雌激素受体与乳腺癌的关系

雌激素受体与乳腺癌的关系

邱增华

（淄博市中心医院，山东淄博２５５０３６）

关键词：乳腺癌；雌激素受体；治疗；预后中图分类号：Ｒ７３７．９

文献标志码：Ａ

文章编号：１００＂２－２６６Ｘ（２００９）４１－０１１３－０２

近年来我国乳腺癌的发病率呈不断增高趋势，在一些经济发达的城市，乳腺癌在女性恶性肿瘤中已居首位。根据雌激素受体（ＥＲ）状态将乳腺癌分为激素依赖型和非依赖型，二者在临床治疗和预后方面有明显区别。研究ＥＲ对探讨乳腺癌的发生机制、临床治疗和预后判断都有重要意义。现将ＥＲ与乳腺癌关系的研究进展综述如下。

１

大增强，从而导致细胞增殖，诱发乳腺癌。

乳腺癌的发生也可能与ＥＲｄ基因启动子区甲基化导致的ＥＲ基因表达沉默有关。实验证明，去甲基化药物可以使乳腺癌细胞的ＥＲ恢复表达，恢复对抗雌激素药物的敏感性，从而提高治疗效果哺Ｊ。

最新研究表明ｐＪ，在乳腺癌细胞ＭＣＦ－７中ｍｉＲ－２０６明

ＥＲ概况

ＥＲ是核受体（ＮＲ）蛋白超家族中的重要成员，属于配体

显降低Ｅ陆基因ｍＲＮＡ及蛋白的表达量，而在ＥＲ阳性的

肿瘤组织中ｍｉＲ－２０６的表达量明显降低，这也为ＥＲ在乳腺癌发生机制中作用的研究提供了更加广阔的思路。

３

激活的转录因子，包括ａ、Ｂ两种亚型。ＥＲａ定位于６号染色体长臂，编码的蛋白由５９５个氨基酸组成；ＥＲＢ定位于１４号染色体ｑ２２－２４，编码的蛋自由５３０个氨基酸组成。二者的序列有很高的同源性，都包含６个功能区。在无配体存在时，ＥＲ与热休克蛋白结合，处于非激活状态。一旦配体或其拮抗剂与ＥＲ结合，引起热休克蛋白解离、ＥＲ变构，配体一受体复合体与靶基因调节区ＤＮＡ序列结合，激活或抑制靶基因的转录…。研究发现，ＥＲａ、ＥＲ都存在多种异构体。这些异构体在配体结合区发生变异，导致配体结合能力减弱或消失，转录激活作用下降或丧失，甚至抑制雌激素介导的转录激活口Ｊ。

ＥＲ的两种亚型在人体内广泛分布，在两性生殖系统均有表达，ＥＲａ在子宫内膜、子宫平滑肌、附睾内占优势，ＥＲｌ３在卵巢、皋丸、前列腺中占优势ｐ１。

２

ＥＲ与乳腺癌的治疗与预后

ＥＲ是乳腺癌重要的生物学标志物，是指导治疗和判定预

后的重要指标。ＥＲ、ＰＲ是正常乳腺上皮细胞存在的性激素受体，因此乳腺生长、发育和细胞增殖受雌、孕激素的调控。当细胞发生癌变时。ＥＲ、ＰＲ消失，肿瘤生长增殖就不受内分泌激素的调控，肿瘤分化程度低，预后较差。据报道，乳腺癌手术后，ＥＲ和ＰＲ均阳性的乳腺癌用内分泌方法治疗的有效率为７０％一８０％；而ＥＲ和ＰＲ均阴性的乳腺癌用内分泌方法治疗的有效率不足１０％，已完全脱离激素的调控捧Ｊ。

乳腺癌内分泌治疗的疗效在Ｅｌｌ阳性的绝经后妇女与化疗相当，而不良反应较轻、较少，便于长期治疗，患者生活质量也较高。所以无论早期乳腺癌术后预防复发转移，还是晚期患者的解救治疗，内分泌治疗均十分重要。乳腺癌内分

ＥＲ与乳腺癌的发生

ＥＲ一个最重要的作用是调节细胞的癌变基因与肿瘤抑

泌治疗药物按其作用机制可分为以下四类：①抗雌激素类药

物：以三苯氧胺为代表，可用于复发转移性乳腺癌的解救治疗、术后预防复发转移的辅助治疗，以及处于高危状态的健康女性预防乳腺癌。是目前最常用的治疗乳腺癌的内分泌药物。②芳香化酶抑制剂：如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦

制基因的表达。这些基因有ＰＲ、ｐＳ２、ｃ－ｆｏｓ、Ｃ—Ｍｙｅ、ｃａｔｈｅｐｓｉｎＤ、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｃｙｃｌｉｎ－Ｄ１和ｂｅｌ－２等。在正常乳腺组织中ＥＲａ、ＥＲＢ均有分布，ＥＲｌ３占优势，当二者的比例发生改变时可能导致肿瘤的发生。有研究发现，在ＥＲ阳性乳腺癌组，ＥＲａ／ＥＲｐ比值显著高于周围正常乳腺组织，主要是ＥＲａｍＲＮＡ表达升高，其次是ＥＲＢｍＲＮＡ表达减少；ＥＲ阴性组则没有改变【４Ｊ。另外，ＥＲ基因突变也可能导致乳腺癌，在非雌激素依赖的乳腺癌细胞株和恶性乳腺肿瘤组织中，常有变异型外显子缺失型与野生型共同表达；而正常乳房组织未发现变异型。Ｆｕｑｕａ等＂１发现，ＥＲ阳性的乳腺癌组织中ＥＲａｍＲＮＡ表达水平升高，且ＥＲｄ基因突变率增高，由ＥＲａ编码的第３０３个氨基酸由赖氨酸变为精氨酸。这一变化发生在铰链区与雌激素结合区之间，导致ＥＲ对雌激素的敏感性大

等。③促性腺激素释放激素类似物：如戈舍瑞林。④孕酮类

药物：如甲孕酮、甲地孕酮。

淋巴结转移是乳腺癌ＴＮＭ分期的重要依据，淋巴结有转移或转移数目越多，肿瘤分期越晚预后越差。肿瘤分化程度也是影响乳腺癌预后的重要因素，组织细胞分化越低，肿瘤恶性程度越高预后越差。肿瘤细胞某些分子的表达与否和表达水平高低是细胞分化程度的具体表现，因此可以通过检测乳腺癌肿瘤细胞的某些分子表达来评估患者的预后。Ｈｕｓｓｅｉｎ等一。通过染色发现，侵袭性导管癌与原位癌相比，ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ表达量明显降低，认为乳腺癌的发展转

１１３

万方数据

移可能与ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ表达量改变有关。Ｆｌａｖｉａ等【ｌ叫指出，淋巴结转移患者尤其是伴ＰＲ阴性者，如果ｒ．Ｒｉ３阳性，则复发的风险较高；而无淋巴结转移患者如果ｖ．１１１３阳性，则预示着内分泌治疗有效。

Ｈｏｎｍａ等研究了４４２例接受他莫昔芬单一治疗的日本乳腺癌患者，发现ｖ．Ｒｉ３－１是肿瘤复发、无瘤生存率、总生存率的一个独立的预测因素。Ｓｈａａｂａｎ等¨¨研究了８８０例欧洲乳腺癌患者中Ｅｌ｛１３１、２、５的表达水平发现，ｖ．Ｒｉ３－２是最有意义的ｖ．Ｒｉ３异型体，对预后有重要价值；同时发现，ｖ．Ｒｉ３－５在表达量大的情况下对预后也有一定的改善。这些研究也提示乳腺癌ＥＲ亚型存在种族差异，对预后的意义需要更深入地研究。

ＥＲ与乳腺癌预后的关系可能与ＥＲ降低乳腺癌细胞的侵袭性有关。体外实验揭示，ＥＲ通过两种不同的机制降低肿瘤细胞的侵袭性：在配基存在的情况下，ＥＲａ通过其有功能结构域转录激活靶基因抑制侵袭，经雌激素处理的细胞，细胞间黏附明显提高，经抗雌激素处理后，细胞间黏附明显降低，这种粘附与细胞间结合部、桥粒相关；相反，在配基缺失时，ＥＲｃｔ也会抑制侵袭，但此时是通过ＥＲｃｔ锌指结构的蛋白一蛋白相互作用实现的¨“。

研究ＥＲ与乳腺癌的关系是治疗乳腺癌的基础之一。ＥＲ对乳腺癌的影响是多方面、多角度的，尤其是ＥＲ不同亚型及其异构体在乳腺癌发生、发展、治疗及预后中的作用，值得我们关注和深入研究。参考文献：（１］Ｋｌｉｎｇｅ

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（收稿日期：２００９－０９－０７）

・临床札记・

硫酸长春地辛致心律失常１例报告

夏坤刚，刘东国

（寿光市人民医院，山东寿光２６２７００）

丝分裂中期纺锤体形成，使细胞分裂停滞。常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、食管癌、头颈部癌、淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病以及支气管肺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤等。其常见不良反应包括：①血液系统：主要为骨髓抑制，表现为自细胞或血小板减少，也可影响红细胞；②神经系统：神经毒性主要表现为感觉异常、腱反射消失或降低、肌肉疼痛和肌无力，

