安乃近注射液处方改进及稳定性研究1
安乃近注射液处方改进及稳定性研究
樊点莲山西省肿瘤医院药学部，山西太原，030013
[摘要]目的：为解决安乃近注射液（2ml：0.5g）在短期内易氧化变色的现象，对原处方及配制方法加以改进。方法：将原处方中的枸橼酸钠改为亚硫酸氢钠和依地酸二钠，并选用新鲜注射用水配制，考察其稳定性。结果：新配制的注射液稳定性提高，解决了原配方易氧化变色的问题。结论：改进后处方合理、稳定性提高，产品质量安全可靠。
[关键词]安乃近；稳定性；氧化变色
A Improving on the Prescription and A Study on the Stability
of the Analgin Injection
Fan Dianlian
(Shiyao YinHu Pharmaceutical Co.,Ltd. Shanxi, Yunchen044000, China)
[Abstract]Objective: In order to solve the problem that analgin injection is easy to oxidize and change colour in a short time, the original prescription and preparing method should be improved. Methods: Changed sodium citrate in the original prescription into sodium bisulfite and disodium edetate, and choosed fresh distilled water as injection compound. And studied the stability of liquid. Results: The Stability of the analgin injection is raised and the problem of easy oxidizing and colour changing is solved. Conclusion: The improved prescription is reasonable, the stability increases, the product quality is safe and reliable.
[Key words] Analgin; The stability; To oxidize and change colour
[中图分类号] R944.9 [文献标识码] B
安乃近系氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，属于吡唑酮类化合物，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用，尤以解热作用显著[1-3]。但由于安乃近吡唑酮环上的不饱和键易被氧化，药液放置3-5小时即变为黄色，不能药用。所以安乃近溶液的稳定性，一直是人们关注的热点。但对于注射液（2ml：0.5g）的稳定性，国内外未见相关报道。笔者经反复试验，将原安乃近注射液处方及配制方法进行改进，并对其稳定性进行研究，为临床用药提供依据。 解热镇痛药大多为OTC药品。主要有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、安乃近等。安乃近于1922年即在德国上市，但对其安全性争论持续不断。1998年国际医学科学组织理事会第四次会议得出的结论是：安乃近的毒副作用是过分夸大了。2001年在巴西召开的安乃近安全性评价国际会议中[4]，与会专家得出以下结论：①安乃近是一种有效的解热镇痛药；②根据有关数据推测，安乃近的危害性类似或低于其它解热镇痛药。如：乙酰氨基酚长期使用可能引起肝肾毒性反应、严重胃肠道刺激和出血性疾病。而安乃近由于作用强且持久，对凝血无影响，价格低廉，可作为一合适的替代品。③目前关于安乃近的管理措施对公众使用该药产生负面影响，并增加使用其它同类药物的危害性。虽然对以上结论仍有各种争论，但安乃近的例子表明，持续收集药物安全性资料将有可能减少一些安全、有效、经济的药物从市场上消失。这也说明，对老药进行药物监测也颇为重要。
1 材料与试药
1.1 材料
安乃近粉、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、枸橼酸钠、活性炭、注射用水。
1.2 试药
原工艺：取适量新鲜注射用水，加入枸橼酸钠，溶解后立即加入安乃近粉，搅拌至溶解，加水至全量，脱碳，灭菌。
新工艺：取处方量的安乃近粉、亚硫酸氢钠和依地酸二钠溶于适量新鲜注射用水中，搅拌至
溶解，加入活性炭，搅拌吸附15 min，超滤脱碳，并加水至1000 ml，摇匀，灌封灭菌即得。 2 方法与结果
2.1 性状
依照《中国药典》2005年版（增补本) 二部标准，本品应为无色至微黄色的澄明液体。
2.2 pH值
依照《中国药典》2005年版（增补本) 二部标准，本品pH范围应为5.0-7.0。
2.3 含量测定
依照《中国药典》2005年版（增补本) 二部标准，本品含量范围应为95%- 105%。
2.4 稳定性试验
新工艺留样批次分别为12031601、12031701、12031801；规格为2ml：0.5g；加速试验条件：温度为40(C±2(C、相对湿度为25％±5%；长期试验条件：温度为25(C±2(C、相对湿度为60％±10%。分别在加速1月、2月、3月、6月及长期3月、6月、9月检测药液的性状、pH、含量、可见异物和无菌，结果见表1和表2.
