浆细胞样树突状细胞研究进展
’204‘
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maplfingof117--H1andB7・-IX:uncouplecostimulatory
functionfrom
浆细胞样树突状细胞研究进展
吴萍萍
摘要浆细胞样树突状细胞(pDC)是一类近年来被认识并被证明在免疫应答与免疫耐受中发挥重要作用的免疫细胞,其最突出的功能特点是在病毒、cPGODN的刺激下产生大量的I型干扰素,因此又被称为是天然工型干扰素产生细胞(玎屯)。由于其在来源、表型等方面都与我们以前所熟知的髓系树突状细胞有着很大的差异并具备独特的功能而引起广泛的关注。本文综述了pDC的来源、表型、功能特点,包括对T细胞的诱导分化及其与疾病的关系等方面的研究进展。
关键词浆细胞样树突状细胞;I型干扰素;T细胞;自身免疫性疾病文章编号1001—103x(20Q5)04—0204—06
中图分类号R392.12
文献标识码A
40多年前,Lermert和Remmele在反应性淋巴结的副皮质区发现了一群原先未曾被人们所发现的形似浆细胞样的细胞,以后的数据又显示这群细胞表
作者单位:310006杭州,浙江大学医学院免疫学研究所(硕士研究生)
市校者:浙江大学医学院免疫学研究所王建莉曹雪涛
达T细胞和单核细胞的表面标记,因此被称为浆细
胞样T细胞或浆细胞样单核细胞。在20世纪80年代,病理学家发现这群细胞定位在炎症或肿瘤部位的淋巴器官和皮肤相关性淋巴组织,但对于这群细胞的作用及其意义仍然知之甚少,直至1997年,两个独立的研究小组分别对这群细胞进行了报道,从
围处医堂鱼壅堂公婴!堂堡2旦箜28鲞筮!塑匦妇丛型i型窭i婴£塑§型丛煎!婴型!丛蛔!:血!!塑§:!蔓2§:№:璺
而让人们对这群细胞有了一个更深的认识。由于其在形态上似浆细胞样故命名为浆细胞样树突状细胞(pDC),并发现该类细胞在病毒的刺激下能够产生大量的I型干扰素并分化成熟,又称之为干扰素产生
‘205・
胸腺是T细胞的生发场所,但除此以外,在胸腺
内还有不同亚群的树突状细胞,包括pDC前体。该pDC前体与外周pDC前体在某些方面有所不同,如胸腺pDC前体均表达CD2、CD5和CD7淋巴细胞的
表面标记,而外周pDC前体则不表达或部分表达。
细胞(脱)。同时发现其在IL-3和CD40L的刺激下
可以转变为成熟pDC并诱导处女型T细胞向Th2型新鲜分离的胸腺pDC在IL-3和Ⅱ,40L的刺激下细胞分化。此后,由于该类细胞在形态与功能上的独特性而引起广泛的关注。本文就pDC的来源分化、表型、功能及其与自身免疫性疾病的关系等方面
进行了综述。
1
pDC的来源及分化
pDC细胞主要来源于骨髓、外周血及T细胞丰
富的淋巴组织,细胞具有类似浆细胞形态,最初被称
之为“浆细胞样T细胞”。该类细胞也聚集在产生炎症的淋巴结的高内皮静脉周围,但在病原容易入侵的部位如粘膜则一般缺如,提示pDC主要在监视血源性的病原体及呈递自身抗原方面发挥作用。pDC细胞前体在IL-3的刺激下可以分化为未成熟pDC,在IL-3和CIMOL的共同刺激下则分化为成熟pDC。此外,pDC前体细胞亦在病毒刺激下产生大量的I
型干扰素并分化成熟。
pDC细胞来源可分为以下几条途径。
1.1来源于骨髓造血干细胞的pDC
所有的造血细胞都来源于造血干细胞(HSC),这一点已经得到了公认。胚胎早期HsC定位于胎儿肝脏,在发育20周直至出生后骨髓成为HSC的主要定居场所。早期HSC表达CD34“磅1CD45RA一,并可以分
化为红细胞、单核细胞、粒细胞、T细胞、B细胞、NK细胞和DC。随着HSC在体内分化,表达CD34逐渐
下降,部分转变为表型为C1M+CD45RA+IL-3RaM咖HLA.DRi“的细胞,主要可见于胎儿肝脏、脐带血及骨髓。从这些部位分离出该群细胞,用病毒刺激可
产生大量的I型干扰素并分化成熟,同时在IL-3和