与使用剂量有关，停药后可逐渐恢复；③消化系统：轻度食欲

缺乏、恶心、呕吐及腹胀、便秘，也可出现腹痛；④心血管系

统：常出现静脉炎，尚有报道可引起心肌缺血；⑤泌尿生殖系

患者男，４７岁。因咳嗽、憋气１个月入院。经肺部ＣＴ及纤维支气管镜检查确诊为小细胞肺癌。给予硫酸长春地

统：血及尿中尿酸值升高，长期用药可抑制睾丸或卵巢功能；

⑥皮肤：常见脱发，可有皮疹。局部注射时药液外漏可引起

局部疼痛、坏死及溃疡等。

本例患者应用硫酸长春地辛发生心律失常，其原因可能与药物导致心肌缺血使心肌细胞损伤有关；也可能是用药后过敏，导致心肌内毛细血管微血管壁上的肥大细胞脱颗粒，释放炎性活性物质，刺激微血管及其周围组织，使心肌细胞损伤，引起异位心律，或心电冲动在房内传导呈不规则的微型环折返所致。

辛、顺伯、足叶乙甙化疗。化疗第ｌ天静滴硫酸长春地辛时患者出现胸闷、心悸。心脏听诊心率增快、心律不规整，心电

图检查显示快速房颤。立即减慢静滴药物速度，但症状不缓’解，故停药观察，并给予能量合剂静滴。４ｈ后症状逐渐减轻并消失，复查心电图恢复为窦性心律。

讨论：硫酸长春地辛为细胞周期特异性药物，作用于有丝分裂中期（Ｍ期），通过抑制细胞内微管蛋白聚合，阻止有

１１４

万方数据

雌激素受体与乳腺癌的关系

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

邱增华

淄博市中心医院,山东淄博,255036山东医药

SHANDONG MEDICAL JOURNAL2009，49(41)0次

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相似文献(10条)

1.期刊论文 郭丽英.郭晨明.马方婧.迪丽米娜·伊拉木 乳腺癌雌激素受体表达和临床病理因素的关系 -新疆医科大学学报2009,32(1)

目的:探讨雌激素受体β亚型(Estrogen Receptor,ERβ)在乳腺癌组织中的表达与雌激素受体ɑ亚型(ERɑ)、孕激素受体(PR)表达和临床病理因素的关系.方法:采用免疫组化显色系统二步法(EnVision系统)测定75例原发性乳腺癌组织中ERβ与ERα、PR的表达,并对临床诊断相关指标进行对比分析.结果

:ERβ阳性表达率为53.33%(40/75),共同表达46.66%(35/75),ERα和ERβ共同表达,二者无相关性(P>0.05),ERβ表达与组织学分级、腋淋巴结阳性差异有统计学意义(P0.05).结论:ERβ表达与乳腺癌高危患者密切相关,与乳腺癌的发生、发展及预后有关,可作为反映乳腺癌生物学行为的指标,不能通过ER、PR及ERα联合测定来代替ERβ的检测.

2.期刊论文 李明.孙东良.李瑞伟.徐卫国.付桂茹.刘淑兰.LI Ming.SUN Dong-liang.LI Rui-wei.XU Wei-guo.FUGui-ru.LIU Shu-lan 不同雌激素受体状态乳腺癌患者血清有机氯农药残留物水平研究 -中国综合临床2009,25(5)

目的 研究不同雌激素受体状态乳腺癌患者血清有机氯农药残留物水平.方法 收集唐山市丰南区乳腺癌患者93例、唐海县65例,均经病理证实其雌激素受体状态,并采用附ECD检测器的气相色谱仪检测其血清中有机氯农药(DDTs和HCHs)含量并比较其差异.结果 两地区乳腺癌患者血清中HCH各异构体检出率顺序为β-HCH>δ-HCH>α-HCH>γ-HCH,血清DDT各异构体检出率顺序为PP′-DDE>PP′-DDT>OP′-DDT>PP′-DDD.乳腺癌患者血清中β-HCH、PP′-DDE含量与年龄及BMI呈正相关(年龄:r值分别为0.272、0.330,P均