表1 加速试验结果
批号
时间
性状
pH
含量
可见异物
无菌
12031601
0月
无色至微黄色的澄明液体
6.04
102.41%
符合规定
符合规定
1月
无色至微黄色的澄明液体
6.05
103.31%
符合规定
——
2月
无色至微黄色的澄明液体
6.10
99.45%
符合规定
——
3月
无色至微黄色的澄明液体
6.10
100.50%
符合规定
——
6月
无色至微黄色的澄明液体
6.15
100.310%
符合规定
符合规定
12031701
0月
无色至微黄色的澄明液体
5.93
103.13%
符合规定
符合规定
1月
无色至微黄色的澄明液体
5.94
100.51%
符合规定
——
2月
无色至微黄色的澄明液体
6.00
101.91%
符合规定
——
3月
无色至微黄色的澄明液体
6.02
103.66%
符合规定
——
6月
无色至微黄色的澄明液体
6.09
102.13%
符合规定
符合规定
12031801
0月
无色至微黄色的澄明液体
5.98
102.58%
符合规定
符合规定
1月
无色至微黄色的澄明液体
5.99
103.21%
符合规定
——
2月
无色至微黄色的澄明液体
6.02
102.30%
符合规定
——
3月
无色至微黄色的澄明液体
6.03
101.57%
符合规定
——
6月
无色至微黄色的澄明液体
6.11
102.36%
符合规定
符合规定
表2 长期试验结果 批号
时间
性状
pH
含量
可见异物
无菌
12031601
0月
无色至微黄色的澄明液体
6.04
102.41%
符合规定
符合规定
3月
无色至微黄色的澄明液体
6.05
102.23%
符合规定
——
6月
无色至微黄色的澄明液体
6.05
101.45%
符合规定
——
9月
无色至微黄色的澄明液体
6.06
103.39%
符合规定
——
12031701
0月
无色至微黄色的澄明液体
5.93
103.13%
符合规定
符合规定
3月
无色至微黄色的澄明液体
5.94
102.91%
符合规定
——
6月
无色至微黄色的澄明液体
5.95
102.87%
符合规定
——
9月
无色至微黄色的澄明液体
5.96
103.39%
符合规定
——
12031801
0月
无色至微黄色的澄明液体
5.98
102.58%
符合规定
符合规定
3月
无色至微黄色的澄明液体
5.99
102.33%
符合规定
——
6月
无色至微黄色的澄明液体
5.99
102.98%
符合规定
——
9月
无色至微黄色的澄明液体
6.00
103.17%
符合规定
——
2.5 外观颜色变化
取改进工艺前后样品各10支/批，比较两种处方样品加速、长期后溶液的颜色变化情况。结果见表3。
表3 外观变化结果
样品
批号
加速
长期
0月
1月
2月
3月
6月
0月
1月
2月
3月
6月
原处方
12031601
无色
微黄
黄色
深黄
深黄
无色
微黄
黄色
黄色
黄色
12031701
无色
微黄
黄色
深黄
深黄
无色
微黄
黄色
黄色
黄色
12031801
无色
微黄
黄色
深黄
深黄
无色
微黄
黄色
黄色
黄色
改进后
12031601
无色
微黄
微黄
微黄
微黄
无色
微黄
微黄
微黄
微黄
12031701
无色
微黄
微黄
微黄
微黄
无色
微黄
微黄
微黄
微黄
12031801
无色
微黄
微黄
微黄
微黄
无色
微黄
微黄
微黄
微黄
3. 讨论
溶液的pH值与药物的氧化降解密切相关，为了提高安乃近溶液的稳定性，首先要确定溶液的pH范围。本文参照《中国药典》2010版（增补本）标准确定药液pH范围为5.0-7.0，结合实际配好的药液pH为6.0左右，所以安乃近注射液不涉及调pH这一项。根据文献报道[5]结合安乃近氧化降解的特点，选择亚硫酸氢钠做抗氧剂，依地酸二钠做络合剂，以提高安乃
近溶液的稳定性。
从表1-3数据可以看出，按新处方配制的2ml：0.5 g规格的安乃近注射液，在40(C±2(C、相对湿度为25％±5%的环境下加速6个月，在25℃±2℃，RH60%±10%的环境下放置9个月，安乃近注射液的性状、含量、pH值、可见异物、无菌等均无明显变化，符合《中国药典》2010版（增补本）二部规定。与老工艺相比，溶液外观有明显改善。说明改进后工艺稳定，产品质量安全可靠。其中长期试验将继续进行。
安乃近为老牌解热镇痛药，解热作用显著，剂型多样，使用方便，价格低廉，和其它解热镇痛药相比，有其自身特点。因此，目前在许多国家特别是经济欠发达地区仍有广泛市场，在我国广大农村被列为退热的首选药物普遍使用[6]。
参考文献：
[1] 张伦.安乃近的应用、生产和市场[J].上海医药情报研究,1999,53( 2 ): 23- 25.
[2] 张伦.安乃近后市发展有空间[J].中国制药信息, 2002,18( 11) : 36 - 38.
[3] 张伦.安乃近产销增长势头不减[N].医药经济报, 2005-02- 23.
[4] 陈妙英. 解热镇痛药的再评价[J]. 药物不良反应杂志, 2002,6: 417.
[5] 毛世瑞, 杨宏图, 陶宏等. 安乃近溶液稳定性研究[J]. 沈阳药科大学学报, 2000, 17(1): 11-14.