CD40L的刺激下也可以分化为成熟pDC,说明CD4+CD45RA+IL3R口“i曲HLA.DRiI-l细胞是pDC的前体。由于早期HSC(CD34“埘1CD45RA一)不表达任何pDC的表面标记,同时在病毒的刺激下也不产生工型干扰素,因此为了证实pDC来源于CD34喇’CD45RA一造血干
细胞,在体外加入Fit3.L培养2—3周后,发现有10%的细胞表达高水平的IL-3Ra,同时在病毒的刺
激下可以产生大量的IFN.17.,而IL-3弛吲汹则无类似现象…,从而证实了pDC来源于CD34“讪CD45RA一造
血干细胞。
1.2来源于胸腺的pDC细胞
CD83的表达上升。早先Spi£s等【21曾报道部分胸腺
CD34+CDla一亚群可以在基质细胞层分化为pDC细
CSFR.相比,CD34dimGM—CsFR+细胞不能检测到前T
J,发现一部分CD34+细胞可以分化为pDCCD4+CD45RA+HL~.DRh途径仍不是很清
pDC和淋巴细胞来源于同一细胞前体
近来认为,pDC细胞与T、B细胞和NK细胞来源
胞前体。近来又报道一群胸腺的CD34m…GM-CSFR+细胞前体在GM—CSF和TNF—a存在的情况下可以分化为髓系DC,而不能分化为T细胞,并且其分化为
NK细胞的能力也极低。至于这群细胞是否可以分化为pDC仍不是很明确。与pDC前体和CD34“妇GM—细胞受体a(pre.艮)的表达,因此有人认为该群细胞
是髓系DC的前体而非pDC前体。将人类CD34+细胞直接注入人的胸腺并移植到(RAG)。2/y一。基因敲
除小鼠b前体,但是否这一途径是通过CD34dimpDC前体即IL3Ra“谤1楚。因为CD34曲“IL-3酣谤’未能在这群细胞中检测
到,因此认为胸腺pDC前体分化发育与源自于胎儿肝脏、脐带血、骨髓的pDC前体分化发育是通过两条
不同的途径。同时,在(RAG)一2/y一。基因敲除小鼠中单独注入人CD34+细胞亦可在小鼠肝、外周血、骨
髓、脾脏等地方发现pDc前体,说明pDC前体也可在
没有胸腺微环境的条件下存在。虽然关于pDC胸腺
内发育途径到目前为止仍不是很明确,但研究表明体内存在着两条不同的pDC前体分化途径,即胸腺
内途径和胸腺外途径。
1.3
于同一个前体。从胎儿脐带血来源的CD34+CD38一CD7+细胞可以分化成B细胞、NK细胞及pDC而非MoDC可以支持这一论点,为了进一步证实这个观
点,用pDC对抗MoDC的递减杂交法H1发现在pDC
的650个序列中有92个序列是B细胞转录子,如免疫球蛋白入链和K轻链等,在MoDC则不表达这些分子。pDC还被发现表达只表达于淋巴细胞前体而非髓系细胞的前T细胞受体a(pre—Ta)和淋巴细胞的限
制性转录因子Spi.B。Spi.B阻碍T细胞、B细胞和
NK细胞的分化但促进pDC的分化∞】,说明其在淋巴
细胞和pDC的共同前体向pDC方向的分化发育中发挥作用。同时,pDC也可来源于外周血并在IL-3和
‘206。
旦处医堂鱼痊堂坌避2堂生2旦筮垫鲞筮垒翅&型盥丛鱼i趔坠i塑塑塾n翌区!墅型!亟蚁:地k垫堕:必28:№:§
分离的pDC只对CXCR4的配体SDF-1/CXCLl2发生
反应,从而介导pDC向淋巴组织迁移。而且,SDF-1
CD40L或者病毒的刺激下分化为成熟pDC。
现将pDC细胞来源及分化发育图示‘61如下:
还可以激活内皮的细胞间粘附分子ICAM一1并介导细胞的外渗旧J。实验发现,在变应性鼻炎的过敏部
曲M
位和系统性红斑狼疮(SEE)患者的局部皮损部位的血管内皮ICAM一1分子上调,说明该机制参与介导了变态反应和自身免疫反应病中pDC细胞从血液向非淋巴组织部位的迁移。新近认为,CXCR3在CXCR4
介导对配体SDF-1/CXCLl2的反应中有协同作用旧J。
咄必滔
州哪@“垂图1
pDC的分化发育途径
2
pDC的特异性表面标记浆细胞样树突状细胞(pDC)或者说DC2细胞前
体、天然I型干扰素产生细胞(IPC)一直以来都由于其缺乏特异性的表面标志而给实验研究带来一定的限制。pDC表达某些表面分子如CD4、CDl23、HLA.