3.学位论文 徐彬 雌激素受体β在癌旁组织和乳腺癌中的表达及其意义 2002

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,内源性雌激素对乳腺癌的发生发展起重要作用,ERβ在人乳腺组织中的发现,使人们认为有必要对雌激素作用的分子基础和机制及其表达的临床意义进行更为深入的研究.目的：探讨ERβ在乳腺癌组织的表达及其临床意义,探讨ERβ表达与乳腺癌发生的关系.方法：选取原发性可手术乳腺癌97例为研究对象.以回顾性队列研究和病例-对照研究为主,采用免疫组化S-P法测定乳腺癌组织中 ERα、ERβ和PR的表达,并结合生化测得的ER、PR、临床病理指标、预后和内分泌治疗的效果作对比分析.采用Kaplan-Meier法计算生存率,Log-rank法进行显著性检验,Cox模型行多因素分析,用卡方检验分析各指标之间的关系.结论：1） ERβ和ERα、PR一样也为细胞核受体.2）在癌旁组织内ERβ广泛表达,在癌组织内亦有ERβ表达,且在癌组织内ERβ阳性表达率低于癌旁组织.3）在癌组织内ERβ阳性表达与组织学分级和腋淋巴结转移负相关.ERα表达与肿瘤大小负相关,与组织学分级负相关.PR的表达与诸临床病理指标未见相关关系.4）在癌组织内ERβ和ERα的表达无相关性,不能通过ER、PR及ERα联合测定来取代ERβ的检测.5）ERβ对乳腺癌患者预后有重要的预示意义,为独立的影响预后的因素.6）ERβ表达对内泌治疗效果有重要的预示意义,ERβ阳性表达患者内分泌治疗有效.

4.期刊论文 龙启明.杨金巧.陈晓理.胡锐.周蕾蕾 125碘标记17α-乙烯雌二醇-3-醋酸酯在荷人乳腺癌裸鼠体内生物学分布 -中国普外基础与临床杂志1999,6(5)

为探讨测定乳腺癌细胞内雌激素受体(ER),以判断肿瘤对内分泌治疗的敏感性和预后,利用125碘标记17α-乙烯雌二醇-3-醋酸酯(125IVE2A)在不同ER含量的荷人乳腺癌裸鼠体内进行生物学分布研究,观察其与受体含量的关系,为进一步进行肿瘤ER显像奠定基础.每只鼠尾静脉注射示踪剂92.5 kBq,2小时后处死,测定其肿瘤及重要组织器官每克组织中放射性摄取率及肿瘤与非肿瘤放射性比值(T/NT).结果表明: 在ER为阳性的肿瘤(MCF-7),其放射性摄取率及放射性比值均高于ER阴性肿瘤(MDA-MB-231)的相应值,且分布具选择性,雌激素靶器官选择性高,非靶器官选择性低.125IVE2A对ER阳性的肿瘤及子宫具亲和力,可望用作对体内ER进行定位定量测定.

5.期刊论文 何杨.吉兆宁.王潞.HE Yang.JI Zhao-ning.WANG Lu 乳腺癌组织中胰岛素样生长因子结合蛋白-2的表达及其与雌激素受体、孕激素受体相关性的研究 -中国临床药理学与治疗学2006,11(8)

目的:研究胰岛素样生长因子结合蛋白-2(IGFBP-2)在乳腺癌组织中的表达,探讨其与乳腺癌临床病理学特征的关系及与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的相关性.方法:用免疫组织化学SP法检测42例乳腺癌患者肿瘤组织中IGFBP-2和ER、PR的表达水平.结果:在不同大小原发灶、年龄和类型乳腺癌组织中IGFBP-2的表达率无显著差异(P＞0.05) ;IGFBP-2在有淋巴结转移乳腺癌中的表达显著高于无淋巴结转移乳腺癌(P＜0.05).IGFBP-2与ER在乳腺癌中的表达呈中度正相关(P＜0.01,rs=0.486);与PR在乳腺癌中表达无明显相关性 (P＞0.05,rs=0.271).结论:IGFBP-2的表达在乳腺癌的发展和侵袭转移可能起重要作用,并与ER在乳腺癌中的表达呈正相关,提示IGFBP-2的高表达可能是乳腺癌预后不良的指标之一,对乳腺癌的临床治疗有一定的指导作用.

