瘦素调节糖代谢的机制研究进展重点
·专题笔谈·
瘦素调节糖代谢的机制研究进展
朱冰曲伸
随着糖尿病发病形势的日趋严峻,糖尿病治疗方法的突破和创新也迫在眉睫。除了经典的口服降糖药和胰岛素治疗外,许多针对新的治疗靶点尤其是分子生物学靶点的药物也应运而生,其中瘦素被认为是一个潜在的有效治疗药物。上世纪90年代初,研究发现某些肥胖鼠血中缺少一种可有效阻止大鼠发生肥胖症和糖尿病的重要物质。1994年,这种物质被克隆并证实是一种由脂肪细胞分泌且主要作用于中枢、可调节食欲、体重和能量代谢的脂肪因子,因此被命名为“瘦素”(leptin) 。进一步研究发现,瘦素不仅在调节能量摄取和消耗中扮演重要角色,而且具有调节血糖的重要价值。目前,瘦素治疗糖尿病的潜在价值已经得到越来越多的认可并引起广泛关注。本文将对瘦素调节糖代谢的机制进展进行论述。
一、瘦素介导中枢神经系统调节糖代谢的作用动物试验发现[1]
,瘦素可同时作用于下丘脑γ氨基丁酸(GABA )神经元和阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC )神经元上的瘦素受体(LEPRs ),并可完全纠正由胰岛素缺乏引起的高糖血症,其中GABA 神经元上的LEPRs 起主导作用。同时还发现下丘脑腹内侧核(VMH )的类固醇生成因子1(SF-1) 神经元上的LEPRs 不参与降糖作用。早期的研究也证实GABA 神经元在瘦素调节糖代谢的过程中起了主要作用,而SF -1神经元、POMC 神经元等谷氨酸能神经元上的LEPRs 起着次要作用[2]
Berglund 等。然而,近期[3]的研究认为POMC -LEPRs 虽没有足够能力介导瘦素在胰岛素绝对缺乏时的降糖作用,但
对于胰岛素分泌能力尚存的个体来说,POMC -LEPRs 仍可以发挥出理想的降糖效果,瘦素作用于说明
DOI:10.3760/cma.j.issn.1674基金项目:中华医学-5809.2016.02.003
会临床医学科研专项基金([1**********]5)(SHDC12012303);上海市卫生局申康慢病综合防治项目作者单位:200072同济大学附属上海第十人民医院内分泌代
谢科
通信作者:曲伸,Email:[email protected]
胰岛素对于POMC -LEPRs 单独介导的降糖机制来说可能是必须的,因此,还需要更多的研究来证实不同神经元在瘦素降糖机制中的具体作用。
另外,Fujikawa 等[4]研究发现,中枢瘦素治疗不会导致血中瘦素水平明显增加。瘦素的降糖效应并不依赖于体重减轻[1,5-9],同时与摄食改变或能量消耗增加的关系也不大[1,4-5, 10]。
二、瘦素介导下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA )调节糖代谢的作用
Perry 等[11]研究发现,瘦素缺乏可激活HPA 引
起1型糖尿病鼠的血糖升高,甚至诱发糖尿病酮症酸中毒。可能是瘦素缺乏激活了HPA 轴分泌皮质醇增多,导致脂肪细胞分解增加,从而引起血甘油、非酯化脂肪酸(NEFA)浓度和软脂酸转化率增加,促进肝糖异生,最终导致血糖增高和糖尿病酮症酸中毒。这些效应与血胰岛素、胰高血糖素、相应的细胞因子[如脂联素、成纤维细胞生长因子(FGF )-21]以及肝脏糖异生蛋白的表达水平等均无关联[11]。此外,体外细胞试验也表明瘦素可抑制体外肾上腺皮质腺瘤细胞分泌皮质醇酮。这些研究均提示瘦素与HPA 轴之间存在着重要的相互作用。
三、组织。虽然瘦素可以直接作用于肝细胞表面的1. 肝脏:瘦素介导外周靶组织调节糖代谢的作用肝脏是瘦素调节糖代谢的主要外周靶
LEPRs 现降糖、参与血糖调节,降酮以及胰岛素增敏效应的主要途径但这并非是瘦素通过肝脏实[7]。瘦素作用于下丘脑神经元上的LEPRs ,经中枢神经
系统下行通路改变肝脏糖异生相关因子的基因表达[1],从而抑制肝糖异生[4,12],同时增强胰岛素敏感性[13-14]。其中,German 等[13]和Pocai 等[14]的研究均认为迷走神经肝脏分支是瘦素中枢作用的主要下行通路。另外,中枢瘦素治疗不影响肝糖原合成酶2和肝糖原的水平,但外周瘦素治疗可以提高肝糖原水平,这种作用可能是通过外周LEPRs 纤维为主的肌肉2. 骨骼肌、心肌:实现的[4]。
(如小腿比目鱼肌中枢瘦素治疗可增加以慢肌
[1,15]、心肌[4]等)的血糖摄取和脂肪酸氧化,但对以快肌纤维为主的肌
肉(如小腿腓肠肌等)[1,15]
和脑组织[1]的作用并不显
著。然而,Fujikawa 等[4]的研究发现,中枢瘦素治疗可以增加实验鼠腓肠肌的葡萄糖转运蛋白4、肉碱棕榈酰基转移酶1b 、糖酵解关键酶和乳酸脱氢酶的mRNA 水平,从而促进腓肠肌摄取和利用血糖。因此,瘦素对不同肌肉的具体作用还需要更多的研究来证实。
肪生3. 成脂肪:的转瘦素可以显著下调肝脏中数个促进脂
