家族性高胆固醇血症:你不知道的秘密
家族性高胆固醇血症（FH）是一种由低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变导致的遗传代谢性疾病。其主要的临床特点是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平极度升高、多部位的皮肤黄色瘤、早发动脉粥样硬化（AS）和冠心病。
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一、FH的危害
目前认为FH杂合型患病率约为1 /137，纯合型约为1 /（16——30万）。FH患者冠心病风险非常高，杂合型FH患者总胆固醇（TC）水平可达到正常人的2倍以上，动脉粥样硬化进程可加速5倍，20——40岁冠心病的危险性增加100倍，50%男性60岁前死于心梗。但目前FH诊断和治疗严重不足，大多数国家FH的诊断率不足1%，我国也在其中。诊断率低，治疗不充分，将大大增加冠心病的风险。
二、FH的发病机制
FH是一种严重的常染色体显性单基因遗传性疾病，目前公认的致病基因有LDL-R、ApoB、PCSK9。但研究发现，目前>30%的FH患者未检测到3个已知的基因突变，因此，有学者以12个与LDL-C升高相关的基因，构建评分模型，结果发现临床确诊为FH、但未发现基因异常的患者分值增高，认为该模型有效，且提示LDL-C升高是多基因叠加的作用，许多FH属于多基因变异，应诊断为''多基因高胆固醇血症''。
三、FH的诊断标准
未经治疗的FH患者冠心病风险远大于接受治疗者，因此，制定一个明确的诊断标准对预防冠心病进展非常必要。目前常用的临床诊断标准有荷兰脂质临床指南（根据临床表现计算评分）、英国西蒙标准、美国诊断标准。国际推荐使用荷兰脂质临床指南的诊断标准。
与其他国家的诊断标准相比，我国的较为陈旧，大多根据陈在嘉主编的《临床冠心病学》中提出的标准： 成人血清TC＞7.8 mmol/L，16岁以下儿童TC＞6.7 mmol/L或LDL＞4.4 mmol/L，患者或亲属有腱黄瘤者诊断为纯合子FH，未达纯合子标准者诊断为杂合子FH。
四、FH最新国际指南
FH已被世界各国所重视，相继发布了不同的指南。2013年，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次发布FH诊治共识；2013年，国际FH基金会首次对世界所有FH指南和共识进行整合，发布了整合指南；2014年，EAS发布了纯合FH诊疗意见书。
2013年EAS 发布的FH诊治共识不建议采用心血管评分量表评价FH风险，而强调''累积LDL-C负担''的概念；并推荐根据荷兰评分（DLCN）进行临床诊断，认为儿童最佳筛查年龄为2——10岁。
2013年FH整合指南建立了FH特殊的国际疾病分类编码及统一的、国际化的临床诊断标准，提出建立国家FH临床管理网络，并首次整合对女性FH的诊治指南。
EAS纯合FH诊疗意见书认为患者管理目标包括早期预防动脉粥样硬化，全面控制胆固醇，早期发现并发症，尤其需要特别关注冠状动脉开口闭塞和主动脉瓣狭窄。
五、FH的治疗
1.治疗目标
FH患者的治疗首要目标仍是LDL-C，最新的ESC/EAS指南建议LDL-C的治疗目标为：（1）儿童LDL-C＜3.5 mmol/L（135 mg/dL）；（2）成人LDL-C＜2.5 mmol / L（100 mg/dL）；（3）成人伴冠心病或糖尿者LDL-C＜1.8 mmol/L（70mg/dL）。以上目标均适用于杂合型FH患者和纯合型FH患者，无论年龄大小。
2.治疗方法
（1）控制饮食和运动
指南共识均建议FH患者应改变生活方式，应由营养师提供特殊的营养建议，同时每天应进行至少30分钟的运动，每周至少5天，同时强调戒烟的重要性。
（2）药物治疗
多采用联合用药，他汀类药物联合依折麦布或普罗布考临床最为常用。
ApoB-100抑制剂米泊美生（Kynamro）为第二代反义核酸药物，一项Ⅲ期临床试验共纳入158名纯合FH患者，将患者随机分为2组，治疗组105人，给予米泊美生200 mg/周，对照组52人，给予安慰剂。26周后，治疗组LDL-C和ApoB-100下降38%，而对照组仅下降4%。该研究提示，米泊美生治疗纯合型FH患者可显著降低LDL-C水平而额外获益。但该药目前在中国尚未上市。
3月22日，EAS公布的一项研究显示，alirocumab联合高或低剂量他汀，患者LDL-C分别降低62%和61%，可显著减少心血管终点事件。
（3）LDL分离术
血液透析可加速降低LDL，改善心血管病变。
（4）肝脏移植
纯合型FH肝脏移植后胆固醇可恢复正常，动脉钙化消失。
（5）基因疗法
以上内容根据北京安贞医院王绿娅教授《家族性高胆固醇血症：如何识别和处理》专家讲座整理
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