6.学位论文 苏庆波 AIB1在雌激素受体阳性的乳腺癌中对三苯氧胺耐药作用的实验研究 2009

研究背景:

乳腺癌是危及女性的最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在欧美发达国家多居女性全部肿瘤的首位，国内统计，近年来我国乳腺癌的发病率持续明显上升，目前已跃居我国女性恶性肿瘤的第二位，且发病年龄呈年轻化。随着对乳腺癌生物学特性的深入研究，对乳腺癌的认识也有了全新的概念。目前研究认为乳腺癌自发病即为全身性疾病，其治疗观念由最初的单纯手术治疗发展到以手术为主辅以放疗化疗内分泌治疗，再到目前的综合治疗理论。综合治疗理论中，手术治疗的主导地位被动摇，而内分泌治疗因治疗时间长且效应持久，已超越化疗成为乳腺癌最重要的治疗手段之一。多项研究证明，内分泌治疗的应用大大提高了早期乳腺癌的治疗效果，而内分泌治疗在晚期乳腺癌的合理应用，也显著改善了晚期患者的生活质量并延长了患者的生存期。

1896年Beatson首先将卵巢切除术用于治疗绝经期前妇女的乳腺癌，开创了乳腺癌内分泌治疗的先河。上世纪60年代，Toft分离出小鼠雌激素受体（ER）蛋白，70年代ICI46474（Tamoxifen）被发现对乳腺癌具有治疗作用。三苯氧胺于1977年被FDA批准用于进展期乳腺癌，于1986年用于原发性乳腺癌辅助治疗，在1990年用于淋巴结阴性的绝经前和绝经后乳腺癌的辅助治疗。对于ER阳性的乳腺癌患者，三苯氧胺可以使年复发率下降50％，死亡率下降28％。

以三苯氧胺为代表的选择性雌激素受体调节剂应用于乳腺癌已有30余年的历史，是所有激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的首选药物，并一直作为乳腺癌内分泌治疗的金标准。三苯氧胺和雌激素（E）竞争性与ER的激素结合区结合后，形成激素-受体复合物，引起ER构像改变，使DNA结合区不能暴露，不能激活基因转录，从而拮抗E的许多活性。三苯氧胺可应用于ER（+）、淋巴结阴性和/或阳性的乳腺癌辅助内分泌治疗，也可用作高危妇女预防乳腺癌。目前发现了多种新的内分泌治疗药物，但三苯氧胺的标准治疗的地位仍无法被完全取代。三苯氧胺与ER的特性仍是当前研究热点之一。一项大规模随机临床试验证实，有数十万应用三苯氧胺的乳腺癌患者至今仍保持无病存活。另有研究报道，ER阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗效果优于或等于化疗。然而，三苯氧胺敏感的ER阳性患者仍可能发生三苯氧胺耐药。研究发现ER（+）的乳腺癌患者经过5年的三苯氧胺辅助治疗，可获得长期生存率，其效果可以延续到停药后5年。但是超过5年的使用将使乳腺癌产生耐药。临床上也只有50％的ER（+）的乳腺癌患者起始对抗激素治疗有效，之后也会逐渐耐药，导致肿瘤进展和死亡。因此，研究内分泌治疗耐药的机制、寻找克服耐药的方法有十分重要的临床意义。

乳腺癌扩增性抗原1（amplifled in breast cancer1，AIBI）为近年来发现的细胞核激素受体共激活剂P160 SRC家族成员，是新定义的一个原癌基因。AIBI基因定位于人染色体20q12，因最初发现于人乳腺癌细胞株扩增的染色体区，故被命名为乳腺癌扩增性抗原1（AIB1）。体外转染实验显示P160甾体激素受体共激活剂基因家族能增强细胞核受体（nuclear receptor，NR）的活性，通过补充组蛋白乙酰转移酶和组蛋白甲基转移酶发挥重要作用。研究显示AIBI在许多生物学过程中起重要作用，如细胞的增殖、迁移、分化、性成熟以及一些癌症的发生发展。但是，目前关于AIBI功能的作用机制还知之甚少。在人上皮性肿瘤进展过程中，AIB1是SRC家族中唯一扩增和高表达的成员，它能增强三苯氧胺的雌激素样作用。AIB1还是重要的ER辅助激活因子，在转基因动物模型中高表达时，具有促进肿瘤形成的作用。AIB1丢失后通过抑制受体的降解和灭活转录的启动而影响ER的信号途径。作为ER的辅助激活因子，AIB1只在ER阳性的乳腺癌细胞系中表达，而在ER阴性的乳腺癌细胞系中均不表达。临床研究也证实AIB1普遍存在于ER阳性的肿瘤中。而且，AIB1与ERα成正相关，与ERβ成负相关。

