支气管诊治新进展

支气管诊治新进展

支气管哮喘的发病率在全球有增加的趋势，尽管哮喘是全球肺科医生研究最热门的课题。

我国成人的发病率是1.5%，儿童是2%。我国有1500万哮喘患者，其中按GINA 方案治疗的不到3%，有39%的患者全身用激素。对其病因和发病机制至今不甚清楚。现有的治疗方法已有效地控制了大多数病人的症状，但对部分病人疗效欠佳，更谈不上根治。对哮喘的防治任务十分迫切。

一、病因和发展机制进展

（一）Th 亚群失衡学说

CD4细胞分为Th1和Th2两种亚型

●Th1细胞分泌IL-2和IFN-γ，主要功能是介导细胞免疫反应，消除细胞内细菌和病毒；

●Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10，其功能是介导体液免疫反应；

参与哮喘免疫调节的主要细胞Th2细胞。

Th2 细胞分泌细胞因子实现其作用 ：

（1）、分泌IL-4，活化B 淋巴细胞，进而促进肥大细胞生长；

（2）、促进IgE 合成IL-5，IL-5活化嗜酸性粒细胞。

总之，哮喘患者存在Th 亚群失衡，Th2细胞数目增多或功能亢进，Th1细胞数目减少或功能低下，可能是哮喘发病的重要机制。

（二）嗜酸性粒细胞炎症学说

哮喘的病理改变是慢性、剥脱性、嗜酸性粒细胞性支气管炎。近年来多以研究嗜酸性粒细胞作为阐明哮喘发病机制的突破口。

嗜酸性粒细胞表面有大量低亲和力的IgE 受体，通过IgE 介导激活而释放各种炎性介质。

嗜酸性粒细胞释放颗粒中主要有4种富含精氨酸的蛋白：主要碱性蛋白（MBP ）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP ）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO ）、嗜酸性粒细胞神经毒素（EDN ），其中主要碱性蛋白

已有参与哮喘发病的直接证据。

总之，嗜酸性粒细胞是引起气道炎症、气道高反应性、迟发相哮喘反应的关键细胞，是哮喘发病中的主要效应细胞。

（三）分子遗传学

哮喘是一种具有明显家族性的多基因遗传倾向的疾病。 哮喘为复杂性状疾病。其特征为：

●1、外显不全

●2、遗传异质化

●3、多基因遗传

●4、协同作用

哮喘基因定位的策略和方向

与哮喘有关的候选基因：

如HLA 复合物（HLA-DR 、HLA-DQ ）与染色体6p21. 3, 高亲和力IgE 受体β亚单位(FcεRI-β) 与染色体11q13,T 细胞受体(TCR)的α/β复合物与染色体14q11. 2，细胞因子基因蔟与染色体5q31-32等。 但要阐明基因缺陷或异常与哮喘的关系还有很长的路。

（四）分子生物学

哮喘的发病机制复杂，以往的研究多集中于细胞间的信息传递，现在较多报道细胞内信息传递。

●蛋白激酶C （PKC ）. PKC 与哮喘气道平滑肌张力调控及气道炎症调控有关。

●一氧化氮（NO ）. NO 是反映炎症的标志之一，是一种信号传导物质，对哮喘发病的调控是双向的。

●核因子-κβ（NF- κβ ）. NF- κβ是一种与炎症反应密切相关的转录因子，通过增加炎性细胞的炎性蛋白合成在哮喘气道炎症中发挥作用。

二、诊 断 进 展

（一）哮喘气道炎性指标

1、哮喘临床症状加重是气道炎症加剧的标志

（一）哮喘气道炎性指标

1、哮喘临床症状加重是气道炎症加剧的标志

2、气道高反应性与气道严整密切相关，但气道高反应性并非仅由气道炎症引起

（一）哮喘气道炎性指标

3、血、痰、呼出气成分分析

(1) 呼出气一氧化氮（NO ）浓度：正常人呼出气NO 浓度为14±4ppm ，重度哮喘哮喘40 ±5ppm ，NO 在一定程度上反映了气道炎症；

(2) 呼出气凝集液中白三烯B 4（LT B4 ）与气道高反应性密切相关；

(3) 戊烷是脂类过氧化反应的最终产物。急性哮喘呼出气中戊烷含量较正常增加1倍；

（一）哮喘气道炎性指标

3、血、痰、呼出气成分分析

（4）哮喘急性发作时，血清IL-6、IL-8、TNF-α活性明显增高；

(5) 体液中MBP 、ECP 、EPO 、EDN 测定较嗜酸性粒细胞记数更能反映嗜酸性粒细胞炎症及活化过程。最好的指标是MBP ，但检测有困难。目前主要检测血清和痰EPC ，其动态变化反映气道炎症程度及治疗效果。

