DNA测序技术概述
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综述
ＤＮＡ测序技术概述
占爱瑶，罗培高
四川农业大学农学院，四川雅安６２５０１４
［摘要］ＤＮＡ测序技术作为现代生命科学研究的核心技术之一，自上世纪７０年代中期ＤＮＡ发明以来发展迅速。我们简要综述现有的几代ＤＮＡ测序技术的原理及其发展历程，并对未来可能出现的第三代测序进行预测。［关键词】ＤＮＡ测序；新一代测序；单分子测序；直接测序
［中图分类号］Ｑ５２３
［文献标识码］Ａ［文章编号】１００９－０００２（２０１１）０４—０５８４—０５
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ＤＮＡ
１９４４年，Ａｖｅｒｙ通过肺炎双球菌转化实验证明
ＤＮＡ是遗传信息的载体１１Ｉ。此后，人们一直致力于ＤＮＡ结构和序列研究，使得ＤＮＡ测序技术应运而生１２－５１。该技术对探索生命奥秘、治疗疾病，以及整个生物科学乃至医学的发展起到了巨大的推动作用，
并具有广阔的应用前景。
１经典的ＤＮＡ测序方法
２０世纪７０年代中期，２种不同的ＤＮＡ测序方法几乎同时发表：Ｓａｎｇｅｒ等提出“ＤＮＡ双脱氧链末端终止测序”，又称Ｓａｎｇｅｒ测序；Ｍａｘａｍ等提出
“ＤＮＡ化学降解测序”问。前者是利用ＤＮＡ聚合酶
Ｉ的聚合反应，在反应体系中引入一定比列的２７，
ＤＮＡ测序技术的发展经历了几个重要阶段：①
经典的手工测序，主要依赖于一些生物化学方法和
３，＿双脱氧核苷三磷酸（ｄｄＮＴＰ）作为终止剂，由于ＤＮＡ多聚酶不能区分ｄＮＴＰ和ｄｄＮｌ＇Ｐ，因此ｄｄＮＴＰ可以掺人新生单链中，而ｄｄＮＴＰ的核糖基３７碳原子上连接的是氢原子而不是羟基，因而不能与下一个核苷酸聚合延伸，合成的新链在此终止，终止点由反应中相应的双脱氧核苷酸三磷酸而定。后者的测序原理是在选定的核苷酸碱基中引入化学基团，经过化合物处理使ＤＮＡ分子在被修饰的核苷酸位置降解。虽然这２种测序方法的原理不同，但它们都是根据核苷酸在某一固定的点起始，随机在某一特定碱基处终止，形成一系列以某一特定脱氧核糖核苷
【收稿日期］２０１０—１２—０９
［基金项目】国家自然科学基金（３０９７１７８７）；霍英东高校教师基金
（２００７０４１１１４８）；四Ｊ｜ｌ省杰出青年基金（２０１０ＪＱ００４２）
【作者简介］占爱瑶（１９８４一），女，实验研究员，硕士［通信作者】罗培高，（Ｅ—ｍａｉｌ）Ｉｐ９０５２０００＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
电泳分离技术，包括Ｓａｎｇｅｒ测序和ＤＮＡ化学降解测序；②第一代测序技术，主要基于Ｓａｎｇｅｒ法的测序原理，结合荧光标记和毛细管阵列电泳技术来实现测序的自动化；③第二代测序平台，又称为新一代测序技术，主要包括Ｓｏｌｅｘａ测序、Ｓｏｌｉｄ平台、４５４测序、ＨｅｌｉＳｃｏｐｅ遗传分析系统等，它们的测序原理不完全相同，但共同的特点是都不需要传统的克隆步骤，实现了更高的通量。目前，该技术仍在发生着
迅速的变化，它的发展使人们对遗传物质ＤＮＡ的
认识层次不断升华，从对单一、局部的基因或基因片段的研究转变成了对整个基因组的研究［０３。我们
主要回顾了这几代ＤＮＡ测序技术的发展历程，并
对未来可能出现的第三代测序进行了预测。
万方数据
占爱瑶等：ＤＮＡ测序技术概述
酸（Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ）为末端的长度各异的寡聚脱氧核糖核苷酸混合物，然后通过高分辨率的变性聚丙烯酰胺凝胶电泳，经放射自显影后，直接从胶片上读出ＤＮＡ的顺序。