激素依赖性乳腺癌中，E与ER结合是促进乳腺癌增殖作用的主要途径，然而除了E-ER信号途径之外，EGFR家族的信号途径也是乳腺癌发病的另一个重要机制。HER2作为EGFR家族的重要成员之一，是广泛应用于临床的预测乳腺癌患者内分泌治疗和肿瘤复发的肿瘤标记物。Kent Osborne等已证实AIB1和HER2共同作用降低三苯氧胺对乳腺癌病人的疗效。他们对316例乳腺癌患者术后进行长期随访，发现没用三苯氧胺治疗的AIB1高表达的乳腺癌患者预后较好，无病生存期较长。相反，接受三苯氧胺治疗的AIB1高表达的乳腺癌患者无病生存期短。研究结果表明AIB1和三苯氧胺之间存在密切的相互作用。另有研究表明在AIB1和HER2高表达的乳腺癌患者中，HER2通过激活MAPK，而使AIB1和ER磷酸化，导致三苯氧胺的抗雌激素作用明显减弱，而雌激素作用增强，从而导致耐药。这不仅使三苯氧胺的抗肿瘤作用消失，而且因三苯氧胺的雌激素作用还加快了肿瘤的生长。最近报道AIB1在HER1-3阳性的乳腺癌中表达可以预测乳腺癌的早期复发和死亡。这对乳腺癌的内分泌治疗及预后具有重要的指导意义。

这些研究均表明AIB1在乳腺癌抗雌激素治疗耐药中发挥重要作用。然而，到目前为止人们还没有弄清楚AIB1是如何将三苯氧胺的雌激素拮抗作用转为激活作用的。本课题的目的就是为了阐明在AIB1和HER2高表达的雌激素受体阳性的乳腺癌中三苯氧胺的耐药机制。我们研究了在雌激素受体阳性的肿瘤细胞中AIB1对三苯氧胺诱导的雌激素样作用，从而为其临床应用提供试验基础。 第一部分：AIB1基因的RNAi真核表达载体的构建及鉴定 目的:

利用RNA干扰技术，构建针对AIB1的shRNA真核表达载体。 方法:

（1）根据AIB1特异的siRNA序列和阴性对照干扰序列合成相应的4条寡核苷酸； （2）将两两互补的四条寡核苷酸链进行磷酸化，并退火连接形成互补的双链； （3）将质粒pGenesil-1-U6用BamHⅠ和HindⅢ双酶切，使其线性化； （4）用T4 DNA连接酶将互补的siRNA模板链与线性化的质粒载体连接；

（5）用大肠杆菌DH5α制备感受态细胞，将连接好的重组质粒转化到感受态细胞内； （6）扩增大肠杆菌，用质粒提取试剂盒提取细菌内的质粒；

（7）提取到的质粒DNA用琼脂糖凝胶电泳和紫外分光光度计测其浓度和纯度； （8）重组质粒用SalI酶切鉴定，酶切产物行琼脂糖凝胶电泳；

（9）将经酶切鉴定的阳性菌液收集1ml，交由武汉晶赛生物技术公司行DNA测序。 结论:

成功构建了目的基因pGenesil-shAIB1和阴性对照pGenesil-shControl的质粒表达载体。 第二部分：AIB1在ER阳性的乳腺癌细胞中对三苯氧胺耐药的作用机制 目的:

（1）研究AIB1的RNAi表达载体在BT474乳腺癌细胞中对AIB1基因的抑制作用；

（2）观察RNAi沉默AIB1基因表达后，乳腺癌BT474细胞生物学行为的变化，并通过测定一些肿瘤标记物的表达水平，探讨AIB1在ER阳性乳腺癌细胞中对三苯氧胺耐药的作用机制。 方法:

（1）常规培养人乳腺癌BT474细胞，利用Lipofectamine2000将pshAIB1载体和pshControl载体转染入BT474细胞中，用G418筛选出稳定表达AIB1shRNA的细胞株；

（2）用RT-PCR和Western blot法检测BT474/shAIB1和BT474/shControl细胞中AIB1 mRNA和蛋白的表达水平； （3）台盼蓝拒染测定BT474/shAIB1和BT474/shControl细胞的的增殖情况，并绘制细胞生长曲线；

（4）测定MCF-7，BT474，BT474/shAIB1和BT474/shControl四种细胞在不同浓度的Tam刺激下的增殖情况，以确定各细胞对Tam的敏感性；并检测干扰前后细胞对E2的敏感性变化；

（5）流式细胞仪检测BT474/shAIB1和BT474/shControl细胞在激素和无激素环境中细胞周期的分布情况； （6）Western blot检测BT474细胞在干扰前后及Tam和E2刺激下AIB1，ERα，HER2和pS2蛋白的表达变化。 结论:

