药物化学结构和药效

根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主 要受理化性质影响。大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。决定药效的主要因素有二：

（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。

（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。

第一节 药物的基本结构和结构改造

作用相似的药物结构也多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。

第二节 理化性质对药效的影响

理 化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。药物到达作用部位必须 通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。

一、溶解度、分配系数对药效的影响

药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。

脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw 之比值：P=Co/Cw

因P 值效大，常用lgP 。非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。

分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。以O 代-CH2-，下降为1/5～1/20。羟基下降为1/5～1/150。脂氨基下降为1/2～1/100。

引入下列基团至脂烃化合物（R ），其lgP 的递降顺序大致为：

C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2

引入下列基团至芳烃化合物（Ar ），其lgP 的递降顺序大致为：

C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCO CH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2

作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP 值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能显示最好效用。

二、解离度对药效的影响

多 数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此 药物需有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜，其原因是（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水， 难以通过脂质的细胞膜，（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍 离子的运行。

弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa 和介质的pH 决定。

酸类：pKa=pH + lg[RCOOH]/[RCOO-]

碱类：pKa=pH + lg[RN+H3]/[RNH2]

弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物则相反。

第三节 电子密度分布和官能团对药效的影响

酶的蛋白质立体结构的电子密度分布是不均匀的，药物分子的电子如相反地适合酶蛋白分子的电荷分布，则有利于相互结合，形成复合物。药物多在体液内解离成离子而起作用。由于药物离受体尚有一定距离时首先依靠电荷间的相互吸引而靠近，再经氢键、范德华力等相互结合。

机体蛋白质的等电点多在7以下，在生理情况下，多以阴离子的型式存在，与外界阳离子的引力强，与阴离子的作用较弱，因而具有强烈药理作用的药物大多是碱性物质或其盐类。微生物碱即显示强的药理作用或毒性；而苯甲酸等虽剂量较大，毒性也较低。

多数药物分子中，常有一个原子和多个电负性原子或基团相连，使其电子密度降低较多，带有较强部分正电荷，在分子中形成一个正电中心。能与受体的负电区域相互吸引，形成牢固的复合物，而产生药理效应。

在 药物的构效关系研究中，从整体分子结构分析，可以认定显效结构、潜效结构、代谢易变部分和载体部分等等。一些特定基团的转换使整体分子结构发生变异，可影 响与受体或酶的结合，于是发生激动剂变为拮抗剂，代谢物变为抗代谢物等。基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，使生物活性也有改变。

一、烃基引入:引入烃基可增大脂溶性还因位阻增加稳定性。

二、卤素的作用

卤素的引入多增大脂溶性。但氟原子有些例外，引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。

三、羟基和巯基的影响

引 入羟基可增强与受体的结合力；或可形成氢键，使水溶性增加，生物活性也随之改变。取代在脂肪链上羟基，常使活性和毒性下降；取代在芳环上时，有利于和受体 的碱性基团结合，则使活性和毒性均增高。当羟基酰化成酯或烃化成醚，其α活性多降低。巯基形成氢键的能力较羟基低，引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性 较相应的醇高，比醇易于吸收。巯基易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键，主要与，α, β-不饱和酮加成。也易与金属离子生 成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。

四、醚基和硫基的影响

醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。

氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。

硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。

五、磺酸、羧酸和酯的影响

磺酸的水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。为了增加水溶性，有时引入磺酸基。

羧酸的水溶性和解离度较磺酸低。羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增强生物活性。

一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。

羧酸成酯，不能解离，脂溶性增大，易被吸收。酸基是电负性基团，易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。

六、酰胺的影响

肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素、加压素等显示独特的生物活性。 酰胺和酯存在共轭，其立体形状均近似于平面结构，并为电负性基团，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。

七、胺类的影响

胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。在生理环境下胺还易于形成铵离子，可与受体的负电部位静电相互作用。氮原子又参与氢键形成，易与多种受体 部位结合。因此胺类可显示多种生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑 屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。

第四节 键合特性对药效的影响

药物对机体的作用可认为是药物和受体分子之间的物理 相互作用（缔合）和化学反应（成键）所引起。一般要通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、静电相互作用（离子偶极之间、偶极偶极之间和离子键） 和共价键等形式。范德华力是在分子充分接近时产生，一个苯环与受体平面区结合可产生相当于一个氢键的力。

一、氢键形成对药效的影响

具有孤对电子的O 、N 、S 、F 、Cl 等原子可和与C 、N 、O 、F 等共价结合的H 形成氢键，键能约为共价键的十分之一，其键能由静电引力、诱导极化引力和离域能（电子云均化）三部分组成。具有孤对电子的原子和氢原子之间的距离小于范德华半径之和，易于形成氢键。

与溶剂分子形成氢键，可增加溶解度。若分子内或分子间形成氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增加。

二、电荷转移复合物的形成对药效的影响

电荷转移复合物(charge transfer complex,CTC)或称电荷迁移络合物，是一种分子键化合物。CTC 的形成在药物配伍中可助溶，增加水溶性，也可增加稳定性。 电荷转移复合物的吸收光谱和原化合物不同，称为电荷转移光谱。形成CTC 可使紫外最大吸收波长偏移。

