硝酸甘油片的合理用药

国内外硝酸甘油的用药综述

北京越鸿立信医药开发有限公司 市场部 林巳茏

冠心病是目前心血管疾病中危及患者生命的第一大杀手，心绞痛又是冠心病最初、也是最常见的症状，当心绞痛发作时患者如得不到及时救治很可能迅速演变为心肌梗死，导致患者猝死，因此说心绞痛的治疗以及预防就显得尤为重要。硝酸甘油片因其具有舌下含服、起效迅速、疗效确切的特点，作为心绞痛治疗和预防的一线用药至今已有100多年的历史。虽然该药已应用多年，但是作为关乎患者生命的药品，目前还有很多正确的使用方法是患者所不了解的，甚至医生在临床用药时还存在很多误区。

1．硝酸甘油的化学性质

硝酸甘油的化学名称为三硝酸甘油酯，可以用来生产炸药、药品，其化学性质不稳定，易受光照、温度变化、密封条件等因素影响而发生分解。硝酸甘油的降解产物为二硝酸甘油酯和一硝酸甘油酯，其治疗心绞痛的疗效也会因药物的降解而降低。

2．硝酸甘油片的药理学特点

【1、2】 硝酸甘油片是由有效成分三硝酸甘油酯添加乳糖、胶联聚维酮、微晶纤维素等辅料制成的片剂，具有舌下崩解快、有效成分迅速释放的特点，由于人体舌下具有丰富的静脉丛，有效成分可以迅速透皮吸收进入血液循环，避免了口服药物经胃肠道吸收的“首过效应”，生物利用度可以达到80%，可以迅速产生扩张冠状动脉血管、降低心肌耗氧量的药效，从而快速缓解心绞痛。

硝酸甘油与其它硝酸酯类药物的作用机制基本相同，进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO；激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶；催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷；促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平滑肌松弛，血管扩张，其药理作用主要包括以下几个方面：

A．小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。

B．中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉挛，增加血流量和侧支循环。

C．大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷。

D．抗血小板作用（促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。

E．当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流。

F．抑制血管平滑肌的增生与肥厚，延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。

3．硝酸酯类药物的分类

目前临床上用于治疗和预防心绞痛的药物很多，其中最主要的一大类就是硝酸酯类药物，主要通过[5]降低心肌耗氧量和扩张冠状动脉血管两方面作用起到治疗和预防心绞痛发作的疗效。

硝酸酯类药物的药代动力学特点

硝酸酯类药物包括以硝酸甘油为代表的短速效药物和以硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯为代表的中、长效药物。随着现代药物制剂水平的不断提高，通过速释、缓释、控释等制剂手段，根据药物自身的药代动力学特点和心绞痛发作的特点，制成了不同制剂。

3.1短速效药物

短速效的硝酸酯类药物主要应用于心绞痛发作的急救，以及针对心绞痛的诱因进行短效预防，这就要求药物能够迅速起效。硝酸甘油具有作用强大、起效迅速的特点，是短速效药物的主要原料，通过不同的制剂方法可以进一步加快药物的起效时间。目前临床上常用的药物包括：硝酸甘油注射液、速崩片（如：进口品种耐绞宁、国产品种派洛）、硝酸甘油口腔喷雾剂（如：进口品种保欣宁）。

3.2中效药物

中效硝酸酯类药物主要用于控制心绞痛的发作，降低发作频率和单次发作持续时间，因此要求药物在一天之内在体内能够维持有效的血药浓度。硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨醇酯是这一类药物的主要原料，临床常用的药物有消心痛、欣康等产品。

3.3长效药物

长效硝酸酯类药物的作用与中效药物相似，起到降低心绞痛发作频率和单次发作持续时间的作用。该类药物主要是通过制剂工艺的改变，使得体内有效的血药浓度能够维持更长的时间，可以做到一天用药1-2次，目前常用的药物有硝酸甘油皮肤贴膜（进口品种贴保宁、国产品种楚天舒）以及5-单硝酸异山梨醇酯缓释制剂。

4．硝酸酯类药物的耐药性

长期使用中、长效药物会使机体对药物的敏感性降低，即产生耐药性。硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与，持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭，形成NO发生障碍，硝酸酯源性NO生成量减少，临床表现为NTG耐药，实验表明，给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性，而伊那普利则无此作用。

长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性，每日给2-3次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多中心试验提示每日上、下午各给10-20mg5-单硝酸异山梨醇酯，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好疗效。

机体对硝酸酯类药物的耐药性是可逆的，可以通过间歇给药的方式避免耐药性的产生。间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有6h的无药期(洗出期)，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。【1、2】

5．硝酸甘油片与其它硝酸酯类药物的联合应用

目前患者存在 “犯了再吃，不如常吃不犯”的错误认识，片面地认为长期服用中、长效药物心绞痛就不会发作，事实上任何一种中长效药物（如：硝酸异山梨醇酯、5-单硝酸异山梨醇酯）只能降低心绞痛的发作频率，减少单次发作持续时间，不可能完全杜绝心绞痛发生，心绞痛发作时一定要使用短速效的硝酸甘油急救。