（1）构建的AIB1 RNAi表达载体经证实对乳腺癌BT474细胞中的AIB1mRNA及蛋白的表达具有干扰效应；

（2）AIB1基因与乳腺癌BT474细胞的增殖密切相关，并且是激素非依赖性的；AIB1刺激细胞增殖的作用，部分是通过加快细胞周期的进程而实现的。 （3）在AIB1和HER2高表达的ER阳性的乳腺癌BT474细胞中；三苯氧胺表现为雌激素激动剂作用，从而导致了原发耐药；AIB1受抑制后能够消除这种雌激素激动剂作用，从而恢复了三苯氧胺的抗肿瘤作用。

7.期刊论文 杨聪颖.陈昊.张昶.王巧.白玲.孟建 乳腺癌中TOPOⅡ、GST-π、雌激素受体、C-erbB-2癌基因的表达及相互关系 -宁夏医学院学报2004,26(5)

目的观察乳腺癌中TOPOⅡ、GST-π、雌激素受体、C-erbB-2癌基因表达与腋窝淋巴结转移之间的相互关系.方法利用免疫组化方法检测142例术前未行化疗的乳腺癌根治标本雌激素受体(ER)、C-erbB-2癌基因、TOPOⅡ、GST-π的表达.结果 142例乳腺癌中,雌激素受体、C-erbB-2癌基因、GST-π、TOPOⅡ的阳性表达分别为52.1%、81.0%、64.1%、76.8%;C-erbB-2表达与淋巴结转移呈正相关,与ER表达呈负相关;GST-π与C-erB-2表达和淋巴结转移间呈正相关,与ER表达呈负相关;TOPOⅡ与C-erbB-2、ER、淋巴结转移均无相关性;青年组(＜40岁)ER表达率低于老年组(＞60岁),C-erbB-2表达率高于老年组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论乳腺癌组织中雌激素受体、C-erbB-2癌基因、TOPOⅡ、GST-π的表达与淋巴结转移有关;乳腺癌患者若出现GST-π高表达,提示预后不良.

8.会议论文 王颖.曹旭晨 乳腺癌雌激素受体研究进展 2008

乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤，其发病率正在逐步上升。

乳腺癌是激素依赖性肿瘤，受雌激素和孕激素的调控，在多数乳腺癌组织中均发现有两种激素受体：雌激素受体(estrogen receptors，ER)和孕激素受体(progesterone receptors，PR)的表达。内源性雌激素参与乳腺上皮的生长分化，在乳腺癌的发生、发展中起至关重要的作用，而雌激素的作用又是由受体ER所介导的。

就雌激素受体两种亚型的生物学功能、变异以及它在乳腺癌的发生、发展、预后评估和内分泌治疗方面的研究进展进行了介绍。

9.学位论文 赵琳 雌激素受体蛋白表达和启动子甲基化与女性散发性乳腺癌发生发展的相关性研究 2009

目的：

雌激素受体(Estrogen Receptors，ER)属核受体超家族成员，目前为止发现有雌激素受体α(Estrogen Receptorα，ERα)、雌激素受体

β(Estrogen Receptorβ，ERβ)及雌激素受体γ(Estrogen Receptorγ，ERγ)3种亚型存在，在人类乳腺组织中仅见ERα和ERβ两种ER亚型表达。研究表明ERα和ERβ的结构、功能存在差异，因此推测两者在乳腺癌的发生发展中发挥不同的作用，且研究表明ERα/β启动子甲基化与ERα/β蛋白失表达相关。本实验研究在中国女性散发性乳腺癌组织中ERα/β的蛋白表达及与乳腺癌患者临床病理参数的相关性，并检测ERα/β基因启动子甲基化水平，探讨两种雌激素受体亚型在中国女性散发性乳腺癌中的表达特征及调控机制，同时就乳腺癌中耐药相关蛋白表达与ERα/β蛋白表达及启动子甲基化的相关性进行分析，以阐明雌激素受体的失表达及启动子甲基化在女性散发性乳腺癌发生发展中的重要意义。 材料与方法：

采用免疫组织化学(immunohistochenustry，IHC)染色法，检测214例散发性乳腺癌和25例乳腺纤维腺瘤组织中ERα、ERβ、BCRP、MRP、LRP、

