肿瘤微环境中的非肿瘤细胞
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网络出版时间：２０１２—３—２７
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肿瘤微环境中的非肿瘤细胞
李磷１，邱蓉丽２，乐巍２，姚卫峰２，余果１
（南京中医药大学１．科技处、２．药学院．江苏南京２１００４６）
ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１一１９７８．２０１２．０４．０４．００３的非肿瘤细胞的特点，有利于治疗肿瘤及控制肿瘤复发和转移。本文主要综述肿瘤微环境中相关细胞与肿瘤的相互影响，探讨其在肿瘤发生发展过程中的作用，为进一步探索肿瘤细胞抵御治疗、肿瘤转移及治疗肿瘤提供依据。ｌ肿瘤微环境的组成
肿瘤微环境是多种细胞及基质组成的三维空间结构，生长环境独特，这些细胞包括各种纤维母细胞、巨噬细胞、Ｂ／Ｔ淋巴细胞及抗原递呈细胞等¨。ｊ，即肿瘤微环境。肿瘤细胞利用周围细胞的同时，也改变了其生长的微环境‘３“Ｊ，包括
文献标识码：Ａ文章编号：１００ｌ—１９７８（２０１２）０４一０４５５—０３中国图书分类号：ＲＪ０５；Ｒ３２９．２；Ｒ７３０．２；Ｒ７３０．３；Ｒ７３０．５摘要：肿瘤微环境是影响肿瘤发展恶化的重要因素，其中的非肿瘤细胞对于肿瘤细胞及微环境的形成和改变具有决定性作用。该文从肿瘤微环境的组成及其功能特点和影响肿瘤微环境关系密切的非肿瘤细胞入手，较全面的阐述了非肿瘤细胞在肿瘤微环境形成过程中的功能作用及影响。
关键词：肿瘤；微环境；非肿瘤细胞；巨噬细胞；成纤维细胞；淋巴细胞
改变周围细胞性质、基质结构及ｐＨ值等。肿瘤微环境的特异性变化改变了肿瘤细胞对治疗的反应，同时改变了肿瘤细胞黏附转移的特点ｐｏ。因此，许多研究者开始关注肿瘤微环境对肿瘤的影响，特别是肿瘤细胞、非肿瘤细胞及其共同作用形成独特微环境的作用。２肿瘤微环境的功能及特点
微环境形成过程中，非肿瘤细胞一些功能被抑制，肿瘤细胞出现优胜劣汰，最终形成一个平衡完备的“生态微环境”。肿瘤微环境的形成增强了肿瘤对外界的抵抗力．特别是对药物治疗作用的抵抗。肿瘤微环境有几个特点：（１）具有多种反馈控制机制：肿瘤细胞与非肿瘤细胞建立多种反馈
肿瘤作为严重影响人类健康的一类疾病，通常采用外科或直接杀伤肿瘤细胞药物或射线等治疗方法，但疗效有限，因此，国内外学者开始关注与肿瘤形成发展关系密切的相关细胞及基质作用，即肿瘤微环境。近年来的研究表明，肿瘤的发展恶化不仅仅与肿瘤细胞的自分泌有关，而且受周围细胞及基质的影响很大，与肿瘤细胞共同组成一个系统完备的微环境，改变了肿瘤细胞对治疗的反应。改变肿瘤细胞周围
收稿日期：２０Ｉｌ一“一０ｒ７，修回日期：２０ｌｌ一１２—１３
基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１００１５９９）；江苏省高校
自然科学基金资助项目（Ｎｏ０４脚Ｂ３６０ｌｏｏ）；江苏省中医药管理局基金资助项目（ＮｏＬ肋９０１３）；南京中医药大学国家基金预研基金资助项目（ＮｏｘＹＹ０６）
作者简介：李磷（１９７ｌ一），男，博士，副研究员，研究方向：中药复
方及抗肿瘤药物，Ｔｅｌ：０２５堪６７９８１９ｌ。Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｌｉｎ∞ａＩ＠
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控制机制，特别是多种正反馈机制，该机制利于肿瘤细胞生长和微环境的修复。（２）形成多条互补或可替代的代谢途径：肿瘤微环境有许多独特的代谢途径或通路，当某条通路或途径受到抑制时，相似作用的通路或途径迅速补充。（３）组织结构微单位化：肿瘤微环境由多个微弱差别的亚微环境组成，当某药物作用于敏感亚微环境中的肿瘤细胞时，非敏感亚微环境的肿瘤细胞得以生存下来。（４）稳定中的不稳定性：微环境的不稳定性，增强了肿瘤的微调能力，使肿瘤适应能力和调控更加完备。
