歇性缺氧事件，主要表现氧饱和度下降或临床表现发绀。当然，严重的和持续的呼吸暂停导致的缺氧事件也属于该范畴。

进入21世纪，NICU救治技术的进步使越来越多的极低和超低出生体重儿获得了生存，在救治过程中反复的暂时性的高氧和低氧事件所带来的危害越来越受到临床工作者的高度重视。IHE是由于多种原因所致，如发生在BPD（bronchopulmonary dysplasia）的早产儿，有可能是呼吸暂停，也可能是肺通气功能降低或肺血管因素。对于机械通气的患儿，常常是由于各种原因导致通气不足或肺血管阻力增加。

AOP的发生机制与临床意义

尽管AOP的发病机制仍不清楚，但是对于早产儿特别是极不成熟的早产儿，AOP可能是呼吸控制发育不成熟的生理表现，而不是病理性的呼吸控制异常。由于动物实验研究再深入也不能完全反映人类的呼吸发育，因此基于动物实验研究和临床观察的AOP机制的认识实在是非常有限。所以目前关于AOP的发病机制的认识多来源于动物实验研究和临床推测。

AOP发生的中枢机制主要包括如下几个方面：中枢化学敏感性降低、缺氧对通气反应的抑制、抑制性神经递质上调（GABA，腺苷）及星形胶质细胞发育受损等。

研究表明，发生呼吸暂停的与无呼吸暂停的早产儿比较，其对高碳酸血症的呼吸反应性明显受抑；动物实验研究表明，GABA是非常重要的呼吸控制神经递质，包括离子通道性GABAA和代谢性GABAB两种受体。

高碳酸血症能激活延髓的GABA神经能受体，阻断GABAA受体能够防止低氧导致的呼吸抑制和对CO2反应呼吸频率的降低，降低咽喉部刺激所致呼吸抑制的反应。甲黄嘌呤阻断GABA能神经元上腺苷A2A受体、抑制GABA释放，从而去除GABA对呼吸的抑制。星形胶质细胞能够释放多种神经递质，对神经元的活动调节起到重要作用。

AOP发生的周围神经调节机制主要是通过颈动脉体的活动增强和降低、咽喉部化学反射及对低氧的过度心动过缓反应。外周的化学感受器受体主要位于颈动脉体，主要通过低氧发挥对呼吸调节作用。

在宫内颈动脉体化学感受器已经适应了较低正常低氧，这时的PaO2只有23～27mmHg，而生后PaO2几乎增加了4倍，颈动脉体化学感受器对低氧的呼吸反应常表现为钝化和静默状态，导致呼吸间歇期延长，甚至发生呼吸暂停。这种呼吸调节状态，无论是早产儿还是足月儿通常在生后2周才能发育完善。

临床医生普遍认为，咽喉部对化学刺激反应（Laryngeal chemoreflex, LCR）是导致呼吸暂停的重要原因，减少胃食管返流（GER）就会减少AOP发生，但是目前尚没有充足的证据证明GER与AOP的因果关系。

此外，有研究发现AOP可能有一定的遗传倾向，如在中枢性低通气综合征的患儿常有PHOX2B基因突变，对AOP早产儿腺苷受体基因多态性研究表明，基因型为rs16851030C/C主要见于咖啡因反应性AOP，同时证明rs35320474-C/T和T/T基因型与AOP和BPD有关。

动物实验证实，无论是在安静还是在低氧状态，输注IL-1β能够明显抑制呼吸活动；而若输注前应用前列环素抑制剂消炎痛能够解除呼吸抑制，这可能是败血症时常表现呼吸暂停的原因。

当然，临床上可能有很多病理状态可以导致呼吸暂停发生或者说是原有的呼吸暂停加重。但是无论如何，我们尚不明确每一种状态导致AOP的明确机制。尽管临床上把呼吸暂停分为中枢型、梗阻型和混合型呼吸暂停，但是，单纯的中枢型呼吸暂停往往是很少的，因为胎龄越小，上气道、呼吸肌和肺组织发育越不成熟，呼吸暂停反复发生，声门闭合不良，功能残气量和肺容积减少，气道阻力也会增加。

IHE的发生机制与临床意义

IHE实际上是描述的早产儿间断性的氧饱和度降低发生事件，在没有机械通气时，AOP（中枢型、梗阻型或混合型）是主要原因；而在通气过程中自然发生的IHE往往机制较复杂。通气过程中发生的IHE特征性表现为氧饱和度的迅速下降，这种情况在接受机械通气的BPD早产儿最多见。

应用高敏的氧饱和度仪监测IHE（平均2s一个测量取样周期）对79例24～28周早产儿监测，氧饱和度降低至80%持续10s～3min为标准，记录每周发生的IHE。结果，生后第一周最低然后开始上升，2～4周最高，6～8周后逐渐下降。

IHE发生与有无机械通气无关，与临床观察AOP发生规律相似。换句话说，IHE可能有非通气相关的机制，目前研究甚少。第一周频次较低可能与生后早期化学敏感性降低有关。每天发生在50～100次的IHE普通的监测手段是很难发现的。

在机械通气过程中发生的IHE更常见的原因是急性的肺容积下降，导致肺容积下降的原因是气道阻力增加和肺顺应性降低。临床研究发现，强力呼气是导致肺容积和通气变化的原因，肌电图显示这时腹肌强力收缩，腹腔和胸腔内压显著增加，由于机械通气患儿存在气管插管而会厌的生理功能丧失，进而发生IHE，反复的腹肌强力收缩延长IHE的时间和严重程度。机械通气时活动增加伴有心率增加常常是先于IHE，在清醒和不稳定睡眠状态易发生IHE，而俯卧位能减少其发生。

有时在机械通气时发生IHE，血氧饱和度迅速下降往往超出预期单一通气所致，甚至持续很长时间，通气数分钟后方回到原来氧饱和度水平，究其原因可能有如下原因：肺容积迅速下降导致低通性通气血流比例失调和不同程度的肺内分流，逐渐的低氧使肺血管阻力增加导致右向左的肺外分流。后种原因可能在有慢性疾病的早产儿更常见。通过增加吸入氧分数（FiO2）使血氧水平恢复到正常，不仅是因为增加了肺泡动脉氧分压的梯度，而且也减轻了缺氧诱导的肺血管收缩。

此外无论是产前感染（绒毛膜羊膜炎）还是生后感染，抑或是机械通气导致肺损伤的炎症反应，均有明显前炎因子如IL-6、IL-1β增加而参与到呼吸控制中，与AOP和IHE密切相关。

无论是AOP还是其他原因导致的IHE，其结果是不断血氧波动，早产儿会反复经历低氧和高氧的应激，炎症反应导致器官发育性损伤，如IHE频次与ROP发生的严重程度相关，频繁AOP的早产儿已发生睡眠行为异常，严重频繁发生的AOP会影响神经精神发育结局。（待续）