这２种测序方法都要依赖放射性同位素标记
（３２Ｐ，３５Ｓ）来实现，操作步骤繁琐，难以自动化，不能
满足大规模测序的要求。因此，科研人员开始寻求新的非放射性标记的测序技术来克服这些缺点。
２第一代ＤＮＡ测序技术
２．１
第一代半自动ＤＮＡ测序２０世纪８０年代末，荧光标记的测序技术逐渐取代同位素标记测序，四色荧光标记的应用使测序反应物的分离能在一个泳道完成，从而降低了泳道间迁移率的差异对测序精度的影响，为一块平板胶做９６个样品的高密度电泳的发展奠定了基础［７１。此时，基于凝胶平板电泳的第一代半自动ＤＮＡ测序仪应运而生１８１，如ＡＢＩ公司首次推出的ＡＢＩ３７０半自动测序仪，其原理是采用４种具有不同发射波长的荧光染料标记由聚合酶链终止反应产生的一系
列终止片段，经过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离后，利
用激光对分离的ＤＮＡ片段携带的荧光信号进行激发，然后检测并记录不同发射波长的信号，经计算机处理，最后得到ＤＮＡ序列信息凹。这种方法免除了同位素标记必须同时进行４组反应的麻烦，而且简化为由１条泳道同时读出４种碱基，大大提高了测序速度，为自动化加样及计算机阅读提供了技术基础，为基因组大规模测序提供了可能。但这种测序技术仍然使用平板凝胶电泳技术，费时费力，分析容量较低，提供的信息较少。
２．２
第一代全自动ＤＮＡ测序
２０世纪９０年代，基因组学的出现和发展对测
序的需求产生了数量级的跳跃。同时，毛细管阵列电泳ＤＮＡ测序技术也开始产生【１叫３１。此时的测序仪
用毛细管列阵电泳取代聚丙烯凝胶平板电泳，使样本分离可在一系列平行的石英毛细管内进行，可同时并行分析多个样本，加快了ＤＮＡ的测序速度，如这一时期ＡＢＩ公司开发的ＡＢＩ３７３０测序仪。与普
通电泳相比，毛细管电泳具有许多优势，如灵敏度
高、样品少、高效快速、可以在线检测等。此外，毛细管电泳设备的紧凑形式更易于实现并行化，可以获得较高的通量【１４】。这一代测序仪在人类基因组计划的后期起到了关键作用，使人类基因组计划比原计划提前２年完成１１５１。
万方数据
５８５
这一代测序仪由于其原始数据的准确率高，读长长，目前仍在使用中。但是它仍然依赖于电泳分离技术，很难再进一步提升其分析速度和并行化程度，很难再降低它的测序成本【１７１。因此，需要寻求一
些新的测序方法来突破这些局限。
３第二代ＤＮＡ测序技术
第二代测序技术又称新一代测序技术，属于循
环阵列合成测序，采用大规模矩阵结构的微阵列分
析技术，利用ＤＮＡ聚合酶或连接酶及引物对模板
进行一系列的延伸，通过显微技术观察记录连续测序循环中的光学信号来实现测序，可以同时并行分析阵列上的ＤＮＡ样本【１７。１９１。自２００５年４５４焦磷酸测序被报道后，其他各类循环阵列合成测序相继出现１２０－－２１１。根据所分析样本在测序前是否需要扩增，大致可分为克隆扩增型和单分子测序１＂，９１。
３．１
克隆扩增型
克隆扩增型主要包括４５４焦磷酸测序、ＡＢＩ公司的Ｓｏｌｉｄ系统、Ｉｌｌｕｍｉｎａ公司的Ｓｏｌｅｘａ测序等。尽管从模板文库制备、片段扩增到测序，这几种平台所采用的方法不一样，但它们都要经过模板文库制
备、ＤＮＡ片段扩增（加强测序过程中的光学检测灵
敏）、并行测序、信号采集及序列拼接、组装等步骤
（图１）。我们以４５４焦磷酸测序为例进行阐述。
４５４焦磷酸测序的技术核心是利用微乳液ＰＣＲ技术（ｅｍｕｌｓｉｏｎＰＣＲ）来实现ＤＮＡ片段的扩增，
利用焦磷酸法产生的光学信号进行显微观察检测，达到实时测定ＤＮＡ序列的目的，是边合成边测序。①模板文库制备：将待测ＤＮＡ处理成＜５００ｂｐ的片段并制备成单链ＤＮＡ文库，加上接头［２３１。（爹ＤＮＡ片度扩增：将单链ＤＮＡ文库模板及必要的ＰＣＲ反应