３非肿瘤细胞在肿瘤微环境中的作用
邱蓉丽（１９７３一），女。博士。副教授，研究方向：中药复方化学及抗肿瘤药物。通讯作者，Ｔｅｌ：０２５＿８５引１５１２．Ｅ－ｍａｉｌ：
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３．１微环境中的巨噬细胞巨噬细胞普遍见于肿瘤组织中，称为肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭ）。ＴＡＭ通常分为两类，一类为Ｍｌ型，可被脂多糖、干扰索等激活；另一类为选择性激活的Ｍ２型，释放细胞因子激活ＴＨ２型细胞，肿瘤组织中通常为Ｍ２型。近来研究表明，肿瘤中的巨噬细胞随肿瘤的发展发生变化，Ｍ１型在以炎症为主的肿瘤初期出现，随后又向Ｍ２型转化，这时肿瘤细胞以侵袭、血管生成为主怕Ｊ。Ｍ２型高表达ｓｅｌｅｎｏｐｒｏｔｅｉｎｌ、Ｏｓｔｅｏａｃｔｉｖｉｎ、Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ和ＭｓＦ（ｍｉ－
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诱导单核细胞转化巨噬细胞Ｍ１和Ｍ２，增强肿瘤细胞运动，促进转移形成‘７Ｊ。ＴＡＭ通过ｃ一选择素受体的激活（ｃＬＲｓ）参与肿瘤的免疫抑制，人卵巢癌中ＴＡＭ高表达Ｄｅｃｔｉｎ－ｌ，ＭＤＬ—ｌ，ＭＧＬ，ＤｃＩＲ等ｃＬＲｓ类受体，同时调节粘蛋白ｃＡｌ２５和ＴＡＧ－７２与甘露糖受体（ＭＲ）结合后内化，共同参与肿瘤免疫抑制作用。且ＴＡＭ产生ＩＬ一１０、抑制ＩＬ—１２，降低ＴＨｌ趋化因子ＣｃＬ３哺４Ｊ。另外，ＴＡＭ过表达ｒＩ＇ＩＥ，促进血管前蛋白Ａｎ西ｏｐｏｉｅｔｉｎ＿２渗透，对抗血管抑制剂ＣＡ４Ｐ（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ
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ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）的作用¨”“Ｊ。巨噬细胞在肿瘤微环境中对肿
瘤细胞生长、新血管生成及基质重构起关键作用，同样，肿瘤微环境也影响ＴＡＭ的成熟与形状等特点。
３．２微环境中的成纤维细胞成纤维细胞是组织微环境中产生基底膜、ＥｃＭ和组织蛋白酶的主要间质细胞，肿瘤组织中的成纤维细胞，即肿瘤相关成纤维细胞（ＴＡＦ）通过旁分泌方式提供促癌信号，分泌表皮生长因子（ＥＧＦ）和转化生长因子（ＴＧＦ），促进上皮性肿瘤恶性增殖¨“。乳腺癌中ＴＡＦ分泌ｃｘＣＬｌ２及ＳＤＦ．１ｄ，激活ｃＸＣＲ４受体，使内皮祖细胞聚集，促进内皮前体细胞向肿瘤方向生长，促进血管生成。１３’”Ｊ。ＴＡＦ增多，血管生成增多，肿瘤的恶性程度高及预后差【１５｜。肿瘤微环境促进ＴＡＦ的转化，成纤维细胞与癌细胞共培养时表现出ＴＡＦ的特点。肝癌细胞与外周成纤维细
胞（ｍ）共培养后，分泌ＬＰＡ促进ＰｒｒＦ分化为ＴＡＦ，０【－ｓＭＡ
表达增加；体内用ＬＰＡ抑制剂［ＢｒＰ］．ＬＰＡ抑制成纤维细胞转化，降低相关基因的表达和肿瘤转移¨“。乳腺癌细胞通过ｓｍａｄ３通路促进ＳＤＦ－ｌ和ｃｃＬ５表达，使脂肪组织中的细胞向ＴＡＦ转化一“。
３．３微环境中的Ｔ淋巴细胞
肿瘤中的免疫细胞主要为
ｃＤ８或ｃＤ４Ｔ淋巴细胞，分泌的ＩＦＮ一．ｙ，其作用受到抑制而失去免疫功能，甚至参与抑制其它免疫细胞的作用ｍＪ。前列腺癌中ｃＤ８Ｔ淋巴细胞数量及活性均降低，ｃＤ４／ｃＤ２０淋巴细胞没有变化，免疫功能与空间分布发生了异常¨…。肝癌的瘤体积大恶性程度高者Ｔ淋巴细胞ＣＤ４／ｃＤ２５增多，抑制Ｄｃ激活的免疫反应四１。乳腺癌中调节性ＣＤ４／ｃＤ２５
