一种克林霉素磷酸酯的结晶方法
1. 发明名称
一种克林霉素磷酸酯的结晶方法
2. 说 明 书
技术领域
本发明涉及一种克林霉素磷酸酯的结晶方法.
技术背景
克林霉素磷酸酯是抗生素类药物。自1970年在我国上市。克林霉素磷酸酯(Cilindamycin phosphate) 为化学半合成的克林霉素衍生物，在体外无抗菌活性，进入机体后迅速水解为克林霉素才能发挥药理作用。其抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但其脂溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比，其抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨组织浓度高，对革兰氏阳性球菌及厌氧菌均有很强的抗菌活性。其抗菌谱为：革兰氏阳性球菌包括耐青霉素G 金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌（磷链球菌除外）、肺炎链球菌、微球菌属等；革兰氏阳性杆菌包括梭状芽胞杆菌、白喉杆菌等；厌氧菌包括梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。常用的克林霉素磷酸酯的结晶方法为将克林霉素磷酸酯粗品在乙醇和水中溶解后快速降温得到针状细小晶体，收率仅有85%左右。具体过程为：
本发明提供的克林霉素磷酸酯的结晶方法具体过程为：
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其优点之处在于:
(1)可以提高产品的收率。这是由于克林霉素磷酸酯在正丁醇中的溶解度曲线较其在乙醇中的溶解度曲线斜率大，所以克林霉素磷酸酯在正丁醇中的溶解度随温度的变化量较其在乙醇中的溶解度随温度的变化量大；同时本工艺采用浓缩的方法蒸馏出大部分水，从而使结晶
母液中的水分仅有3%，收率提高至93%以上。
(2)可以得到纯度较高的克林霉素磷酸酯结晶产品。这是因为正丁醇结晶的亚稳区较乙醇结晶的亚稳区宽，按一定的降温方式冷却结晶，所得晶体的纯度有明显的提高。
(3)改善了晶习。利用正丁醇结晶所得克林霉素磷酸酯晶体呈棱柱状，比起利用乙醇结晶所得的粉末晶体流动性好，不易结块，便于工业生产上的包装、运输和保存。
(4)节约生产时间，降低生产成本。此结晶工艺的批处理量约是传统的乙醇结晶的两倍，综合收率高，且溶媒的加入量少，节约了生产时间和成本，得到的产品的稳定性较好，是一种较传统生产方法廉价、高效的提纯方法。
3. 具体实施方式
实施例1
在500ml 的球形脱色罐中，投入约40g 克林霉素磷酸酯粗粉（盐酸克林霉素经酯化、水解、吸附、粗结晶得到），加入80ml 正丁醇和80ml 纯化水，在水浴条件下搅拌升温至70~80ºC ，恒温约60min, 待充分溶解后，加2g 活性炭脱色，趁热滤去不溶性的杂质。将脱色液经精滤器压入500ml 的球形结晶罐，加入80ml 正丁醇。将所得的澄清的热饱和溶液降温到60ºC 时，缓慢上真空进行浓缩，当有晶体析出时，停止浓缩，以100r/min的转速搅拌溶液，并在此温度恒温60min.
再调节搅拌速度至150r/min，并按照以下降温程序降温：在饱
和溶液的温度为55~60ºC 时，以0.03ºC/min的速度降温；在饱和溶液的温度为50~55ºC 时，以0.05ºC/min的速度降温；在饱和溶液的温度为45~50ºC 时，以0.075ºC/min的速度降温；在饱和溶液温度为35~45ºC 时，以0.15ºC/min的速度降温；在饱和溶液温度为25~35ºC 时，以0.25ºC/min的速度降温。降温至室温25ºC 后，搅拌养晶1小时，减压抽滤后离心分离晶浆，将湿晶用30ml 正丁醇洗涤一遍，干燥后得到克林霉素磷酸酯37.4g ，所得到的克林霉素磷酸酯产品的收率为93.5%。
实施例2
在1000ml 的球形脱色罐中，投入约80g 克林霉素磷酸酯粗粉（盐酸克林霉素经酯化、水解、吸附、粗结晶得到），加入160ml 正丁醇和160ml 纯化水，在水浴条件下搅拌升温至70~80ºC ，恒温约60min, 待充分溶解后，加4g 活性炭脱色，趁热滤去不溶性的杂质。将脱色液经精滤器压入1000ml 的球形结晶罐，加入160ml 正丁醇。将所得的澄清的热饱和溶液降温到60ºC 时，缓慢上真空进行浓缩，当有晶体析出时，停止浓缩，以100r/min的转速搅拌溶液，并在此温度恒温60min.
再调节搅拌速度至150r/min，并按照以下降温程序降温：在饱和溶液的温度为55~60ºC 时，以0.03ºC/min的速度降温；在饱和溶液的温度为50~55ºC 时，以0.05ºC/min的速度降温；在饱和溶液的温度为45~50ºC 时，以0.075ºC/min的速度降温；在饱和溶液温度为35~45ºC 时，以0.15ºC/min的速度降温；在饱和溶液温度为25~35º
C 时，以0.25ºC/min的速度降温。降温至室温25ºC 后，搅拌养晶1小时，减压抽滤后离心分离晶浆，将湿晶用60ml 正丁醇洗涤一遍，干燥后得到克林霉素磷酸酯74.5g ，所得到的克林霉素磷酸酯产品的收率为93.1%。
对比实施例1
在500ml 的球形脱色罐中，投入40g 克林霉素磷酸酯粗粉，加入80ml 乙醇和80ml 纯化水，在水浴条件下搅拌升温至78~80ºC ，恒温约60min, 待充分溶解后，加2 g活性炭脱色，趁热滤去不溶性的杂质，将脱色液经精滤器压入500ml 的球形结晶罐，再加入280ml 乙醇，用低温水降温至25ºC ，其余步骤同实施例1，得到克林霉素磷酸酯34.1g ，收率为85.25%。
对比实施例2
在1000ml 的球形脱色罐中，投入80g 克林霉素磷酸酯粗粉，加入160ml 乙醇和160ml 纯化水，在水浴条件下搅拌升温至78~80ºC ，恒温约60min, 待充分溶解后，加4 g 活性炭脱色，趁热滤去不溶性的杂质，将脱色液经精滤器压入500ml 的球形结晶罐，再加入560ml 乙醇，用低温水降温至25ºC ，其余步骤同实施例2，得到克林霉素磷酸酯68.40g ，收率为85.5%。
由此可见，使用本发明提供的方法结晶克林霉素磷酸酯，可以得到较高收率、成本较低的产品。
专利发明人：夏守友 刘伟 孙冠中 黄超