化合物与固化引物的微球（２８Ｉ．Ｌｍ）混合，使每一个
微球携带一个特定的单链ＤＮＡ片段，微球结合的
文库被扩增试剂乳化，这样就形成了只包含一个微
球和一个特定片段的微乳滴，每个微乳滴都是一个进行后续ＰＣＲ反应的微型化学反应器。微乳滴ＰＣＲ最大的特点是可以形成数目庞大的独立反应空间以进行ＤＮＡ扩增，同时避免了引物间及与模板ＤＮＡ相互干扰的问题刚。整个片度文库平行扩增，多个热循环后，每个微球表面都结合了成百数千个相同的ＤＮＡ拷贝，然后乳液混合物被打破，富集微球。③并行测序：将富集的微球转移到刻有规则微孔阵列的微孔板上，微孔板一端用于测序反应的化合物通过，另一端与ＣＣＤ光学检测系统的光纤部件
５８６
接触，用于信号检测闭。每个微孑Ｌ只能容纳一个微
球，将微孔板放置在ＧＳＦＬＸ中，测序反应开始。引
物与模板ＤＮＡ退火后，在ＤＮＡ聚合酶、三磷酸腺苷硫酸化酶、萤光素酶和三磷酸腺苷双磷酸酶等４种酶的协同作用下完成循环测序反应。放置在４个单独的试剂瓶里的４种碱基，依照Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｇ的顺序依次循环进入微孔板，每次只进一个碱基，当加入的ｄＮＴＰ与模板互补时，ＤＮＡ模板与互补的ｄＮＴＰ
聚合时可以产生等摩尔ＰＰｉ，在三磷酸腺苷硫酸化
酶的催化下，ＰＰｉ与５，＿磷酸化硫酸腺苷（ＡＰＳ）反应生成等量的ＡＴＰ；在荧光素酶的催化下，生成的
ＡＴＰ又可以和荧光素结合形成氧化荧光素，同时释
放光信号。最后为信号采集及序列组装、拼接。在４５４焦磷酸测序中需要注意２点：④用ｄＡＴＰ的类
似物ｄＡＴＰ仅Ｓ代替ｄＡＴＰ，因为ｄＡＴＰ的结构与ＡＴＰ相似，能与荧光素反应产生背景荧光，而ｄＡＴＰ仅Ｓ几
乎不产生背景荧光；②用三磷酸腺苷双磷酸酶使测
序能循环进行并得到信号峰，三磷酸腺苷双磷酸酶能在聚合反应完成后降解剩余的ｄＮＴＰ和产生的
ＡＴＰ，因此不须洗涤或分离步骤来除去剩余的
ｄＮＴＰ，同时也解决了测序反应中产生的ＡＴＰ信号
克隆扩增型：模板文库制备
随机（４５４测序，Ｓｏｌｅｘａ测序）配对末端（Ｓｏｌｉｄ测序）
Ｊ
片段扩增
微乳滴ＰＣＲ（４５４测序，Ｓｏｌｉｄ测序）桥式扩增（Ｓｏｌｅｘａ测序）ｌ并行测序
焦磷酸测序（４５４测序）
连接反应（Ｓｏｌｉｄ测序）碱基延伸（Ｓｏｌｅｘａ测序）
Ｊ
信号采集
通过显微检测系统监控，ＣＣＤ相机图像采集Ｊ序列拼接，组装单分子测序型：单链ＤＮＡ文库构建
ｌ
碱基延伸
通过ＤＮＡ聚合酶反应进行
ｌ
实时观察记录，信号采集
全反射显微镜技术（ＨｅｌｉｃｏｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司）蛋白质纳米装置（ＶｉｓｉＧｅｎ生物技术公司）
零级波导纳米结构（Ｐａｃｉｆｉｃ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司）
ｌ
序列拼接，组装
图１新一代测序流程图
万方数据
Ｌ生Ｅ，ＩＴＩ＇嫠ＳＴＴＥＲ
ＩＮ技Ｂ１０盏ＨＮ通０ＬＯＧ讯Ｙ…Ｖ０１．２…２
ＴＥＣＨ
Ｎ—ｏ．４
．
Ｊ—ｕ１．，２…０１．，
一
会使背景累积而溢出而使测序无法进行的问题［２６１。
与４５４的情况相同，Ｓｏｌｉｄ系统也采用了微乳滴ＰＣＲ与微球相结合的策略来扩增ＤＮＡ模板，不过Ｓｏｌｉｄ系统的微球要小得多，只有１斗ｍ【２７棚。它独特
之处在于其边合成边测序采用的是连接反应而不是聚合反应，同时，它运用双碱基编码策略来协助检测错误［３０ｌ。Ｓｏｌｅｘａ测序系统则是利用其专利核心技术“ＤＮＡ簇”和“可逆性末端终结”，实现自动化样本制备及基因组数百万个碱基大规模的平行测序，其单链文库片段的扩增是通过所谓“桥式扩增”过
