香豆素的结构生物合成及其功能分析

第8期（总第253期）2011年8月农产品加工·学刊

AcademicPeriodicalofFarmProductsProcessingNo.8Aug.

文章编号：1671-9646（2011）08-0128-04

香豆素的结构生物合成及其功能分析

王熹鹏

（福建农林大学资源与环境学院，福建福州350002）

摘要：论述了植物香豆素类化合物的部分生物合成途径，特别是部分香豆素合成中所需的关键酶和香豆素类化合物

的提取分离方法、生物学功能，以期为香豆素类化合物的开发与利用提供一定理论依据。关键词：次生代谢物；香豆素；生物合成途径；生物学功能中图分类号：R917文献标志码：Adoi：10.3969/jissn.1671-9646（X）.2011.08.036

TheStructureBiosynthesisandFunctionofCoumarin

WangXipeng

（CollegeofResourcesandEnvironment，FujianAgricultureandForestryUniversity，Fuzhou，Fujian350002，China）Abstract：Thispaperattemptstofocusonthreeaspects，includingthemajoritybiosynthesispathwayofcoumarinandthekeyenzymesinthebiosynthesispathway，theextractionandseparationmethodsofcoumarin，thebiologyfunctionsofcoumarin.Thisreviewisexpectedtoprovideimportanttheoreticalbasisfortheirexploitationfurther.

Keywords：secondarymetabolismcompounds；Coumarin；biosyntheticpathway；biologicalfunction

香豆素类化合物是一类具有芳香气味的天然产物，是重要的药用天然活性化合物。香豆素类（coumarin）成分是一类具有苯并α-吡喃酮母核的天然产物的总称，在结构上可以看成是顺式—邻羟基桂皮酸脱水而形成的内酯类化合物，最早是从豆科植物香豆中提取得到，具有强烈的芳香甜味。目前，已经发现的天然香豆素类化合物约1200个，是天然植物化学成分的重要类群[1]。香豆素类化合物具有降压、抗菌、抗肿瘤、抗艾滋病、抗氧化等多方面的生物活性，其分子量较小，合成相对简单，生物利用度高，近年来已成为国内外许多药学工作者的研究重点[2]。1

香豆素的分布与分类

素类化合物的基本母核是苯并α-吡喃酮，根据在α-吡喃酮环上有无取代基、7位羟基是否与6位和8位取代基-异戊烯基缩合形成呋喃环和吡喃环来进行结构分类。通常将香豆素化合物分成4类：简单香豆素类（如伞形花内酯、东莨菪素等）、呋喃香豆素类（如补骨脂素、欧前胡素酚、佛手柑内酯、(+)-异紫花前胡内酯等）、吡喃香豆素类（如紫花前胡素、白花前胡丙素等）及其他香豆素类（如胀果香豆素甲、拟雌内酯等）[3]。2

香豆素合成途径

香豆素类化合物广泛存在于高等植物的次生代

谢产物中，苔藓植物和蕨类植物鲜见香豆素的存在，裸子植物只有在少数种中存在。据周荣汉等人[3]统计，有100多科属植物含有香豆素成分，主要集中分布于伞形科、芸香科、豆科、菊科、瑞香科和木犀科等植物类群。香豆素类化合物在植物体内的存在形式多样，大部分以单香豆素形式存在，少部分以双分子或三分子的聚合物形式存在。香豆素也可以和其他结构单元结合，形成香豆素复合物。香豆

收稿日期：2011-03-28

在生物合成中，简单香豆素、呋喃香豆素、呲喃香豆素结构的转化过程是简单香豆素类在C-6位或C-8位烷基化，取代异戊烯基进一步与7位羟基环合转化为二氢呋喃香豆素或二氢吡喃香豆素类，再进一步形成呋喃香豆素类或吡喃香豆素类。这种结构的转化与沟通过程在植物化学分类学上具有重要的意义[4]。香豆素和呋喃香豆素生物合成的部分途径见图1。3

香豆素提取分离与检测

3.1香豆素的提取方法3.1.1溶剂提取法法

一般情况下，游离香豆素的低等、中等极性化

作者简介：王熹鹏（1991-），男，福建人，在读本科，研究方向：环境化学生态研究。E-mail:[email protected]。

2011年第8期王熹鹏：香豆素的结构、生物合成及其功能分析

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图1

香豆素和呋喃香豆素生物合成的部分途径

合物可用氯仿或乙酸乙酯提取；香豆素苷类化合物极性相对较大，可用丙酮或乙醇、甲醇提取[5]。3.1.2水蒸气蒸馏法

若是将水蒸气蒸馏与溶剂萃取这两步合二为一，

，则可避免微量的挥发性采取“同时蒸馏—萃取法”