DR、CD68、ILT-3、CD45RA和某些特异性的淋巴细胞
转录因子如前T细胞受体a(pre.Ta)、免疫球蛋白
(Ig)X类似物14.4和spi—B,但缺乏某些抗原分子如
CDIlc、ILT-1及其他细胞亚群的特征性标记,如:CD3、CDl4、CDl6、CDl9、CD20等‘7l。
2.1趋化因子受体及粘附分子
单核细胞来源的DC(MoDC)表达髓系标志物
CDl3、CD33、CDlIC、ILTl,也表达极低水平的IL-3受体a链CDl23。与MoDC不同的是,pDC表达高水平
的CD4、CD62L和CDl23。在炎性趋化因子受体的表达上,MoDC与pDC基本一致,如两者都表达CCR2和CXCR4,而CCR3、CCR4、CXCRl和CXCR2表达均比较低,CCR6和CXCR5则均未见表达。CCRl未见在MoDC上表达而在pDC上可见微弱的表达。同时,两者也表达相等量的粘附分子如CD50、CD58、CD62L和皮肤淋巴细胞相关抗原(CLA)。不同的是,pDC表达大量的CCR5、CCR7和CXCR3,而MoDC表达这些受体的量极其微弱。大多数pDC的受体,尤其是那些炎症因子和趋化因子受体在正常情况下没有作用,即pDC不对其相应的炎性因子发生反应而MoDC则几乎都可以对其相应配体发生反应。新鲜
除此以外,pDC细胞在受到CD40L的成熟信号刺激
CCLl9发生作用,最终介导pDC细胞向二级淋巴组
toll—like受体(TLR)
在pDC成熟的过程中,一类重要的信号分子ODN)的刺激。两者都
近来发现两类新的特异性pDC标记物BDCA.2
2|。在对人类胸腺的免疫组化实验中,不仅mAb
ACl44染色,而且有相
后,其表达的CD62L可以与高内皮静脉上的L选择素配体相作用,从而使CCR7与其配体CCLl7和
织的迁移。同时,实验还发现,在受到CD40L刺激后,pDC表达CCR5、CXCR3、CXCR4明显下降甚至缺如,同时对CXCLl2亦不发生反应,但其CCR7的表达量却明显上升,因此认为在pDC成熟过程中,
CCR7逐渐取代CXCLl2介导pDC的迁移。
2.2
Toll—like受体(TLR)在pDC上调趋化因子的表达和迁移中发挥了重要的作用。与MoDC表达TLRl、2、4、
5,6、7和8不同,pDC表达Ⅱ脚和TLR9及低水平的
TLRl、ⅡR6、TLRl0,因此决定了MoDC与pDC接受抗原刺激的种类也不同。TLR7接受硫咪嘌呤复合物的刺激,TLR9则接受细菌的DNA或人工合成的寡聚脱氧核苷酸含CPG基序(CPG可以诱导pDC分化成熟并分泌I型干扰素,且两者都通过蛋白MyD88依赖的NF-JcB途径发挥作用¨0|。
至于TLR如何介导pDC与抗原的相互作用并捕获与
呈递抗原的具体机制仍不清楚。
2.3特异性表面标记BDCA.2和BDCA.4
和BDCA_4。BDCA一2是一类含有213个氨基酸的新的二型跨膜糖蛋白,属于钙依赖性凝集素家族¨1|。
在外周血中,BDCA一2无一例外地表达于pDC细胞的
表面,而在骨髓中,除表达于pDC外,还可以低水平
地表达于CD34m…CD45RA““细胞,即CD34d“CD45RA“imBDCA一2。‘’。细胞,该类细胞被认为是源自于CD34州“CD45RA—BDCA一2一的造血干细胞(HSC)的pDC细胞前体。BDCA一2不能作为成熟pDC分离和
鉴定的标记,因为它在体外培养成熟的过程中很快
丢失[1pDC细胞可被抗BDCA.2
里处匿堂丝壅堂坌避2堂堡!旦筮垫鲞筮堡翅№型髓丛旦i趔墅i婴!塑§堡女业丛!婴型!尘Q臣:墨业塑§:№!垫:№:璺当一部分皮质区的淋巴细胞亦可被着色。这一现象是否说明了该皮质区的淋巴细胞也表达BDCA一2还
是抗BDCA一2
mAb
’207・
能上调CIMOL的表达,Th0细胞在受到抗原冲击的pDC细胞的刺激后产生IL-10上升,说明未成熟pDC
可以降低CIMT细胞对外来抗原或自身抗原的反应。
ACl44与其它表达于皮质区淋巴
细胞的抗原发生了交叉反应有待于进一步证实。实
验表明,与单独用IL-3刺激相比,用抗BDCA.2
mAb
对于这种未成熟pDC诱导CIM+T细胞的无能状态有几种解说,一种系为人们所熟知的“双向信号”机制:T细胞在接受APC呈递抗原发生活化不仅需要结合在MHCⅡ类分子上的抗原的刺激,而且需要表达在APC表面的协同刺激信号如CD80、CD86,而未成熟pDC由于缺乏协同刺激信号的表达,因此
