小剂量多巴胺的临床应用进展
上海医学２０１０年第３３卷第４期
・综述・
小剂量多巴胺的临床应用进展
陆军石学银
不同剂量的多巴胺（ＤＡ）作用于不同的儿茶酚胺受体，当静脉输注０．５～２．０ｇ・ｋｇ－１・ｍｉｎ－１时可以兴奋ＤＡ受体，使肾脏和肠系膜血管扩张，肾血流量、肾小球滤过率（ＧＦＲ）和尿钠的排出量增加，并且不提高心率和血压，一般称这个剂量的ＤＡ为小剂量ＤＡ（ＬＤＤ）。ＬＤＤ因其可能具有预防和治疗急性肾衰竭的作用曾在临床得到广泛应用，但很多研究证实其并不具有这种效应，且可能存在一系列的并发症。本文就近年来与ＬＤＤ相关的基础和临床研究的新进展作一综述。
１
ＬＤＤ对肾脏的效应
Ｇｏｌｄｂｅｒｇ等［１］在２０世纪６０年代在志愿者试验中发现ＤＡ可以增加肾血浆流量、ＧＦＲ和尿钠的排出。Ｄ’Ｏｒｉｏ等【２］研究发现，ＤＡ剂量＜３肛ｇ・ｋｇ叫・ｒａｉｎ．１时不激活ａ和ｐ受体，但可导致离体肾血管舒张，从而使尿液增多，尿钠升高，提高ＧＦＲ和’肾血流量。ＤＡ的这些效应，特别是ＬＤＤ对肾脏的效应，是临床治疗和预防急性肾衰竭的生理学基础。
但ＤＡ能否增加肾血流量仍存在争议，部分与精确测量肾血流量和评估肾血浆流量比较困难有关。对氨基马尿酸（ＰＡＨ）清除率是常用的测量肾血流量的方法，但混杂因素较多，其准确性必须满足３个条件：必须测得尿流量和尿ＰＡＨ浓度；必须测得。肾动脉和肾静脉的ＰＡＨ浓度；肾脏既不吸收也不分泌ＰＡＨ的假设必须是正确的［３］。而事实上，因技术原因，肾静脉并未取样，而且１００％ＰＡＨ由肾脏滤过和尿液排出的假设也可能不成立，有研究显示，其在人类实际的排出率约为７０％～９０％［４］。但其他方法如放射微粒、惰性气体排出、磁共振成像及超声的应用都有自身的局限性，目前尚无最可靠的测量肾血流量的方法，也没有研究能最终证实ＤＡ确实能增加肾血流量［３］。
作者单位：２００００３上海，第二军医大学附属长征医院麻醉科
万方数据
Ｌｕｍｌｅｒｔｇｕｌ等［５３对２３例继发于疟疾的肾衰果表明前者更需要透析治疗，而后者的肌酐清除率更高，但这仅出现在血清肌酐水平＜４００弘ｍｏｌ／Ｌ的患者中，表明随着肾衰竭的进一步发展，ＤＡ的这种
效应减弱了。
Ｈｏｏｇｅｎｂｅｒｇ等［６１在健康志愿者中研究
ＤＡ在使用递增剂量的去甲
肾上腺素时的作用，发现去甲肾上腺素剂量的增加使肾血浆流量降低而ＧＦＲ开始增加，予更高剂
量去甲。肾上腺素时ＧＦＲ仍保持在那个水平。而ＤＡ可以逆转肾血浆流量的降低，进一步增加ＧＦＲ。此外，去甲肾上腺素减少钠排出，也可被ＤＡ逆转。类似的研究也显示，在去甲肾上腺素作为血管收缩剂使用时，ＤＡ的肾保护作用似乎更好‘７。。