程实现的【３１－３３１。
如果说第一代测序技术的特点是“线性的”，仪器每次运行只能读取有限的几条“通道”上的数据；
那么第二代克隆扩增型测序则是“平面的”，仪器每
运行一次可以读取整个平面上成千上万个测定点的数据，即它具有高度的并行性、高通量、操作简单、成本低等优势。但克隆扩增型测序也存在致命
的缺陷，即读长很短，甚至还不如传统的Ｓａｎｇｅｒ法，
这就给后期的序列组装带来了巨大的压力。
３．２单分子测序
为了克服克隆扩增型读长短的问题，单分子测序应运而生。它也是一种合成测序技术，能够直接
观察和测定ＤＮＡ或ＲＮＡ分子的数量和序列的结
构洋－３５１，主要包括ＨｅｌｉＳｃｏｐｅ遗传分析系统、ＶｉｓｉＧｅｎ公司的单分子合成测序仪及ＰａｃｉｆｉｃＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司的单分子实时测序技术等。与克隆扩增型所不同
的是，它不需要模板的预先扩增，通过在单一ＤＮＡ
分子组成的阵列上进行合成测序，通过物理等各种技术手段来观察和记录ＤＮＡ聚合酶合成ＤＮＡ的
过程，如ＨｅｌｉｃｏｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司的全反射显微镜
技术、ＶｉｓｉＧｅｎ生物技术公司的蛋白质纳米装置、
Ｐａｃｉｆｉｃ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司的零级波导纳米结构。
就测序技术本身而言，单分子测序和克隆扩增型的区别并不大，但测序结果却有不小的差别【捌：①单分子测序不需要ＰＣＲ扩增，更能反映细胞或组织内分子的真实情况，特别是在需要定量分析的情况下闭；②该技术具有更高的通量，因为在一个特定的表面，单个分子可以增加独立分析的ＤＮＡ片段数量【２１ｌ；⑧该项技术有望综合连续的长的读长和无以伦比的准确性。尽管如此，单分子测序也遇到了新的问题：如何降低非检测特异性背景的干扰，如何更准确快速地记录测序反应的结果，如何自动快速处理巨量的ＤＮＡ序列信息等１３７－３８］。这些都是亟待人们进一步研究解决的问题。
占爱瑶等：ＤＮＡ测序技术概述
４第三代测序技术——直接测序技术
近来来人们一直致力于直接测序技术的相关
研究。直接测序技术，即通过现代光学、高分子、纳米技术等手段来区分碱基信号差异的原理，以达到直接读取序列信息的目的，而不需要使用生物或化
学试剂，这对于进一步降低测序成本是非常可取
的。它有以下几种类型：①非光学显微镜成像：就是将核苷酸（主要是碱基）的空间线性排列方式可视
化，如果一个ＤＮＡ链的图片具有足够高的分辨率，
可以把ＤＮＡ链上的４种碱基区分开来，那么ＤＮＡ序列将非常容易被读出，这一设想是想借助具有原子水平分辨率的非光学显微镜来实现，如扫描隧道显微镜（ＳＴＭ）、原子力显微镜（ＡＦＭ）等［３９－４０ｌ。日本大
阪大学与ＺＳＧｅｎｅｔｉｃｓ公司都在致力于这方面的研
究，并且有一定的进展１４１１。②石墨烯和碳纳米管：石墨烯是由碳原子组成的二维晶体，碳原子排列与石墨的单原子层一样，非常稳定并且具有良好的导电
性，适合制作核酸测序用电极。这种设想是在石墨
烯上打出约１ｎｍ宽的缝隙，引导ＤＮＡ分子垂直通
过缝隙，当ＤＮＡ通过时，缝隙两边的石墨烯边缘可
以作为电极来直接确定ＤＮＡ的序列１４７＋Ｉ。目前，ＩＢＭ公司的Ａｌｍａｄｅｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｅｎｔｅｒ及哈佛大学正在
致力于这项研究㈣。③纳米孑Ｌ：即直径在纳米尺度
（１—２ｎｍ）的小孔，通常利用生物分子或固态物质制