间歇给药是目前比较有效的避免硝酸酯类药物产生耐药性比较有效的一种方法，但是在停用中、长效药物的时间段内，依然有心肌缺血、心绞痛发生的可能。硝酸甘油的特点是作用强大、半衰期短、代谢迅速，在体内蓄积作用小，对受体的刺激小，有利于机体恢复对药物的敏感性。硝酸甘油片还具有“按需使用”的用药特点，只在有充足诱因时或心绞痛发作时使用，既保证了停药的目的，又可以在体内硝酸酯类药物有效血药浓度过低时及时补充。硝酸甘油与中、长效药物联合使用可有效降低耐药性，提高治疗和预防心绞痛的疗效。

6．硝酸甘油片的合理处方和贮存

目前很多临床医生受处方习惯等因素的影响常常会将硝酸甘油分片处方，甚至于在某些医院出现了将硝酸甘油片作为病房的常规摆药，此时发到患者手中的药物势必会直接暴露在空气中的，受温度、湿度和光线的影响而发生降解，其疗效就会大大降低，对于冠心病心绞痛此类可以致人死亡的病症而言，服用低效的药物极有可能导致某些严重后果的发生，引起不必要的医患纠纷。而且对于瓶中剩余的药物而言，每天反复开盖取药，药物也会分解，其疗效也会大大降低，继续使用会由于效价降低从而影响其他病患的救治，丢弃则会造成不必要的浪费。

硝酸甘油的稳定性试验研究表明：采用经典恒温法进行贮存期预测，进口硝酸甘油（耐绞宁）在25℃的室温下贮存期为6.39天，而国产硝酸甘油贮存期仅为4.60天。【3】硝酸甘油是化学性质不稳定，过热见光都极易分解失效，国家药典明确规定硝酸甘油一定要密封、避光保存，故硝酸甘油片应放在棕色玻璃瓶内，旋紧盖密闭，患者将药物放在透明的玻璃瓶或纸制药袋内保存是不妥当的。硝酸甘油可放在15-30℃的室温下，也可以保存在冰箱中，携带硝酸甘油，切勿放在贴身的衣服兜里，以免受体温影响降低药效。硝酸甘油开封后病人每天反复开盖取药，药物受温度、湿度和光线的影响，其疗效就会大大降低，因此建议硝酸甘油开封后三个月应该更换新药。国外文献研究表明针对患者展开“硝酸甘油如何贮存、使用”的健康教育是十分必要的。

7．预防心绞痛发作 【4】

硝酸甘油片在心绞痛发作急救方面的应用已被广为接受，但硝酸甘油针对心绞痛发作诱因的预防作用并未引起临床工作者和患者的足够重视。很多心绞痛，特别是稳定型心绞痛患者都会非常了解自己的发作规律、诱发原因和发作时间。例如中老年冠心病患者在排便用力、爬楼、饱餐等很多因素都会造成心肌耗氧瞬时增加或冠状动脉供血不足，十分容易诱发心绞痛，如不进行有效的预防和救治很可能会导致心肌梗死和猝死。如果能在心绞痛发作之前使用硝酸甘油，针对诱因进行的预防，可以起到很好避免心绞痛发生和保护心肌缺血作用。此外，加强针对诱因的短效预防还可以减少中、长效药物的用量，并且可以降低长期服用中、长效硝酸酯类药物而产生的耐药性，从而提高心绞痛治疗及预防的效果，在国外硝酸甘油针对诱因预防的使用还是相当广泛的。

8.预防心源性猝死，为患者赢得宝贵的急救时间[5，6]

心绞痛的发病具有不确定性，瞬时的心肌耗氧增加，冠状动脉供血不足都会随时引发心绞痛，如救治不及时心绞痛很可能演变为急性心肌梗死和心源性猝死危及患者生命。很多冠心病的潜在人群，特别是像55岁以上高血压、高血脂、高血糖中老年男性患者平时可能并无心绞痛发作的典型的冠心病症状，或症状不典型耽误急救时间。国内外研究资料表明如果在急性心肌梗死发作4分钟内能进行及时救治可大大降低患者的致残率和死亡率，而迅速舌下含服硝酸甘油是目前最为有效的救治方法之一。 总结

随着诸多名人因冠心病去世，目前患者的健康意识也在不断提高，生活水平提高、工作压力增加、饮食习惯的改变都是造成目前冠心病患者逐年增加，且呈年轻化趋势的主要原因。目前国内对冠心病诊断主要还是根据冠脉造影技术，观察患者冠脉狭窄程度，狭窄超过50%被确诊为冠心病，但未达到标准的患者其实已成为冠心病的后备军，随时有心绞痛和心肌梗死发作的危险。因此我们建议：对于冠心病确诊患者而言将1瓶硝酸甘油开封随身携带，1瓶置于易发病场所，开封后3-6个月更换新药；而对于55岁以上高血压、高血脂、高血糖中老年男性的冠心病潜在患者而言，在家庭药箱常备1瓶硝酸甘油片，也是十分必要的。

参考文献：

1、 肖文星，石如海.硝酸酯类药物治疗冠心病的研究进展.中国全科医学，2007，5：821

2、 那开宪，余平.硝酸酯类药物的合理应用.世界急危重病医学杂志，2006，7：1379

3、 何娅，孙黎敏.两种硝酸甘油片的稳定性研究.中国药房，1998，9：29

4、E R TALLETT. Stability of glyceryl trinitrate tablets.British medical journal (vol284)1982,5:1403

5、Drugs for Angina, British medical journal 1969,6:677

6、HAROLD N. SEGALL,M.D,et al. ,Drugs for Anginal pain Canad Med Ass J.1964.2:491