不能诱导T细胞的增殖和活化。但是Albert等人u41的实验对这一理论提出了疑义,他们发现在体外实
ACl44和IL-3共刺激pDC产生的IL-12明显上升,从
而被认为BDCA一2在pDC细胞诱导T细胞向Thl型和Th2型细胞分化的平衡方面发挥作用。同时认为
这种现象主要不是由于抗BDCA一2
mAb
ACl44直接
刺激pDC细胞分泌IL-12所致,而是间接通过激活
BDCA.2后抑制工型干扰素的产生实现。理由是,在
实验中预先加入中和性抗I型干扰素抗体后产生IL。12亦上升,而预先加入人类重组I型干扰素则其
分泌量下降。
验中,单核细胞来源的成熟树突状细胞(MoDC)虽然表达CD80、CD86,但也能刺激CD8+T细胞的耐受。因此,“双向信号”机制学说有待于进一步完善。另一种说法是认为该类抗原特异性T细胞在受到抗原冲击的未成熟pDC刺激时,在表达于pDC细胞表面的抑制分子和分泌的可溶性细胞因子等抑制性信号的共同介导下不能上调CD40L的表达,可溶性细胞因子如IL-10、IFN,a、转换生长因子.B(TGF.p),和细
胞表面的抑制性分子如属于免疫球蛋白类似抑制性
与BDCA.2一样,BDCA4在血液和骨髓中亦只
表达于Lin—CD4“…CDl23”咖‘CDllc—CD45RA+BDCA.1一BDCA一3“i”的pDCs和CD34曲“CIM5RA血”BDCA一2曲“
pDCs前体。在扁桃体中,BDCA4除表达于pDC外,
一小部分CD3+T细胞和CD3一BDCA.2一细胞也表达低水平的BDCA一4,其中的CD3+BDCA4+细胞根据其免疫表型特征与Breitfeld等u31发现的TFH细胞一
受体家族的免疫球蛋白类似转录子3和4(ILT3、ILT4)则被认为在诱导T细胞无能上起到了更为重
要的作用。它们不仅表达于pDC而且也表达于单核
致,由此认为这群细胞是盯H细胞。也有实验提示,
在外周血中,BDCA-4也可以表达于用PMA加离子霉
素刺激24小时后的CD3+CIM5RA+的处女型T细胞,而对这一类细胞的具体特性目前仍不是很清楚。
因BDCA.4在pDC分化成熟的过程中不丢失,因此可
细胞及其它的DC亚群,在功能上属于杀伤细胞抑制性受体,其胞浆段含有免疫受体酪氨酸抑制基序(rr—IMs)。在发生作用时通过聚集酪氨酸磷酸酶SHP-1使fflMs磷酸化从而干扰CIM0.CIMOL的信号传导。
已知的1LT4的配体为HLA-A、B、C和G,而ILT3的配体目前尚未知u5f。
3.2
以用作分离pDC的表面标记。
3
pDC对T细胞的诱导分化
3.】pDC诱导效应性CD4+T细胞处于无能状态
实验发现从人外周血新鲜分离出来的未成熟
pDC细胞可以诱导抗原呈递CIM+T细胞处于一种无能状态,如对破伤风毒素发生特异性反应的CIM+
CIMOL活化的pDC诱导调节性CD8+T细胞及近来有人报道用同种异体的CIMOL激活的pDC
Th2型细胞的产生
T细胞系与用该毒素冲击过的自体pDC共孵育,结果发现用破伤风毒素再去刺激该类CD4+T细胞不发生反应与增殖。同样,在人类自身反应性疾病如
硬皮病中,用对自身拓扑异构酶1发生特异性发应的CD4+T细胞与预先用该酶冲击过的自体pDC共
可以诱导处女型CD8+T细胞向调节性CD8+T细胞(CD8Tr细胞)转变,也可以诱导CD4+T细胞向Th2
型方向分化并使其分泌产生n4和IL-5。CD8+Tr
细胞对于再次刺激表现出低增殖性和低溶细胞反应,并分泌大量的IL-10,但分泌IFN一7的量很低¨引。
孵育,再用拓扑异构酶l去刺激该类CD4T细胞也不
发生发应,同样的现象也出现在其他的自身反应性
该类调节性T细胞与我们已知的CD8+CD28一调节
性T细胞在特性上有所不同。产生IIM0的CD8+Tr细胞来源于pDC细胞对处女型CD8+T细胞的一次
疾病中。目前认为pDC诱导无能反应的能力是与缺
乏IL-2有关,因为在给予高浓度的IIJ.2后,这种特性
性刺激,而CD8+CD28一Tr细胞则是一种对CTL细胞
反复束口激后的终末状态。其次,产生1L-10的CD8+Tr细胞通过分泌IL-10直接抑制初始T细胞的反应,
可以部分或完全逆转,而被诱导的无能T细胞的特
性则是持续不变的。同时发现这类CD4+T细胞在受到抗原冲击的pDC刺激后再次面对抗原刺激时不
