降低注射用氨曲南有关物质

降低注射用氨曲南有关物质

上药集团抗生素事业部先锋药厂“Ｎｅｗｆｒｉｅｎｄｓ”ＱＣ小组

一、小组概况

“Ｎｅｗ

ｆｒｉｅｎｄｓ”ＱＣｄ＇、组成立于２００５年１２月，注册编号０５．１３，课题名称为降低注射用氨曲

南有关物质，课题类型为攻关型，整个小组活动时间为２００５年１２月至２００６年４月。小组成员：

姓名张玉莲李萍孟黎明殷勤翟玉萍陈冬庆胡妍敏徐静

职务ＱＡ经理ＱＣ经理技术主任ＱＡ工艺员

组长冻干工艺员冻干工艺员配料工

制表人：陈冬庆

职称工程师工程师助理工程师技术员中级工技术员技术员中级工

２００５年１２月

职责全面指导指导分析具体实施整理资料现场分析问题汇总问题汇总具体实施

二、选题理由

２００５年１１月公司进行了正式生产前的中量放大，在试生产成品检验过程中发现有关物质超出国家标准。为及时解决此问题，车间在质量部门的领导下，及时成立了ＱＣ攻关小组，以解决有关物质超标的问题。

注射用氨曲南在市场上十分需求，要抓住这个有利时机，必须尽快解决有关物质超标的问题，使产品早日上市。

三、现状调查

小组于２００５年１２月对试生产工艺及产品有关物质的结果进行汇总分析研究，将结果统计如下：

批号

０５１ｌＯｌ０５１１０２０５１１０３

有关物质结果

３－３％３．２％３．２％

制表人：陈冬庆２００５年１２月

２１２

国家标准规定为：有关物质＜３．０％。

从上表可以看出，连续３批中量试验注射用氨曲南有关物质不合格率为１００％，解决有关物质超标问题迫在眉睫。

有关物质不合格批次

……一ｘｌｏｏ％有关物质不合格率％＝

总批次

四、目标可行‘ｌ生分析

１小组人员：为车间技术骨干，且有丰富的ＱＣ活动经验。

２．领导支持：厂领导对此次活动相当重视，ＱＡ、ＱＣ部门均大力支持。

３．历史数据：车间在冻干制剂的生产上拥有丰富的经验，对新产品投产时的技术攻关有多次

成功经验。

综上所述，我们有信心达到预期目标。

五、确定目标

找出影响注射用氨曲南的有关物质超出标准的原因，使有关物质控制在３．Ｏ％以下。

制图人：孟黎明２００５年１２月

六、原因分析

为找到有关物质超标的关键影响因素，我们对整个生产工艺中可能存在的影响因素进行了分析。经分析，我们认为可能造成有关物质超标的因素包括以下几点：

１．在配制过程中配料温度不当，或投料方式不当造成。２．配料过程中反应罐温度不均匀，或者搅拌速度不当造成。３．灌装过程中灌装时间过长造成。

４．冻干过程中最终冻干温度设置过高或保温时限过长造成。

２１３

七、要因确认（一）

配制工艺过程

设备系统

配制过程

反应罐内温度的均一

、●●。－Ｉ＿＿・＿＿Ｉ－－－＿＿＿一

投料方式不当＼温度控制不当

反应罐搅拌速度不当

有关物质

灌装操作时间长／

冻干终点最高温度与／不合格

／氨曲南

・●——－－－－－－－－—－－一

溶液中稳定性差

灌装工艺时限

冻干工艺过程

制图人：孟黎明

２００６年１月

（二）

序号

终端原因分析

是否要因

配制工艺过程温配制温度控制在１５℃－－２０℃

ｌ

度控制不当

时，有关物质的含量无明显差异。

否是主因。

小组组织试验：

采用三种投料方式方法一：配制时先将精氨酸一次性投后，方法一与方法入注射用水，进行搅拌溶解，再把氨二、三得到的有关曲南投入精氨酸溶液中；

物质有明显差异。２．

投料方式不当方法二：氨曲南和精氨酸混粉后一起经分析，认识到由投入注射用水；

于精氨酸溶液呈碱方法三：少量多次分别投入精氨酸和性，而氨曲南在碱氨曲南。

性溶液中易引起降解，产生的降解产物是造成有关物质超标的主原因。

反应罐内温度的

３．

均一性

反应罐内温度均匀性符合要求。否

采用推进、涡流的搅拌形式，分别在

４

反应罐搅拌速度２００ｒ／ｍｉｎ、３００ｒ／ｍｉｎ、５００

ｒ／ｍｉｎ转速

不当

否

●

下进行配料，得到的有关物质无明显差异。

２１４

５．

灌装操作时间长氨曲南在溶液中

在工艺规定的灌装时限内，放置时间对有关物质影响不大。

经试验，氨曲南在水溶液中稳定性对有关物质影响不大。

经试验，在５０℃以下，产品的有关物质受温度和保温时限的影响不大，非主因。

否

６．

稳定性差冻干终点最高温

否

７．

十

度与时限确定的合理性

否

制表人：孟黎明２００６年１月

八、制定对策

要因

目标

方案

①氨曲南和精氨酸混粉后投入注射用水。

氨曲南和精氨酸投

料方式

减少在配料过程中产生的杂质

