2_4_5_三氨基_6_羟基嘧啶硫酸盐的合成_邵伟清
中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2002,33(12)
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文章编号:
1001-8255(2002)12-0579-01
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的合成
邵伟清, 毛宏伟
(常熟雷允上制药有限公司,江苏常熟215500)
摘要:以氰乙酸甲酯为起始原料,经环合、亚硝化、还原合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。总收率75%。关键词:2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐;合成;阿昔洛韦;叶酸;中间体中图分类号:O626.41 文献标识码:A
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(1)是合成广
谱抗病毒药阿昔洛韦(acyclovir)及抗贫血药叶酸(folicacid)的重要中间体[1]。可以氰乙酸乙酯为原料,经环合、亚硝化,再以保险粉为还原剂还原制得,三步收率64.2%(全国原料药工艺汇编,1980,391),再成盐即可得1。本文改用氰乙酸甲酯为原料,以价廉的80～100目铁粉-盐酸进行还原,各步中间体均无需分离,总收率为75%。
(1000ml),搅拌0.5h,固体全部溶解后待用。
2,4-二氨基-5-异亚硝基-6-氧代嘧啶(3)
上述2的水溶液中补加水(1000ml),搅拌下加入亚硝酸钠(40g,0.58mol),冷至10°C,滴加35%盐酸(300ml)维持反应液pH2～3,搅拌30min,至pH保持不变后,得含3溶液备用。
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶(4)
上述含3溶液于搅拌下快速加入80～100目铁粉(112g,2mol),冰盐水冷至-10°%C,开始滴加35盐酸(800ml),2h内滴完。反应液温度自升至50°C左右,继续搅拌1.5h,趁热过滤,滤饼用热水(100ml)洗涤,合并含4滤液及洗液待用。
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(1)
上述含4溶液搅拌加热至40～50°C,滴加浓硫酸(400g,4mol)。滴毕搅拌0.5～1h,冷至20°C以下,析出大量结晶,过滤,滤饼用水洗至pH6～7,干燥后得类白色结晶1粗制品(200g,75%,以氰乙酸甲酯计),可直接用于下一步合成。参考文献:
[1] 陈 新,王 颖.鸟嘌呤的化学合成[J].中国医药工业
杂志,1992,23(1):32.
实验部分
2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(2)
将硝酸胍(122g,1mol)和甲醇钠(含量28%,320g,1.6mol)置于干燥反应瓶中,加热搅拌回流1h。稍冷,滴加氰乙酸甲酯(99g,1mol),约30min滴
毕,加热,搅拌回流3h,常压回收甲醇,稍冷后加水
Synthesisof2,4,5-Triamino-6-hydroxypyirmidineSulfate
SHAOWei-Qing, MAOHong-Wei
(ChangshuLeiyunshangPharmaceuticalCo.Ltd.,Changshu215500)
ABSTRACT:2,4,5-Triamino-6-hydroxypyirmidinesulfatewaspreparedfromp-nitrobenzoylchloridebycycloalkanes,sulnitrifyandreductionwithanoverallyieldof75%.
KeyWords:2,4,5-triamino-6-hydroxypyirmidinesulfate;synthesis;acyclovir;folicacid;intermedi-ate
收稿日期:2002-08-01
作者简介:邵伟清(1966),男,工程师,从事原料药及中间体的研究开发。