并且这种抑制可以不依赖刺激性抗原是否存在而发
。208。
国处医堂鱼壅堂坌盟塑§堡2旦箜垫鲞筮垒翅匦虹丛趟型墅盟塑塾i堂垡!婴型趔哑:地!Y垫煎:型垫:丛!:垒
用,从而为临床抗病毒、治疗自身免疫性疾病、抗肿
瘤、抗移植排斥反应等各个方面开辟了一条新的途
挥作用(称之为抗原启动旁路抑制现象),而CD8+CD28一Tr细胞则是通过诱导未成熟MoDC向调节性DC方向分化而发挥作用的。
3.3其他
用病毒或CPGODN激活的pDC可产生大量I
径。相信有关pDC的研究既有基础理论探索意义,也有疾病防治的应用价值和广阔前景。
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theexpressionofimmunoglobulin-like
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B,
andthreenoveltranscripts
in
humanplasmacytoiddendriticcells[J].
用正常人的鼻粘膜标本作为对照,在过敏性鼻炎患
者的鼻粘膜组织中发现了数量不多的pDC细胞,用过敏原刺激后,pDC的数量明显上升,提示pDC细胞可以迁移到缺乏淋巴组织的外周效应组织中,与过
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precursor
direct
ofLangerhanscells[J].J
lmmunol,
SLE的病理过程中发挥了相当重要的作用。SLE是
1999,163(3):1409.1419.
8
Belmont
一类由局部皮损逐步发展为多器官严重病损的自身免疫反应性疾病,SLE患者血清和皮损部位IFN—a分
泌上升。尽管在SLE患者的循环系统中pDC的数量
HM,BuyonJ,GiomoR,etal.Upregulationofendothelialcellad-
activityinsystemiclupus
hesionmoleculescharacterizesdisease
tesus.TheShwartnnanphenomenon
erythema—
revisited[J].ArthritisRheum,1994,
37(3):376.383.
9
VanbervlietB,Bendriss-VermareN,Mas,目acrierC,eta1.11leinducibleCX—CR3ligandscontrolplasmacytoiddendriticcell
stitutivechemokine
stromal
responsiveness
to
则明显下降,但病理学研究发现,在受累器官可以发现大量的pDC,推测是由于SLE患者pDC由循环系
统向局部病损部位迁移所致。IFN.a来源由患者体
thecon—
cell—derivedfactor
1(SDF-1)/CXCLl2[J].J
内长期循环的自身抗体(主要为抗核抗体)以及DNA和抗体的免疫复合物刺激pDC产生。
4.3
ExpMed,2003,198(5):823—830.
10
Hemmi
vate
H,KaishoT,Takeuehi
cells
O,eta1.Smallanti—viral
immune
via心-MyD88-dependent
c删nds
acfi—
signalingpathway[J].Nat
pDC与肿瘤
Immunol,2002,3(2):196—200.
11
Zou等发现pDC可以迁移到病人的卵巢癌组织
中,并通过抑制T细胞免疫从而抑制肿瘤特异性的免疫[1引。关于pDC在对抗肿瘤方面的作用还有待于进一步研究。5结语
pDC或者IPC是免疫系统新的细胞成员,其在病毒或CPGODN等刺激能够分泌CCIA、CCI_3、
DzionekA。SohmaY,NagafoneJ,eta1.Anovelcell—specific
tent
plasnmcytoidcapture
dendritic
is
a
typeIIC-typeleetin。mediatesantigen
alpha/beta
and
pe—
inhibitor0finterferon
induction[J].JExpMed,2001,194
(12):1823.1834.