（二）咳嗽与哮喘的关系

1、慢性咳嗽的诊断

慢性咳嗽指咳嗽持续8周以上，干咳无痰，胸片正常，常规治疗效果不佳者。

慢性咳嗽的主要病因排序：

●后鼻滴漏综合征（包括鼻炎、鼻窦炎、慢性咽炎）

●咳嗽变异性哮喘

●胃食道返流

●感染后气道刺激综合征

●药物性咳嗽

●慢性支气管炎

●吸烟或环境污染

临床诊断程序：

（1）、问病查体，耳鼻喉专科检查，常规胸片，肺功能+组胺激发试验，如能诊断咳嗽变异性哮喘（CV A ）或嗜酸性粒细胞性支气管炎（EB ），进行特异性治疗，咳嗽减轻或消失即可诊断；

（2）、无效者继续检查：鼻窦片，鼻咽镜，食道PH 测定，纤支镜，高分辨率CT ，是否能提示鼻后滴漏综合征（PNDS ）、胃食管返流（GER ），进行相应治疗。

2、咳嗽变异性哮喘的诊断

（1）常有个人或家庭过敏史；

（2）慢性干咳3周以上，晨起及夜间发作，吸入冷空气、异味和运动可诱发或加剧；

（3）发病呈季节性，春秋季好发；

（4）支气管激发试验呈阳性，支气管舒张试验阳性或PEF 日内变异率≥20%；

（5）抗生素及止咳祛痰药物治疗均无效；

（6）支气管舒张剂或糖皮质激素疗效显著；

（7）排除其他疾病。

其中肺功能和支气管激发试验是诊断CV A 最重要的依据。

（三）哮喘青春期自然缓解的机理

70%儿童哮喘患者青春期可缓解，但30岁以上发病需终生用药，目前机理不明。据检查，青春期缓解者仍存在一定程度的气道高反应性，这种高反应性与嗜碱性粒细胞的异常有关。

三、治 疗 进 展

（一）抗炎药物

糖皮质激素仍是目前最有效最经典的抗炎药物。糖皮质激素的吸入给药是近30年来哮喘治疗最重要的进展。

主要的吸入糖皮质激素

药学名称 商品名称

●二丙倍氯松 必可酮（气雾剂）、必酮碟（干粉吸入剂）

●丁地去炎松（BDP ） 普未克气雾剂、普未克都保

●丙酸氟替卡松（BUD ） 舒利迭干粉吸入剂

沙美特罗

（二）炎症介质拮抗剂

目前较成熟的是白三烯受体拮抗剂

安可来（Zafirlukast ） 20mg 2/日 口服

顺尔宁（Montelukast ） 10mg 1/晚 口服

（三）免疫抑制剂

卡介素多糖核苷酸（斯奇康）

0.5mg × 18支 0.5mg 1/隔日 im. × 18次

（四）细胞因子抑制剂

目前特异性IgE 重组单抗已用于临床，最有希望的还有IL-5单抗，重组IL-12、IL-10等。IL-5单抗还在进行临床验证。

（五）特异性DNA 免疫疗法

采用细胞内抗原，通过组织相容抗原I 在CD 8阳性细胞表达，而不是传统的细胞外抗原通过组织相容抗原ⅡCD 4阳性细胞表达方法，可大大减轻免疫注射时间，避免过敏反应，并可获得较高的免疫效果。

（六）中医中药

我国中医中药对哮喘治疗有过重要贡献（麻黄—麻黄素—β2激动剂，洋金花—阿托品—M 1受体阻滞剂），目前主要研究的有雷公藤，信石，汉防元，穿山龙等。

四、未来的责任

必须在全国范围内进行流行病调查，发现中国人的遗传基因变异特点，在全国推广GINA 规范防治，深入发掘中医中药。