三、金属螯合作用对药效的影响

金属离子络合物由金属离子（有不完全价电子层）和配位体（供电子的分子或离子）形成。含二个以上配基（供电基）的配位体，通称螯合剂(chelating agents) 。有些能和不溶性离子络合而提高水溶度的水溶性螯合剂，称为多价螯合剂

(Sequestering agents) 。螯合物(chelate)是由两个或两个以上配位体和一个金属离子，通过价键（离子键、共价键和配价键）相连接而组成的环状化合物。配

位 体的配基一般含有O 、N 或S 原子。金属离子形成螯合物后的稳定性顺序为： Fe3+,Hg2+ > Cu2+,Al3+ > Ni2+,Pb2+ > Co2+,Zn2+ > Fe2+,Cd2+ > Mn2+,Mg2+ > Ca2+。

螯合时通常形成4、5、6元环，只有含S 的4元环稳定，含O 和N 的环多为5或6元环，而以5元环较稳定。

金 属离子和配位体之间有一定的亲和力和选择性。可用硬软酸碱（HSAB ）原理来解释和估计螯合物的稳定性。供电子的配基为碱，受电子的金属离子为酸。酸碱结 合强度按其强度因素(Intrinsic strength)SA、SB 和软硬度

(Softness)σA 、σB 而定，以下式表示：

lgK=SASB +σ>AσB

软硬度指电子流动性（或极化性），高者称为软酸或软碱，低者称为硬酸或硬碱。电子流动性相仿的酸碱结合成键，电子分布均匀而稳定。为此硬-硬和软-软结合均较稳定。电子分布不匀的软-硬结合较不稳定。

金属螯合作用主要应用于：（1）金属中毒的解毒；（2）灭菌消毒；（3）新药设计；（4）某些疾病的治疗。金属离子对生物体存在特殊生物效应，应用时应注 意可能产生的不良反应。对生命必需的一些金属离子如过量即成为毒物。硬酸（如Ca2+、Fe3+、Mg2+等）和硬碱（如H2O 、MH3、CO32-、 Cl-等）结合时，一般无毒性或毒性小。软酸（如Pb2+、Pd2+、Hg2+等）和软碱（如CN-、CO 、NO 等）结合时，则毒性大。许多酶蛋白的活性 中心的巯基为软碱，易与属于软酸的重金属离子形成牢固的络合物，因而发生中毒。具有三异羟肟酸结构的多价（或称多齿）螯合剂去铁胺 (Deferoxamine)可治疗铁中毒，能满足Fe3+的六个配位数，生成1:1螯合物（I ），既稳定（稳定常数lgK=30.7）又溶于水，易从肾 排出。也可治疗放射性元素钚中毒。EDTA 也是常用多价螯合物，主要用于铅中毒，为软酸硬碱络合。二疏基丙醇(BAL,III)可作为金、汞、锑、砷等到 化合物中毒的解毒剂，为软酸软碱结合的典型螯合剂。

第五节 立体结构对药效的影响

生物活性物质对生物大分子的作用部位有专一 的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。结构特异性药物和受体的相互作用中有两点是重要的，即电性的互补性和立体结构的互补性。二种互补性均要求药物 分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。互补性可随药物-受体复合物的形成而增高。生物大分子对药物分子立体选择性的识别和在一定情况下受体发生 变构，以适合与药物分子结合，往往起主导作用。药物分子的特定原子间距离，手性中心以及取代基空间排列的改变，均能对互补性和复合物的形成起重要影响。

一、原子间距离对药效的影响：受体多为蛋白质的一个部位，蛋白质由氨基酸通过肽键组成，肽键间具有很规则的空间排列：(1)a-螺旋的两个连续的螺圈间的距离为5.38×10-10m ；(2)当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为3.61×10-10m 。

有些药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。

二、 立体异构对药效的影响：（一）几何异构：分子中存在刚性结构部分，如双键使分子内部分自由旋转受到限制而产生顺（或Z ）反（或E ）异构体。几何异构体中的 官能团或与受体互补的药效基团(pharmcophore)的排列相差较大，

理化性质和生物活性都有较大差别。顺反异构体的理化性质互不相同，吸收、分 布、排泄也有不同，也是药效差异的一个因素。

（二）对映异构：除旋光性外，理化性质均同，其生物活性的差别更能反映受体对药物的立体选择性。具有 两个手性碳原子的药物，将有更高的立体特异性。由于生物膜上的蛋白质和酶，血浆和组织中的蛋白，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性 地优先通过和结合的情况，导致药效上的差别。在药物代谢过程中，代谢酶对药物的立体选择性可导致代谢差异。代谢酶多为光学活性大分子，和d,l 手性药物分 子结合，形成新的非对映异构体，产生理化性质上的新差别，导致代谢速率的差异和药效毒性的差异。

（三）构象异构：分子内各原子和基团的空间排列因 单键旋转而发生动态立体异构现象，为构象异构。柔性分子，构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由于稳定，出现几率高，为优势构 象。只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势构象，有时需由优势构象 转变为药效构象再与受体结合。但这一转变的能障一般不高。

（四）立体异构体在药物治疗中的应用：几何异构体的理化性质各异，易于分离，均单独择优 使用。构象异构体除刚性结构可分离外，研究的目的主要为了探讨构效关系和了解受体的立体化学特征。对映异构体由于理化性质相同，需用特定的方法拆分，旋光 体的成本要比外消旋体高。需经药效、毒性、副作用和成本诸方面综合评价，根据优缺点决定取舍。