然而这些研究并没有观察死亡率或肾替代治疗的发生率等指标。大规模的随机实验和荟萃分析显示，尿量或肌酐清除率等指标的改善并不表示死亡率的降低或能避免肾替代治疗。Ｋｅｌｌｕｍ等［８１对研究ＬＤＤ能否预防和治疗肾衰竭的５８个相关研究进行荟萃分析，以死亡率、透析的需要、急性肾衰竭的发生以及急性肾衰竭的加剧等４个方面作为评估指标，ＬＤＤ组的各项指标与对照组相似。ＭａｒｉｋＥｇ］以血清肌酐水平的变化作为主要结果进行荟萃分析，分析了所有用ＬＤＤ和安慰剂预防和治疗急性肾衰竭的随机对照试验，显示所有结果的差异均无统计学意义。Ｂｅｌｌｏｍｏ等［１０］对ＬＤＤ进行的目前最大的多中心随机对照试验也得出类似结论。Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ等ｎ¨所做的荟萃分析得出结论，在使用ＬＤＤ最初的２４ｈ内尿量和肌酐清除率增加，血浆肌酐水平降低，但在第２、３天，这些变化的差异就没有统计学意义了，此项研究还发现ＤＡ组心律失常、心肌缺血、肢体或皮肤缺血等不良反应的发生率并未增加。
竭患者进行的研究是最早的对照试验之一，这些患者或仅予呋塞米，或复合给予呋塞米和ＤＡ，结４弘ｇ・ｋｇ＿１・ｍｉｎ－１
Ｌａｕｓｃｈｋｅ等［１２１研究了ＤＡ对急性肾衰竭患者肾灌注的影响，观察指标为应用多普勒超声检测的肾抵抗力指数，ＤＡ的剂量为２肚ｇ・ｋｇ－１・ｍｉｎ～。结果表明，Ｉ．ＤＤ会使急性肾衰竭患者的肾脏灌注更加恶化，且年龄越大越严重。作者建议对危重病患者要理性地弃用ＬＤＤ。Ｄｒｉｅｇｈｅ等Ｌ１３ｊ的研究也发
现，ＬＤＤ不能增加中度肾功能不全患者的肾血流
量。杜园园等口们的研究也表明，静脉注射ＬＤＤ不具有保护肾功能的作用。
２
ＤＡ的药代动力学
ＤＡ部分与蛋白结合，通常５～３０ｍｉｎ达到稳
态血药浓度，由未结合的ＤＡ发挥效应。大约２５％输注的ＤＡ能转变为去甲肾上腺素，ＤＡ的代
谢发生在肝、肾和肺，由邻苯二酚一旺甲基转移酶
代谢，且不可逆转。ＤＡ能快速与硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合，半衰期为１～２ｍｉｎ。需要指出的是，尽管临床研究中输注的ＤＡ剂量均有报道，但实际的血浆浓度均未见报道。已证实，在正常人根据体重计算而使用ＤＡ的血浆药物水平的差异很大Ｌｌ５。。
根据这些发现，患者是否真正在接受Ｉ．ＤＤ并不清
楚，要了解其潜在的生理学机制就更不容易。
３
ＤＡ在器官移植中的使用
Ｓｗｙｇｅｒｔ等ｒ１６１对肝移植患者随机使用
３灶ｇ・ｋｇ－１・ｍｉｎ＿１的ＤＡ或安慰剂进行研究，观察４８ｈ，发现ＤＡ对尿量、ＧＦＲ、对透析的需求以及肝功能、门静脉血流、肝动脉血流等均无效，唯一增加的是心率。
ＬＤＤ常用于改善移植后移植器官的功能。Ｄａｌｔｏｎ等口７３对２０例患者短时间输注ＤＡ进行的随机研究证实，ＬＤＤ可以改善那些反映移植功能的参数，如尿量、肌酐清除率及总尿钠的排出率。张熵等¨８１的研究发现，肝移植无肝期应用去甲肾上腺素较ＤＡ更能维持血流动力学的稳定，并且对肾功能有保护作用。而胡胜等［１９］的研究表明，在肝移植无肝期，用ＬＤＤ持续泵注的同时，辅用静脉注射小剂量呋塞米（Ｏ．１ｍｇ／ｋｇ），既可避免大剂量使用呋塞米后不良反应的发生，又能使无肝期的尿量明显增加，有助于改善肾脏血流灌注。