12
DzionekA。Fuchsthreema/'kers
for
A,Schmidt
P,et
a1.BDCA-2,BDCA.3,andBDCA4:
in
distinctsubsetsofden—drificcells
humanperipheral
bloed[J].Jlmmunol,2000,165(11):6037-6046.
13
BreitfeldD,OhlCXCchemokine
L,KremmerE,et
a1.Follicular
to
B
helper
Tcells
express
CCL5、CCL2等趋化因子和GM.CSF、rINF呱IL-6、IL-8
等细胞因子,特别是能够分泌大量I型干扰素u引,因此,pDC不仅在介导天然免疫方面发挥着作用,更在介导机体的适应性免疫应答方面发挥着重要的作
14
receptor5,localize
Bcell
follicles,andsupportirmnu-
noglobulinpreduction[J].JEXPMed,2000,192(11):1545—1552.A1bertML.JegathesanM,DarnellRB.Den(场6ccellmaturation
required
for
is
thecl'e6.s.tolefization
of
CD8+T
cells[J].Nat
hnnlunol,
2001。2(11):1010-1017.
。208。
国处医堂鱼壅堂坌盟塑§堡2旦箜垫鲞筮垒翅匦虹丛趟型墅盟塑塾i堂垡!婴型趔哑:地!Y垫煎:型垫:丛!:垒
用,从而为临床抗病毒、治疗自身免疫性疾病、抗肿
瘤、抗移植排斥反应等各个方面开辟了一条新的途
挥作用(称之为抗原启动旁路抑制现象),而CD8+CD28一Tr细胞则是通过诱导未成熟MoDC向调节性DC方向分化而发挥作用的。
3.3其他
用病毒或CPGODN激活的pDC可产生大量I
径。相信有关pDC的研究既有基础理论探索意义,也有疾病防治的应用价值和广阔前景。
参考文献
l
型干扰素并诱导CD4+T细胞向Thl型细胞分化。更值得关注的是,近来Gaetan等认为pDC同样可以诱导B细胞向浆细胞方向分化并促使产生抗原特异性
Blom
B,HUS,Antonenl【oS。eta1.Generationofinterferonalpha-producing
stem
predendritie
cell(pre—DC)2fromhumanCD34(+)hematopoietic
cells[J].JEXPMed,2000,192(12):1785—1796.
2
Sp沁H,CouwenbergF,BakkerAQ,eta1.Id2andId3inhibitdevelopment
of
抗体。实验发现,pDC细胞在病毒如流感病毒刺激下产生I型干扰素和IL-6,I型干扰素诱导B细胞向浆细胞分化但不能产生抗原特异性抗体,而IL-6则进一步促使其产生抗原特异性抗体,因此,pDC对于诱导体液免疫应答中也同样发挥作用[1引。
44.1
3
CD34(+)stemcells
into
predendritic
origin
cell(pre—DC)2butnotintopre・
DCl.Evidenceforalymphoidofpre-DC2[J].JExpMed,2000,192
(12):1775.1784.
WeijerK,UittenbogaartCH,VomdonwA。etal.Intrathy-nileandextrathy-
mic
developmentofhumanplasmacytoiddendriticcell
precursors
invivo
pDC与疾病
[J].Blood,2002.99(8):2752.2759.
4
Ri8鲫趴MC。Duhen
T,BfidonJM,eta1.Subtractivehybridizationreveals
trasncript
pDC和过敏性反应
取静息期过敏性鼻炎患者的鼻粘膜活检标本,
theexpressionofimmunoglobulin-like
7,Eph—BI,granzyme
B,
andthreenoveltranscripts
in
humanplasmacytoiddendriticcells[J].
用正常人的鼻粘膜标本作为对照,在过敏性鼻炎患
者的鼻粘膜组织中发现了数量不多的pDC细胞,用过敏原刺激后,pDC的数量明显上升,提示pDC细胞可以迁移到缺乏淋巴组织的外周效应组织中,与过
6
Blood。2002。100(9):3295—3303.
5
Schottespi-B
cell
is
R,Ris¥oan
MC.Beudri∞.Vennare
N,et
a1.The
transcription
factor
expressedinplasmacytoidDC
precursors
andinhibitsT,BandNK
development[J].Blood,2003,101(3):1015—1023.
B,Su扭nne
Bianea
J,Schotte
R,et
a1.D吖d叩H圮nt8lorigin0fPre・DC2
敏性疾病的发生密切相关。
4.2
[J].HumImmunol,2002,63(12):1072.1080.