香豆素成分的丢失。该法优于常规水蒸气蒸馏提取法，样品制备时间短，所制备样品含有挥发性成分种类多[6]。3.1.3升华法

对于热稳定性好的香豆素，此法是简单易行的，但热不稳定的香豆素类化合物通常会发生重排或降解反应。另外，升华不完全，产率低，有时还伴随有分解现象。

3.1.4超临界流体萃取

对于游离态的香豆素一般只需用纯超临界CO2

流体即可；对于分子量较大或极性较强的成分，有时要加入适当的夹带剂；对于以苷形式存在的成分，则不能用超临界CO2流体有效提取[7]。3.2香豆素分离

植物中的香豆素类成分常用的色谱分离方法有柱色谱、高效液相色谱和薄层色谱。硅胶、大孔树脂、聚酰胺和葡聚糖凝胶SephadexLH—20柱色谱等经常用于香豆素类成分的分离。近年来，制备型高效液相色谱用于分离香豆素类成分已经较为普遍，尤其对极性很小的多酯基香豆素类和极性较强的香豆素苷类分离效果好。高速逆流色谱由于其具有不可逆吸附，样品无损失、无污染、高效、快速和大制备量分离等优点，在香豆素类化合物的分离中也逐渐显示出其明显优势[8]。3.3香豆素检测

与其他植物次生代谢产物类似，香豆素类化合物可用薄层色谱进行纯度鉴定，再结合红外光谱、质谱、核磁共振等图谱以确定其化学结构。此外，液相色谱—质谱联用、薄层色谱—紫外扫描、气相

色谱—质谱联用、高效液相色谱—电喷雾电离—质谱联用等技术也广泛应用于香豆素类物质的检测。4

香豆素的生物学功能

4.1抗肿瘤作用

据报道，从中药补骨脂中提取的补骨脂素、8-甲氧基补骨脂素和异补骨脂素均具有抗癌活性。补骨脂素类香豆素对人粘液表皮样癌MEC-1细胞系、白血病细胞株（HL-60，Raji，K564）、宫颈鳞癌Hela细胞系、乳腺癌细胞株MCF-7等均有抑制和杀灭作用[9]。

张庆林等人[10]从蛇床子中分离得到3种具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的香豆素—欧芹属素乙、爱得尔庭、9-异丁酰氧基-O-乙酰基哥伦比亚苷元。体外试验表明，3种化合物对耐药的肿瘤细胞KBV200具有明显的逆转作用。

尹卫平等人[11]从无花果的乙酸乙酯提取物分离得

2-甲氧基，顺乙烯基）-到一种新的抗癌香豆素-6（

7-甲基吡喃香豆素，此单体对表皮癌A431，人胃癌细胞（BGC-823）和人结肠癌（HCT）细胞的抑瘤率高于已报道的补骨脂素和佛手柑内酯。

杨秀伟等人[12]用人鼻咽癌细胞系KB细胞株、人白血病细胞系HL-6O细胞株、人胃癌细胞系BGC细胞株、人膀胱癌细胞系E-J细胞株和人肝癌细胞系BEL-7402细胞株对中药中40种香豆素类化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选，结果表明，羌活苷、甘草香豆素以及前胡素对癌细胞株的增值具有强烈的抑制作用，并认为其具有潜在开发成抗肿瘤药物或先导化合物的利用价值。4.2抗HIV作用

Kashman等人[13]首次报道，从胡桐属植物Calophyllumlanigerum中分离得到的香豆素具有抑制HIV逆转录酶活性，同时能够保护人类T淋巴细胞不受攻击，并且具有抗耐药性。此后研究人员陆续

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农产品加工·学刊2011年第8期

发现一系列具有抑制HIV逆转录酶活性的香豆素的化合物，如几种吡喃型香豆素Costatolide、inophyllumP和Soulattrolide等[14]。伞形科植物法落海Angelicaapaensis和麝香阿魏Ferulasumbul也含有多种具有抗HIV活性的天然香豆素[15]。4.3对心血管系统的作用4.3.1抗高血压

吴冬梅等人[16]以肾型高血压大鼠为试验对象，观察前胡丙素（PraeruptorinC）对血压的影响。结果表明，PraeruptorinC具有扩张血管、Ca2+拮抗作用，因而可以降血压。

汤臣康等人[17]研究表明，氧前胡素对麻醉大鼠、清醒正常血压大鼠和清醒肾型高血压大鼠均有缓慢发生的、剂量依存关系的降压作用，此外，氧化前胡素对动脉有直接扩张作用。4.3.2抗心律失常

据报道，从蛇床子乙醇提取物中分离得到的蛇床子总香豆素（TCCM）、蛇床子素（Ost）以及花椒毒酚对氯仿诱发小鼠室颤、氯化钙诱发大鼠室颤均有明显的预防作用，对乌头碱诱发大鼠心律失常有明显的治疗效果。此外，TCCM能够延迟肾上腺素诱发家兔心律失常的开始时间和持续时间，Ost和XT均能明显提高兔心室致颤阈以及减少蟾蜍坐骨神经动作电位振幅[18]。

4.3.3抗心肌缺血再灌注性损伤

心肌缺血再灌注性损伤（IRI）的主要介质是中性粒细胞和氧自由基，白介素-6（IL-6）在中性粒细胞介导的IRI中起着十分重要的调节和修饰作用。刘晓阳[19]研究表明，白花前胡甲素（Pd-Ia）可明显抑制缺血再灌注大鼠血清中IL-6水平及心肌Fas蛋白表达，提示Pd-Ia可能通过钙拮抗作用或钾通道开放作用抑制NF-kB途径实现再灌注性损伤的防治。4.3.4抗凝血