P—gP、PR、HER—2、P53蛋白的表达，通过甲基化特异性PCR(Methylation specific PCR，MSP)法检测138例乳腺浸润性导管癌肿瘤及14例乳腺纤维腺瘤组织中ERα基因启动子区四个CpG岛密集区域甲基化及ERβ启动子区甲基化水平，分析ERα/β蛋白表达与临床病理学参数之间的相关性；分析乳腺癌组织中ERα/β基因启动子区甲基化水平及与ERα/β蛋白表达的相关性；分析ERα/β蛋白表达与启动子甲基化与乳腺癌耐药相关蛋白的相关性；通过逆转录PCR(Reverse transcript PCR，RT-PCR)方法检测5’—Aza—dC、E2处理后ER阴性MDA—MB—435s、ER阳性T47D乳腺癌细胞株ERα，ERβ、BCRP、MRP、LRP、P—gP mRNA变化情况，Western blot方法检测BCRP蛋白表达的变化。 结果：

1、女性散发性乳腺癌中ERα/β蛋白表达与临床病理参数相关性

2、女性散发性乳腺癌中ERα/β蛋白表达与基因启动子甲基化相关性研究

3、乳腺癌耐药相关蛋白表达水平与ERα/β蛋白表达及启动子甲基化相关性研究 结论：

1、乳腺癌组织ERα蛋白表达与乳腺纤维腺瘤组织比较无显著差异；乳腺癌组织中ERα蛋白表达与患者年龄、病理类型、临床分期、淋巴结转移、P53、HER—2蛋白无关，与PR蛋白表达正相关。乳腺癌组织中ERβ蛋白表达与乳腺纤维腺瘤组织比较明显降低；乳腺癌组织中ERβ蛋白表达与患者年龄、

绝经状态、病理类型相关，与患者临床分级、淋巴结转移情况、PR、P53和HER—2蛋白表达无关。

2、乳腺癌组织ERα基因启动子总甲基化发生率、4个检测区域(ER1、ER3、ER4和ER5)甲基化发生率与乳腺纤维腺瘤组织比较均明显升高，ERα蛋白表达阴性乳腺癌组织中总甲基化发生率及4个检测区域启动子甲基化发生率均明显高于ERα蛋白表达阳性乳腺癌组织，各检测区域间甲基化发生率未见显著性差别，ERα蛋白表达水平与ERα基因启动子甲基化发生率呈显著负相关，ERα基因启动子甲基化发生率与患者年龄、绝经状况、临床分级、淋巴结转移、病理类型比较均未见相关性，ERα蛋白表达阴性、PR蛋白表达阴性乳腺癌组织中ERα基因启动子甲基化发生率最高；乳腺癌组织ERβ基因启动子甲基化发生率与乳腺纤维腺瘤组织比较明显升高，ERβ蛋白表达阴性的乳腺癌组织中ERβ基因启动子总甲基化发生率明显高于ERα蛋白表达阳性的乳腺癌组织，ERβ蛋白表达水平与ERβ基因启动子甲基化发生率呈显著负相关，乳腺癌组织ERβ启动子甲基化发生率与患者发病年龄、临床分期具有相关性，与肿瘤大小、绝经状况、有否淋巴结转移、病理类型、PR蛋白表达比较均未见相关性；DNMT抑制剂5—Aza—dC可以浓度依赖性恢复ER阴性细胞中ERα/β mRNA表达，说明ERα/β基因启动子甲基化是引起ERα/β蛋白失表达的重要机制。

3、乳腺癌组织中，ERα/β蛋白表达与BCRP、MRP、P—gP和LRP蛋白表达正相关，ERα/β启动子甲基化与BCRP、MRP、P—gP、LRP蛋白表达不具有相关性；ER阳性T47D乳腺癌细胞中，E2显著上调BCRP，MRP、P—gP和LRP mRNA表达，ER阴性MDA—MB—435s乳腺癌细胞E2对BRCP等耐药蛋白mRNA表达无影响，提示E2通过ERα调节BCRP等耐药蛋白的表达。

10.期刊论文 韩玉贞.吕增华.朱玉红.Han Yuzhen.Lü Zenghua.Zhu Yuhong 青年乳腺癌雌激素受体与Ki-67关系的研究 -肿瘤基础与临床2007,20(1)

目的 研究青年乳腺癌雌激素受体表达与Ki-67指数的关系.方法 采用免疫组化S-P法,用抗ER、Ki-67单克隆抗体,研究32例青年乳腺癌和36例绝经后乳腺癌ER与Ki-67的表达.结果 青年乳腺癌17例(53.13%)ER阳性,绝经后乳腺癌20例(55.56%)ER阳性;青年乳腺癌ER阳性组Ki-67指数明显高于绝经后乳腺癌阳性组,差异有统计学意义(P＜0.01);而两者ER阴性组差异无统计学意义(P＞0.05).结论 青年乳腺癌ER阳性组肿瘤细胞增殖活性明显高于绝经后乳腺癌ER阳性组,这是青年乳腺癌恶性度高的重要原因.

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