②精氨酸和氨曲南按总投料量分步投料，先投入１／１０精氨酸，再投入１／１０氨曲南，分１０次投完。

制表人：孟黎明

２００６年２月

孟黎明陈冬庆胡妍敏

２００６．２

实施人孟黎明陈冬庆胡妍敏

完成时间

２００６．２

批号小试１小试２小试３平均值

制表人：陈冬庆

有关物质含量

１．７％２．Ｏ％１．５％１．７３％

方案一：氨曲南和精氨酸混粉后投料

结论：根据氨曲南和精氨酸混粉后投料，最终成品的有关物质含量符合规定（规定冬３．Ｏ％）。（见左侧附表）

２００６年２月

批号小试４小试５小试６平均值

有关物质含量

１．９％１．５％１．１％１．５％

方案二：氨曲南和精氨酸按先投精氨酸后投氨曲南分步投料结论：根据氨曲南和精氨酸混粉后投料，最终有关物质含量符合规定。（规定冬３．０％）。（见左侧附表）

制表人：陈冬庆２００６年２月

讨论：１．方案一在正常生产过程中（即投料量比较大），要使氨曲南和精氨酸混匀需使用混粉机，混粉机的使用需增加一个独立的净化区域（万级直排），对原有的净化厂房布局及净化

２１５

空调系统风量需进行改变。及重新调整。在配料过程中增加混粉这一过程．操作上增加工艺步骤，增加工作量的同时可能造成污染。

２、采用方案二少量多次的投料方式，能使反应进行得更加完全，而且操作简便，从小试的结果看，有关物质控制比方案一更低，故我们决定采用方案二进行生产。

九、效果检查

在ＱＣ小组的指导下ｔ车间全体员上的共同努力下，从２００６年３月至２００６年４月１３批氨曲南冻ｆ后有关物质的含量平均值为１５％，合格率为１００％。达到了预期目标。

括动前后有关物质对｝匕圈（％）

制图人：陈冬庆２００６年４月

对工艺步骤进行调整后注射用氨曲南的有关物质含量明显降低，提高了产品合格率，

保证了产品的质量。

重要的一点是：我们在短时间内攻克了技术上的问题，准时地完成了生产任务，抓住了市场需求的这个机遇，为企业带来了效益。

十、活动体会及下一步打算

通过此次ＱＣ活动，使小组成员增强了质量意识，改进了思维方式．发展了创新意识加强了团队台作。（如下侧雷达图所示）

工

制图人：陈冬庆２００６年４月

下一步打算：

本次循环戒们有效地降低了注射用氨曲南的有关物质含量，达到了预期目标。我们下

一步的课题是：降低注射用吗替麦考酚酯的可见异物含量。

降低注射用氨曲南有关物质

本文读者也读过(10条)

1. 吕露阳.王光明.钟丕.徐恒.田贵容.L(U) Lu-yang.WANG Guang-ming.ZHONG Pi.XU Heng.TIAN Gui-rong 不同工艺制备注射用氨曲南的稳定性研究[期刊论文]-中南药学2007,5(6)

2. 唐传久 医药新品种西洛他唑的合成研究[期刊论文]-安徽化工2004,30(3)

3. 刘晓瑜.陈国清.申兰慧.杨敏智.LIU Xiao-yu.CHEN Guo-qing.SHEN Lan-hui.YANG Min-zhi 国家对照品氨曲南的协作标定[期刊论文]-中国现代应用药学2007,24(z1)

4. 吴艳娜.张才丽 031 吲哚美辛、LH、PGE2、曲洛司坦、米非司酮、乙胺雌酚对羊妊娠期或动情期黄体的PGE、PGF2α和P分泌作用的影响[期刊论文]-国外医学(妇产科学分册)2002,29(2)

5. 郑伟涛.刘玉娟.熊向党.ZHENG Wei-tao.LIU Yu-juan.XIONG Xiang-dang 动态浊度法检测注射用氨曲南中细菌内毒素[期刊论文]-齐鲁药事2008,27(10)

6. 曹克广.王忠卫.曲鹏飞.代志峰.Cao Keguang.Wang Zhongwei.Qu Pengfei.Dai Zhifeng 肼基甲酸苄酯合成工艺研究[期刊论文]-精细石油化工2008,25(3)

7. 宋健彪.梁梅岑 氨曲南残留溶剂检测方法研究[期刊论文]-中国实用医药2008,3(19)

8. 戴卫东.肇丽梅.孙亚欣.邱枫.DAI Wei-dong.ZHAO Li-mei.SUN Ya-xin.QIU Feng 高效液相色谱法测定血浆中西洛他唑浓度及药动学[期刊论文]-中国医院药学杂志2005,25(4)

9. 高竹青.李红晋.GAO Zhu-qing.LI Hong-jin 佐芬普利原料药中钙含量的测定[期刊论文]-应用化工2008,37(12)10. 王明星.宋溪明 5-氨基-2-氯-苯腈的合成研究[会议论文]-1998

本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Conference_7102378.aspx