双香豆素、苄丙酮香豆素、醋硝香豆素、和环香豆素等是常用的合成香豆素类抗凝血剂，作用原理是这些化合物的化学结构与VK相似，在肝脏中与VK竞争性地结合酶蛋白，抑制酶蛋白的活性，从而抑制了凝血酶原及依赖VK的凝因子（Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ）的合成。临床上用于防止血栓形成与发展，也可作为心肌梗塞辅助用药，但由于这些药物的合成效率低，价格一直居高不下。目前，国内的研究者在逐步探索提高这些凝血剂的化学合成效率的新方法[20-21]。4.4抗菌作用

香豆素类化合物具有一定的抗菌功能。Tada等人[22]从Prangospabularia中分离得到的甲氧基羟基前胡素、氧化前胡素和欧前胡素均对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有一定的抗菌活性。蔡正军等人[23]也从白根独活抗菌有效部位分离到了异欧前胡素、氧化前胡素、异氧化前胡素等线型呋喃香豆素。具有抗癌活性的补骨脂素和拟补骨脂素对植物病原真菌也具有较好的抑制作用[24]。4.5抗骨质疏松作用

蛇床子总香豆素以及蛇床子素对新生大鼠成骨细胞的增殖、细胞内骨碱性磷酸酶活性、骨胶原合成具有显著的促进作用。此外，蛇床子素在大鼠体内能明显抑制去卵巢诱导的骨高转换，改善股骨组织形态，增加去卵巢大鼠骨组织中微量元素的含量，预防骨质疏松的发生[25]。4.6止咳平喘作用

据报道香豆素具有松驰平滑肌的作用，因此推测其具有平喘功效，众多药理实验证实香豆素确实具有止咳平喘的作用。研究表明，补骨脂总香豆素可增加卵蛋白致敏哮喘大鼠血cAMP/cGMP比值，从而达到平喘作用[26]。周媛媛等人[27]运用多种色谱方法，从满山红中分离得到多种其止咳平喘的几种有效成分：杜鹃素、槲皮素、伞形花内酯等。4.7消炎止痛作用

Fylaktakidou等人[28]从瑞香属植物中分离得到的香豆素衍生物瑞香素（daphnetin）及相关类似成分具有抑制炎症性细胞因子白介素1和肿瘤坏死因子的作用。在临床上，用于治疗风湿性、类风湿性关节炎的祖师麻注射剂的主要成分就是瑞香素，瑞香素作为中草药单体，也常用于治疗血栓闭塞型脉管炎。白花前胡总香豆素、白芷香豆素和滨蒿内酯等也具有抗炎镇痛作用[29-31]。4.8抗氧化作用

游离氧自由基（ROS）在人体内过度积累会损害脂质、蛋白质和DNA等人体重要组成成分从而引起各种疾病。瑞香素除具有抗炎止痛作用外，还可作为一种抗氧化剂阻断自由基引起的红细胞脂质过氧化反应[28]。7-二甲氧基香豆素是川牛膝的成分之一，具有抗急性肾功能衰竭的作用，其作用机制之一也是通过防止氧自由基的生成以及清除已生成的氧自由基来改善急性肾功能衰竭[32]。此外，花椒毒酚、二氢山芹醇、异补骨脂素、佛手柑内酯均具有一定的抗氧化作用，据推测其功能可能与其分子结构中所含的酚羟基有关。4.9光敏作用

大多数香豆素对各种波长的光都有强的吸收作用，因此可作为光敏剂引起皮肤光敏感作用。如，杭白芷总香豆素能提高皮肤对紫外线的敏感性，紫外线通过增加酪氨酸酶的活性刺激黑色素细胞，形成较多的黑色素，可用于治疗白癜风[33]。临床上，补骨脂素与长波紫外线联用治疗牛皮癣、白癜风、覃样霉菌等皮肤病，已有很长历史。

2011年第8期王熹鹏：香豆素的结构、生物合成及其功能分析

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5小结

[15]

综上所述，香豆素的多种药理作用从分子水平、细胞水平上可以归纳为以下机理：①抑制钠、钙等离子通道，控制细胞内钠、钙离子的浓度；②调节人体内细胞因子、黏附分子、酶等蛋白的表达；③与DNA直接结合，抑制其合成；④清除氧自由基，阻断脂质过氧化反应等。香豆素的不同药理活性可能是其中一种机理的作用结果，也可能是几种机理的综合作用结果。此外，很多香豆素都同时具有多种活性，如蛇床子素具有抗高血压、抗心律失常、抗骨质疏松、抗炎等作用；补骨脂素类具有抗菌、抗癌、平喘、抗氧化等作用；滨蒿内酯通过抗炎和抗氧化来发挥平喘作用等。香豆素具有多种多样的药理活性，且在自然界分布广泛，是值得深入研究挖掘的一个天然药物宝库。参考文献：

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