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细胞增加，增加表达Ｆ０ｘＰ３和ＧＩＴＲ，而粒酶Ｂ及穿孑Ｌ索减少【２“。肿瘤微环境影响Ｔ淋巴细胞，特别是调节性Ｔ淋巴细胞的功能，从而导致Ｔ淋巴细胞发生了异常分化或分布，改变了其免疫学的特点，产生Ｔ淋巴细胞的免疫功能下降。子宫颈癌中的Ｔ淋巴细胞功能发生了异常，ＣＤ４／ＣＤ２５／ＦＯｘＰ３（＋）调节性Ｔ细胞在肿瘤组织中多于非肿瘤组织，转移后肿瘤中ＣＤ４／ＣＤ２５／ＦＯｘＰ３（＋）调节性Ｔ细胞明显增
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３．４微环境中的Ｂ淋巴细胞肿瘤中的Ｂ淋巴细胞较少，但并不是Ｂ淋巴细胞在肿瘤微环境中不重要。目前Ｂ淋巴细胞的研究主要集中于乳腺癌中，用Ｂ淋巴细胞缺失的小鼠（ＢｃＩ）Ｍ）与免疫正常小鼠同时种植ＥＭＴ一６乳腺癌细胞，发现ＢＣＤＭ小鼠肿瘤的发展受到明显抑制，同时ＢｃＤＭ小鼠的脾、淋巴节及肿瘤中的调节性Ｔ淋巴细胞明显降低¨“。乳腺癌中的调节性Ｂ淋巴细胞促进调节性Ｔ淋巴细胞细胞增多，导致肿瘤逃避免疫，产生肺转移ⅢＪ。ｌ４７０例乳腺癌病例研究发现大量的Ｂ淋巴细胞（ｃＤ２０）散在分布于肿瘤组织中，而不是集聚成团，参与激发乳腺癌细胞ＥＲ及ＰｇＲ，与乳腺癌的分级呈正相关∞埘Ｊ。另外研究显示Ｂ淋巴细胞促进黑色素瘤淋巴道转移旧Ｊ。因此，Ｂ淋巴细胞参与肿瘤发展及恶化，与肿瘤转移有密切关系。
３．５微环境中的ＮＫ细胞ＮＫ细胞在抗肿瘤中有很重要作用，但由于肿瘤微环境的抑制作用，减弱了其对肿瘤细胞的杀伤能力。ＮＫ细胞介导固有免疫，需要细胞因子激发变为极化细胞后，裂解ＮＫ细胞敏感的肿瘤细胞。ＮＫ极化状态非常短暂，极化后ＮＫ细胞识别能力增强，能识别与本身有微弱差别的各种靶细胞，然后作用于靶细胞。…。目前，ＮＫ细胞的激活途径还不太明确，ｆ且有研究表明ＮＫ细胞可以被ＩＦＮ．１激活，抑制肿瘤细胞的转移。ＩＦＮ一＿ｙ的调节主要通过ＩＲＦ—ｌ通路参与。如果抑制ＩＲＦ・ｌ作用，ＩＦＮ一＾ｙ作用降低，肿瘤转移能力增强。如果将小鼠的ＮＫ细胞去除，ＩＲＦ．１和ＩＦＮ．１均失去保护作用。用表达ＩＲＦ．１的肿瘤细胞与ＮＫ细胞共培养，ＮＫ细胞表现出明显的细胞毒作用罔１。另外，ＮＫ细胞和ＤＣ细胞共同促进ＡＤＣＣ（锄ｔｉｂｏｄｙ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
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总之，肿瘤细胞与其周边的非肿瘤细胞相互影响，形成
一个独特的微环境。微环境中的非肿瘤细胞不同于正常细胞，它改变了自身的一些特点，其功能或抑制或亢进，但大都服务于肿瘤细胞。在肿瘤微环境缓慢渐进的形成变化过程中，非肿瘤细胞起着决定性的作用，它改变了肿瘤细胞的一些特性，因此，研究微环境中非肿瘤细胞的作用及其对肿瘤细胞的影响，对于研究肿瘤细胞的侵袭、转移和抵御治疗具有重要意义。
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万方数据
肿瘤微环境中的非肿瘤细胞
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
李璘， 邱蓉丽， 乐巍， 姚卫峰， 余果， LI Lin， OIU Rong-li， YUE Wei， YAO Wei-feng， YUGuo
李璘,余果,LI Lin,YU Guo(南京中医药大学科技处,江苏南京,210046)， 邱蓉丽,乐巍,姚卫峰,OIU Rong-li,YUE Wei,YAO Wei-feng(南京中医药大学药学处,江苏南京,210046)中国药理学通报
Chinese Pharmacological Bulletin2012,28(4)
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