阿哌沙班的合成新工艺
Chinese Journal of New Drugs 2015,24(11
)
阿哌沙班的合成新工艺
1,211,2
婧,王江霞,尚振华
(1河北科技大学化学与制药工程学院,石家庄050018;
王
11
辉,褚倩倩,哈
2河北省药物化工工程技术研究中心,石家庄050018)
[摘要]目的:对目前阿哌沙班的合成路线进行优化,以获得适合工业化生产的工艺路线。方法:以硝依次经铁粉还原-酰胺化、环合-水解反应得阿哌沙班酸2;2与廉价绿色试剂CDI 反应所基化合物6为原料,
总得活性酰胺经氨水氨解得目标化合物阿哌沙班。结果:所得阿哌沙班经HPLC 检测纯度为99.88%以上,收率为67.2%。结论:此方法克服了文献报道的方法中原料价格昂贵,反应条件苛刻,反应过程不易监测,产品收率低等缺点。具有原料易得、生成成本低,反应条件温和、操作简便,工艺稳定性高,阿哌沙班纯度和适合工业化生产。收率高等优点,
[1'-关键词]阿哌沙班;阿哌沙班酸;1,羰基二咪唑(CDI );合成[中图分类号]R914.5
[文献标志码]A
[文章编号]1003-3734(2015)11-1290-05
New synthetic process of apixaban
22
WANG Hui 1,CHU Qian-qian 1,HA Jing 1,,WANG Jiang-xia 1,SHANG Zhen-hua 1,
(1College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ,Hebei University of Science and Technology ,
Shijiazhuang 050018,China ;2Hebei ResearchCenter of Pharmaceutical and
Chemical Engineering ,Shijiazhuang 050018,China )
[Abstract ]Objective :To develop a new synthetic route for apixaban by optimizing the reported synthesis compound 6was used as starting material and it was subjected to the reactions of iron re-routes.Methods :Nitro-duction ,acylation ,cyclization and hydrolysis to generate apixaban acid 2.Apixaban acid 2was reacted with CDI to afford an active amide ,followed by aminolysis with aqueous ammonia to produce the target compound apixaban.Results:Apixaban was synthesized with a total yield of 67.2%,and the purity was >99.88%as determined by HPLC.Conclusion :This route has overcome the shortcomings of the reported synthesis methods for apixaban ,such as the expensive materials ,harsh and not easy to be monitored reaction conditions ,low yield ,et al .In this paper ,a significantly improved strategy has been developed to meet the requirement for industrial production ,with the ad-vantages of low production cost ,simple operation ,mild reaction conditions ,high process stability ,and high purity of the target product ,et al .
[Key words ]apixaban ;apixaban acid ;1,1'-carbonyldiimidazole (CDI );synthesis 阿哌沙班(apixaban ,商品名:Eliquis ),化学名
[作者简介]王辉,男,硕士研究生,主要从事药物及药物中间体的E-mail :2014zywh@sina.com 。合成研究。联系电话:[1**********],
[通讯作者]尚振华,男,硕士生导师,主要从事药物及药物中间体的合E-mail :zhenhuashang@126.com 。成研究。联系电话:[1**********],
(4-7-6-[4-(2-1-为1-甲氧基苯基)-氧代-氧代-哌啶
-4,5,6,7-1H -3,4-c ]3-基)苯基]四氢-吡唑并[吡啶-Myers Squibb 公司研发的一种甲酰胺,是由Bristol-具有良好生物利用度、高效的、选择性的、可口服的凝血因子Xa 抑制剂,用于血栓栓塞性疾病的预防和