成。设想在电场驱动下，当线性ＤＮＡ分子通过小孔时，利用电流的变化来直接读取ＤＮＡ的碱基序列。目前，许多研究机构正在开发纳米孔测序技术，如
美国波斯顿大学、阿肯色大学、加利福尼亚大学、
ＩＢＭ公司等㈣。以上几种设想都还停留在理论验
证阶段，还存在很多技术瓶颈需要解决，还无法达
到对单个碱基的准确辨别。相信经过科学家们的不
懈努力，直接测序技术将作为第三代ＤＮＡ测序技
术应用于分子生物学的各类研究。
５前景与展望
当今的科技革命不再是传统意义上的以某项重大科技突破为标志和某个领域的突起为代表，而是以众多学科、领域全面发展，交叉融合为特征。纵观ＤＮＡ测序技术的发展历程，会发现ＤＮＡ测序技术不再单纯使用生物化学或化学方法，而是慢慢融合了物理手段，并结合计算机应用，大大提高了测
序速度。随着现代光学、纳米技术、计算机科学等多
学科的全面发展，人们将克服困难，提高显微镜的
万方数据
５８７
分辨率、增强纳米孔的灵敏度、实现石墨烯上ｌ
ｎｍ
缝隙，最终达到利用显微镜技术、纳米孑Ｌ或石墨烯来直接读取ＤＮＡ序列的目的。届时，ＤＮＡ测序技术将不会存在测序缺口的问题，测序速度和精度将得到更大的提升，测序成本将被人们所接受。随着测序技术的不断完善，生命科学将进入一个空前繁荣
的新时期，并进而极大地影响人类文明的进程。
参考文献
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ｓｉｓｆｏｒＤＮＡｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｌａｓｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
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Ｒ，ｅｔａ１．Ｌｏｗ—ｃｏｓｔ，ｈｉｇｌＩ—
ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｌａｓｅｒ—ｉｎｄｕｃｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
ｆｏｒ
ＤＮＡ
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ｑｕｅｎｃｉｎｇ
ｂｙ
ｃａｐｉｌｌａｒｙ
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［１２】Ｒｕｉｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ
【１３】Ｄｏｖｉｃｈｉ
【１４】Ｈｕｎｋａｐｉｌｌｅｒ
［１５】Ｚｕｂｒｉｔｓｋｙ
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Ｒ
Ｄ，ＣｈｕｒｃｈＧ
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ｓｉｎｇｌｅ
ＤＮＡ
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作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
占爱瑶， 罗培高， MAN Ai-Yao， LUO Pei-Gao四川农业大学农学院,四川,雅安,625014生物技术通讯
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引用本文格式：占爱瑶.罗培高.MAN Ai-Yao.LUO Pei-Gao DNA测序技术概述[期刊论文]-生物技术通讯 2011(4)