录因子如固醇调节元件结合蛋白SREBP) -1c 、SREBP -1a 和SREBP -2,以及其激活蛋白肝X 受体α(LXR-α)和其下游的靶酶-Fas 、甘油-3-磷酸转酰酶(GPAT )和3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A (HMGCOA )还原酶;同时瘦素还可激活肝脏中的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK )使其表达增多。这些作用均提示瘦素可抑制脂肪生成,降低甘油三酯、脂肪酸和胆固醇水平,同时促进脂肪酸氧化[10]。此外,瘦素还可以通过直接作用于骨骼肌或间接通过下丘脑交感神经信号传导,激活AMPK ,刺激骨骼肌脂肪酸氧化[15]。由于脂肪酸在胰岛素抵抗中起关键作用,故瘦素治疗可通过抑制过量的脂肪酸进入Denroche 胰岛素作用的靶组织而减轻胰岛素抵抗[10]。抑制脂肪分解,等[7]和Perry 等[11]的研究还证实瘦素可通过减少糖异生,进一步增强降糖效应。此外,瘦素还可显著增加肩胛间棕色脂肪组织
对血糖的摄取和利用[1,4]。
四、胰高糖素升高,1. 瘦素对胰高糖素的作用:瘦素与其他激素的相互作用
而过量的胰高糖素是导致肝糖输出胰岛素缺乏会引起
过剩和酮体生成过多的重要原因。胰高糖素受体缺陷的实验鼠对糖尿病存在一定的抵抗能力这一发现,也充分说明了胰高糖素对糖尿病的发生发展具有促进作用[16],因此胰高糖素被认为是糖尿病治疗的潜在靶点[17]。瘦素改善糖代谢的作用在一定程度上是通过改变血胰高糖素的浓度及其功能实现的[1,10,18]。但胰腺α细胞不表达LEPRs ,体外细胞培养试验也表明瘦素无法通过直接作用于胰腺α细胞而抑制胰高糖素[19]。瘦素影响胰高糖素从而调节血糖的作用主要通过下丘脑GABA 神经元实现[1],POMC 神经元[3]和黑皮质素的信号传导对这种影响也起部分作用[20],反映到外周则表现为磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1等糖异生过程的关键酶水平下调[4],过氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子1αPGC -1a )mRNA 和磷酸化腺苷环磷酸(CAMP )应答元件结合蛋白含量降低[5],进而肝糖异生过程受到
抑制。此外,瘦素还可通过降低胰高糖素抑制酮体生成[20]径影响胰岛素作用:2. 。
瘦素对胰岛素的作用:(1)增强下丘脑神经元瘦素可从以下多个途
[21]和肝细胞[13-14]内磷脂酰肌醇3激酶(PI3K )的信号转导;(2)上调骨骼肌中的胰岛素样生长因子(IGF )1[5],增
加IGF 结合蛋白2(IGFBP2)的表达[8];(3)对骨骼肌中的胰岛素靶酶[IRS-1、PI3K 、蛋白激酶B1(Akt -1)和细胞外信号调节激酶(ERK )]发挥类胰岛素样作用[5];(4)减少血脂和异位甘油三酯沉积,抑制胰岛素受体底物蛋白丝氨酸磷酸化[22];(5)减弱内质网应激反应[23],降低生长激素浓度[7]。这些作用共同促进外周组织的胰岛素信号转导,提高胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗和血糖水平。早期,Yu 等[5]研究者认为瘦素的降糖效应并不依赖胰岛素作用。但随后Fujikawa 等[4]和Kalra [24]的研究则表明瘦素治疗获得的降糖效果应归功于外源性瘦素与机体残留的内源性胰岛素的协同作用,即使胰岛素含量很低,其对于瘦素的降糖作用也是必须的。
目前,瘦素已被证实可明显降低1型糖尿病合并全身脂肪代谢障碍患者的血糖水平[5,25-26],还可纠正糖尿病酮症酸中毒Cummings (DKA )。对于2型糖尿病,[23]认为瘦素可能只对胰岛素和瘦素缺乏的2型糖尿病患者有效,因此仍需要更多的研究来评估瘦素在2型糖尿病中的应用价值。瘦素治疗糖尿病的有效剂量超过其生理浓度[4],且其降糖效果呈现剂量依赖性[7]。另外,Wang 等[10]指出瘦素治疗的同时若配合使用低剂量的胰岛素可使糖尿病患者的血糖更加稳定。关于瘦素抵抗问题,由于瘦素对降糖和能量调节等不同效应的作用机制不同,故不能排除瘦素抵抗有选择性影响瘦素的能量调节通路而对其降糖通路不起作用的可能性。如Bates 转录活化因子等[27]的研究指出LEPRs 介导下游信号转导及3(STAT3)的磷酸化作用对瘦素抑制
食欲和减重等作用至关重要,但对其降糖效应无足轻重。上述多项动物实验结果也显示,满足降糖目的的瘦素剂量往往不足以影响摄食和体重,说明糖尿病对瘦素的反应性很可能较肥胖症更灵敏。另外,目前已证实联用某些瘦素增敏剂如胰淀素、胰淀素类似物、普兰林肽、FGF -21或唾液素4等,可有效改善瘦素抵抗。
综上所述,瘦素可通过中枢神经系统下行通路,抑制脂肪生成和分解,抑制肝糖异生,促进骨骼肌等外周组织的血糖利用,还可降低生长激素,糖
((
皮质激素和胰高糖素等升糖激素,增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗,从而达到降低血糖,纠正酮症的目的。因此,瘦素作为糖尿病的治疗用药已得到越来越多的关注并获得越来广泛的认可。但仍需要更多的临床和基础实验来验证瘦素治疗糖尿病的有效性。
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