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治疗。由于其药物安全性好、药物相互作用的可能性有望用于患有肝病或肾脏功能小及其多种消除方式,
[1-4]
。损伤的特殊人群,因而有很大的市场前景
物6经催化加氢还原、酰胺化-环合反应得化合物3。路线3中,化合物7经硫化钠
[11-12]
还原、酰胺化-环
[3+2]合、环合-消除反应得化合物3。化合物3经高压氨解或经甲酰胺-甲醇钠作用得目标化合物1。路线4,以δ-戊内酰胺
[13-14]
文献报道的阿哌沙班的合成方法主要有4种:
[5-6]
、路线1和路线2,分别以对碘苯胺对硝基苯
为原料,依次经α位二
胺
[7-10]
和5-溴戊酰氯(BVC )为原料,依次经酰胺[3+2]Ullmann 偶联反氯代、缩合-消除、环合-消除、应得阿哌沙班酸2;阿哌沙班酸2与氯甲酸异丁酯反应形成混酐,再经氨水氨解得目标化合物1。合成路线如图1所示
。
[3+2]化-环合、α位二氯代、缩合-消除、环合-消除反应得化合物10(或6)。化合物10与δ-戊内酰胺在CuI 催化下经Ullmann 偶联反应得化合物3;化合
图1文献报道的阿哌沙班的合成路线
c ]3-吡啶-羧酸乙酯(硝基化合物6,合成方法参照文15]:以对硝基苯胺和5-献[氯戊酰氯(CVC )为起始原料,经酰胺化-环合反应所得产品在PCl 5作用下发生α氢二氯代,随后在过量吗啉作用下发生缩合-3+2]消除反应得化合物7,与化合物9经[环合-消除反应得硝基化合物6)为原料,经铁粉还原、酰胺化反应得化合物4;化合物4在NaOH 作用下经环合-水解反应得阿哌沙班酸2;阿哌沙班酸2与廉价1'-羰基二咪唑(CDI )作用得活性酰胺绿色试剂1,
中间体,再经氨水氨解得目标化合物1。此方法具有原料易得,工艺稳定性高,反应条件温和,反应过程易于跟踪监测且产品纯度高等优点;总收率为67.2%(以化合物6计),终产品纯度在99.88%以上(HPLC 法)。合成路线如图2所示。
溴戊此路线的缺点在于:原料(对碘苯胺或5-BuOK 或NaH 作酰氯)价格昂贵,生产成本大;以t-酰胺化-环合步骤的缩合剂,生产成本较高且操作危险性大;Ullmann 偶联反应条件苛刻、催化剂价格昂贵,且单步收率极低;化合物3的高压氨解过程不易监测;此药的原研专利
[8]
研究发现,化合物3在甲醇
钠催化下经甲酰胺氨解的过程中受环境影响很大,极易潮解,因此需用昂贵化学试剂(原甲酸三乙酯和三氟乙酸等)对溶剂进行脱水后再进行氨解过程,否则易导致终产品纯度和收率降低。本研究在相关文献的基础上,针对目前阿哌沙班合成路线中的不足之处进行了优化,设计获得一条新的阿哌沙(4-7-班的工艺路线:以易得的1-甲氧基苯基)-氧6-(4-4,5,6,7-1H -3,4-代-硝基苯基)-四氢-吡唑并[
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图2改进的阿哌沙班合成路线
体,再以乙酸乙酯重结晶,干燥,得白色固体化合物
1
(4)10.7g ,mp 160~163℃,H-收率为89.3%,
实验部分
1
仪器与试剂RY
Ⅰ型熔点测定仪(北京泰克仪器有限公
NMR(500MHz ,CDCl 3),δ:7.71(1H ,s ),7.48~7.38(2H ,d ),7.17(2H ,d ),6.91~7.45(2H ,m ),
4.45(2H ,q ),4.06(2H ,t ),3.806.88(2H ,m ),
(3H ,s ),3.52(2H ,q ),3.31(2H ,t ),2.22(2H ,t ),1.80~1.77(4H ,m ),1.42(3H ,t )。2.2
1-(4-7-6-[4-(2-1-甲氧基苯基)-氧代-氧代-哌
向250mL 单口瓶中加入
-4,5,6,7-1H -3,4-c ]吡四氢-吡唑并[啶基)苯基]3-啶-甲酸(2)的合成
10. 0g (19.1mmol )化合物4,2.3g (57.2mmol )NaOH ,0.6g (1.9mmol )TBAB 和50mL CH 2Cl 2,体TLC (展开剂EA∶系pH 值为8~9,室温搅拌3h 后,PE =4∶1)检测反应完全。减压旋蒸除去溶剂,得黄色油状液体(含化合物3)。
向上述反应瓶中加入50mL THF 和50mL 水,TLC (展开剂体系pH 值为12~13,室温搅拌4h 后,EA )检测化合物3的水解反应完全。向反应瓶中缓慢滴加9.7g (36%~37%,95.3mmol )浓盐酸,逐渐析出白色固体,滴毕继续室温下搅拌2h ,抽滤,滤饼用水(3×30mL )洗,干燥,得白色固体化合物(2)
17.5g ,mp 262~265℃,H-NMR收率为85.3%,
司,温度计未经校正);AVANCE Ⅱ型超导核磁共振波谱仪(瑞士Bruker 公司);10ATVP 型高效液相色MS 2010EV 谱仪(日本岛津公司);shimadzu LC-System 液相色谱质谱联用仪(日本岛津公司)。实验所用试剂均为市售分析纯。22.1
实验方法
1-(4-7-6-[4-(5-甲氧基苯基)-氧代-氯戊酰胺
向250mL 反应瓶中加入
-4,5,6,7-1H -3,4-c ]3-基)苯基]四氢-吡唑并[吡啶-甲酸乙酯(4)的合成