7
pDC和自身免疫反应性疾病
近年来的研究发现,pDC及其产生的IFN一7在
ltoT,InabaM,Inabadendriticceils
is
a
K,eta1.ACDla+/CDllc+subsetofhumanblood
precursor
direct
ofLangerhanscells[J].J
lmmunol,
SLE的病理过程中发挥了相当重要的作用。SLE是
1999,163(3):1409.1419.
8
Belmont
一类由局部皮损逐步发展为多器官严重病损的自身免疫反应性疾病,SLE患者血清和皮损部位IFN—a分
泌上升。尽管在SLE患者的循环系统中pDC的数量
HM,BuyonJ,GiomoR,etal.Upregulationofendothelialcellad-
activityinsystemiclupus
hesionmoleculescharacterizesdisease
tesus.TheShwartnnanphenomenon
erythema—
revisited[J].ArthritisRheum,1994,
37(3):376.383.
9
VanbervlietB,Bendriss-VermareN,Mas,目acrierC,eta1.11leinducibleCX—CR3ligandscontrolplasmacytoiddendriticcell
stitutivechemokine
stromal
responsiveness
to
则明显下降,但病理学研究发现,在受累器官可以发现大量的pDC,推测是由于SLE患者pDC由循环系
统向局部病损部位迁移所致。IFN.a来源由患者体
thecon—
cell—derivedfactor
1(SDF-1)/CXCLl2[J].J
内长期循环的自身抗体(主要为抗核抗体)以及DNA和抗体的免疫复合物刺激pDC产生。
4.3
ExpMed,2003,198(5):823—830.
10
Hemmi
vate
H,KaishoT,Takeuehi
cells
O,eta1.Smallanti—viral
immune
via心-MyD88-dependent
c删nds
acfi—
signalingpathway[J].Nat
pDC与肿瘤
Immunol,2002,3(2):196—200.
11
Zou等发现pDC可以迁移到病人的卵巢癌组织
中,并通过抑制T细胞免疫从而抑制肿瘤特异性的免疫[1引。关于pDC在对抗肿瘤方面的作用还有待于进一步研究。5结语
pDC或者IPC是免疫系统新的细胞成员,其在病毒或CPGODN等刺激能够分泌CCIA、CCI_3、
DzionekA。SohmaY,NagafoneJ,eta1.Anovelcell—specific
tent
plasnmcytoidcapture
dendritic
is
a
typeIIC-typeleetin。mediatesantigen
alpha/beta
and
pe—
inhibitor0finterferon
induction[J].JExpMed,2001,194
(12):1823.1834.
12
DzionekA。Fuchsthreema/'kers
for
A,Schmidt
P,et
a1.BDCA-2,BDCA.3,andBDCA4:
in
distinctsubsetsofden—drificcells
humanperipheral
bloed[J].Jlmmunol,2000,165(11):6037-6046.
13
BreitfeldD,OhlCXCchemokine
L,KremmerE,et
a1.Follicular
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B
helper
Tcells
express
CCL5、CCL2等趋化因子和GM.CSF、rINF呱IL-6、IL-8
等细胞因子,特别是能够分泌大量I型干扰素u引,因此,pDC不仅在介导天然免疫方面发挥着作用,更在介导机体的适应性免疫应答方面发挥着重要的作
14
receptor5,localize
Bcell
follicles,andsupportirmnu-
noglobulinpreduction[J].JEXPMed,2000,192(11):1545—1552.A1bertML.JegathesanM,DarnellRB.Den(场6ccellmaturation
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is
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CD8+T
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2001。2(11):1010-1017.
国处医堂鱼蕉堂坌堑!嫂§生2旦筮垫鲞筮璺翅曼!型髓丛型型坠i塑!望墨型逾丛!墅型!尘g臣:地!!塑§:坠12§:№:璺
15
Colonna
。209。
M,Nakajima
class
I
H,Havarr0F,et
a1.AnovelfamilyofIg-like
recep—
18
Immunity,2003,19(2):225・234.
Zou1in
tomforHLA
moleculesthatmodulatefunctionoflymphoidand
W,MachelonV,Conlomb-L’HenninA。ethuman
tumors
a1.Stromal—derived
factor-precur一
myeloidcdls[J].JLeukocBid,1999,66(3):375—81.
16
GillietM,LiuYJ.GenerationofhumanCD8T-regulatorycellsbyCIM0
reemi£sandaltersthefunctionofplasmacytoid
801"dendritic
19
eells[J].NatMed,2001,7(12):1339—1346.
stimulated
ligand-activutedIdasmaeytoiddendriticcells[J].JE砷Med,2002,195(6):695-704.