10. 0g (22.9mmol )化合物6,3.8g (68.7mmol )还3.8g (68.7mmol )NH 4Cl ,50mL 乙醇和原铁粉,
50mL 水,1h 后TLC (展开剂EA∶PE =加热至回流,2∶1)检测反应完全,降至室温,加入50mL CH 2Cl 2,搅拌1h 后抽滤,有机层无水硫酸镁干燥,得化合物5的二氯甲烷溶液。
将上述滤液转移至250mL 反应瓶中,加入6.9g (68.7mmol )TEA ,冰水浴降温至5℃,滴加4.3g (27.5mmol )5-氯戊酰氯的二氯甲烷(5mL )溶液,控温5~10℃,滴毕继续搅拌0.5h 后TLC (展开剂EA∶PE =2∶1)检测反应完全。加入50mL 水,搅拌有机层经水(2×50mL )洗后,加入无后静置分层,
水硫酸镁干燥。抽滤,滤液减压旋蒸,得米白色固
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(500MHz ,DMSO ),δ:7.47(2H ,q ),7.34(2H ,q ),7.27(2H ,q ),6.99(2H ,q ),4.06(2H ,t ),3.80(3H ,s ),3.58(2H ,t ),3.19(2H ,t ),2.38(2H ,t ),1.86~1.82(4H ,m )。
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2.31-(4-7-6-[4-(2-1-甲氧基苯基)-氧代-氧代-向250mL 反应瓶中加
HPLC 测合物(1,Apixaban )4.4g ,收率为88.2%,mp 定纯度为99.88%(HPLC 检测图如图3所示),175~178℃,X-PRD(Cu-K α,2θ)12.8°,13.9°,16.9°,18.4°,21.5°,22.1°等(X-PRD检测图如
1
NMR(500MHz ,DMSO ),δ:7.71图4所示);H-
-4,5,6,7-1H -3,4-c ]哌啶基)苯基]四氢-吡唑并[3-吡啶-甲酰胺(1)的合成
7.0g (43.4mmol )入5.0g (10.9mmol )化合物2,
CDI 和25mL THF ,加热至回流反应0.5h 得活性酰胺中间体,反应液经冰水浴降温至10℃,加入15.2g (25%,108.6mmol )浓氨水,析出白色固体,控温反应1h 后TLC (展开剂CH 2Cl 2∶CH 3OH =5∶1)检测反应完全。抽滤,滤饼用水洗(2×20mL ),再以丙二醇重结晶,干燥,得白色固体化
(1H ,s ),7.49(2H ,q ),7.43(1H ,s ),7.33(2H ,d ),7.26(2H ,d ),6.99(2H ,q ),4.04(2H ,t ),3.80(3H ,s ),3.58(2H ,t ),3.20(2H ,t ),2.38(2H ,t ),1.86~1.82(4H ,m );MS (ESI +,m /z):460.2(M +)
。
图3阿哌沙班的HPLC
检测图
图4阿哌沙班晶体的X-射线粉末衍射图
化合物6经铁粉还原为相应的氨基化合物5,在后处理中所用萃取剂为二氯甲烷,与下步化合物5与5-氯戊酰氯的酰胺化反应溶剂相同。为了减少溶剂消耗,降低生产成本和操作步骤,我们将铁粉还原后处理中所得的含化合物5的二氯甲烷溶液,经无水硫酸镁干燥后直接用于下步的酰胺化反应。通过实验发现,两步总收率较单步处理时有所提高,为89.3%。5-氯戊酰氯替代文献中价格较贵的5-溴戊酰氯,降低了生产成本。
化合物4在适当缚酸剂作用下发生环合反应得
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讨论
(4-7-6-(4-本实验以1-甲氧基苯基)-氧代-硝基4,5,6,7-1H -3,4-c ]吡啶-3-苯基)-四氢-吡唑并[羧酸乙酯(硝基化合物6)为原料,依次经铁粉还原、酰胺化、环合、水解反应得阿哌沙班酸2,阿哌沙班酸2与廉价绿色试剂CDI 作用得活性酰胺中间体,再经氨水氨解得目标化合物1。此方法具有原料易得,工艺稳定性高,反应条件温和,反应过程易于监控且产品纯度高等优点,适合工业化生产。
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化合物3。在实验过程中发现,化合物3对空气湿且易发生水解副反应,因此不易得到化合物度敏感,
3的纯品,进而影响后续反应。本文选用NaOH 为缚酸剂,控制体系pH 值为8~9,进行化合物4的环合反应。环合反应完成后,加入水,控制体系pH 值为12~13,进行水解反应,再经盐酸酸化得阿哌沙班酸2,收率为85.3%。
本文尝试使用廉价绿色试剂CDI 与化合物2形成活泼酰胺中间体的方法,再经氨水氨解制备目标化合物1,并通过对反应条件进行探究,收到了良好的效果。此方法反应条件温和,反应过程易于监控,避免了传统方法中在高压釜进行化合物3的氨解,或经昂贵化学试剂脱水后化合物3在CH 3ONa 作用从而有效地降低生产成本,提高产下经甲酰胺氨解,
品纯度和收率。目标产品经HPLC 检测含量为99. 88%以上,总收率为67.2%。
[参
考
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