17
JegoG.PaluckaAK,BlanckJP。eta1.Plasmaeytoiddendriticcellsinduce
Me商ugoraeNJ,YoungHA。AmmteSB,eta1.Virally
cytoiddendriticcellsproducechemokines
NK
and
pl∞m・
T
inducemigrationof
and
cells[J].J
Leukoe
Biol,2004,75(3):504-514.
(收稿日期:2004—12—18)
01∞mucelldifferentiationth_吼】shtypeIinterferonandinterleukin6[J].
肿瘤抗原NY—ESO一1研究进展
王运伟
摘要肿瘤抗原NY-ESml是肿瘤一睾丸(cancer-testis,Cr)抗原,其编码基因是一基因家族,目前发现的主要包括NY-ESO-1、LAGE-1和ES03三个成员。NY-F_SO-1是迄今发现的最具免疫原性的肿瘤抗原之一,可以在NY-ESO-1表达阳性的肿瘤患者体内引起自发性体液免疫反应和T细胞免疫反应,因此在抗原特异性肿瘤免疫治疗中具有广泛的应用前景。
关键词肿瘤抗原;NY.ESO-1;肿瘤免疫治疗文章编号1001—103x(2005)04—0209—04
中图分类号R392.11
文献标识码A
寻找和鉴定肿瘤抗原并把他们作为肿瘤疫苗的
543bp,3’非编码区151bp,5’非编码区长度不一,最
候选靶点一直是肿瘤免疫治疗的一个重要方向。近年来,随着以细胞毒性T细胞(crIL)和抗体反应为基
础的抗原鉴定方法的系统应用,大量肿瘤相关抗原
长可达53bp。NY—ES0—1表达的蛋白质分子量为17999D,由180个氨基酸组成,在其N端有一富含甘氨酸的区域(在起始80个氨基酸中就有30个),而在其C端存在一疏水性氨基酸尾,这表明在NY—F_SO.1蛋白上有潜在的跨膜区域,从而说明该抗原可能是一个跨膜蛋白。IV(一F_SO一1基因在正常组织中的表达仅限于睾丸和卵巢(弱表达),而在黑色素瘤、乳腺
癌和前列腺癌中有较高的表达比例。
和肿瘤特异性抗原被发现,其中以CT抗原在肿瘤疫苗及肿瘤免疫治疗中最具发展潜力。CT抗原具有以下特点:①CT抗原的mRNA广泛表达于人类各种肿瘤组织中,且在不同类型的肿瘤组织和细胞中表达比例不同;②在正常组织中的表达仅限于睾丸;③基因定位于x染色体。NY.ESO一1是近年来新发现的一种CI’抗原,由于它自身特有的肿瘤限制性表达
形式和较强的免疫原性,在肿瘤免疫及免疫治疗中备受瞩目。
1
Bernard等【21使用代表差异分析技术发现了NY—F_SO.1基因家族另一成员LAGE.1,定位于Xq28。该基因的特点是启动子序列中不含TATA盒,只是在一24至一145区之间有两个Spl位点和一个核心Ets
位点;在一400至+333区有一CpG岛,G、C含量为
NY—ESO一1抗原基因家族
NY—ESO.1首先由美国学者Chen等…使用重组
cDNA文库血清学分析法(Serological
analysisofreeom—
73%;LAGE—l基因90%的转录起始点位于一25至+1区,其余位于一100至一25区。I.AGE.1与NY.ESO.1最明显的不同之处在于其在肿瘤细胞株中存在着高频率的不完全剪接mRNA,若LAGE—lmRNA剪接完全则与NY.ESO一1mRNA的一致性达84%。LAGE一1蛋白同样由180个氨基酸组成,分为4个区,每个区由45个氨基酸组成,其中与NY—ESO—l差别最大的部分在第三区,此区域LAGE—l呈现为碱性,而NY—ESO.1为酸性。二者同样之处在于LAGE一1在C末端也有一个碱性的疏水区域。LAGE一1基因的表
达完全符合CT抗原的定义,其在肿瘤组织中的表达
binantcDNAexpressionlibraries,SE磁Ⅸ)筛选构建于食
管癌组织的cDNA表达文库而发现的一个肿瘤抗原。NY—ESO—l基因位于x染色体,转录的mRNA最长为747bp(保存于GenBank的数据为755bp),编码区
基金项目:上海市自然科学魅金资助项目(03ZRl4041)
作者单位:200025,上海第二医科大学附属瑞金医院外科上海消化外科研究所(博士研究生)
审校者:上海第二医科大学附属瑞金医院外科上海消化外科研究所顾琴龙朱正纲