４
ＤＡ的并发症
尽管有证据证实ＤＡ在改变肾脏灌注、肌酐
万方数据
Ｓｈａｎｇｈａｉ
ＭｅｄＪ，２０１０。Ｖ０１．３３，Ｎｏ．４
清除率、ＧＦＲ、肾衰竭的进展以及肾脏替代治疗的需求等方面并无益处，但很多临床医师仍在继续使用此药，他们认为ＤＡ也许没有帮助，但也无损害作用。但是很多研究发现了ＤＡ能引起的一些生理学方面重要的并发症。
４．１
利尿的有害作用ＤＡ导致的尿钠排泄增多
可使肾髓质的渗透负荷加剧。肾小管髓袢升支粗段细胞受到过高的渗透负荷时，它们对缺氧损伤变得更为敏感［２”。同时，潜在的液体缺失可能导致肾小管髓袢升支粗段细胞转运受体的进一步激活，引起氧分压的降低和缺血的发生。因此，尽管ＤＡ有舒张肾脏血管和增加心输出量、血压的作用，但ＤＡ可能增加渗透负荷和加剧缺氧，从而使缺血进一步恶化。
４．２肠道缺血
因为ＤＡ在肠系膜循环中兴奋
Ｄ１受体而使血管舒张，ＤＡ似乎应增加内脏的血流［２１。。但研究显示，尽管肠系膜血流确实增加，但ＬＤＤ能导致肠黏膜血流的再分布，从而增加其对缺氧的易感性。Ｊａｋｏｂ等［２２］比较了心脏手术后的患者和脓毒症患者使用ＤＡ的情况，结果显示ＤＡ可增加两组内脏的血流量，增加心脏手术患者内脏组织的氧合，但却会减少脓毒症患者内脏组织的氧合。他们随后在脓毒症患者中使用多巴酚丁
胺，发现内脏血流增加而氧合未变。提示，ＤＡ虽能增加总的血流量，但仍诱导肠出血，可能的细胞机制是抑制了氧的利用。
４．３
对呼吸系统的影响ＤＡ可能减弱呼吸中枢
对低氧刺激的反应性，使得肺通气量减少，可能会导致呼吸机撤机困难［２引，这增加了有完全自主呼吸或逐步脱机的呼吸衰竭患者的风险。ｖａｎ
ｄｅ
Ｂｏｒｎｅ等Ⅲ３的研究发现，ＤＡ可能会导致撤机延迟及增加拔管后呼吸衰竭的发生率。ｗｅｌｓｈ等［ｚ朝在正常受试者中的研究显示，ＤＡ输注组对低氧和高碳酸血症的通气反应降低。Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ等［ｚ６］比较了重症监护病房内术后患者使用ＤＡ和多巴酚丁胺的情况，结果发现两者都可增加心输出量和氧运输，但仅ＤＡ组氧分压渐进性地降低，作者认为这是缺氧性肺血管收缩的逆转所致的肺内通气血流比例失调引起的。ＤＡ对呼吸系统有益的效应包括它可以减少水肿的形成和改善呼吸肌的功能，ＤＡ促进肺水清除的机制可能与其促进肺泡上皮Ｎａ＋一Ｋ＋一ＡＴＰ酶和钠通道的活力有关［２引。４．４心律不齐ＤＡ是否会导致心律不齐仍不清
上海医学２０１０年第３３卷第４期
楚。澳大利亚和新西兰重症监护协会（ＡＮＺＩＣＳ）进行的随机对照试验结果显示，心律失常在ＤＡ组（５３／１６１，３２．９％）和安慰剂组（５４／１６３，３３．１％）的发生率相似［２８１。另一个回顾性研究中研究了
１
７３１例行冠状动脉搭桥术的患者使用ＬＤＤ与心
房颤动的关系，１５％的患者发生心房颤动，其中ＤＡ组为２３．３％（４１／７６），对照组为１４．１％
（２１９／１５５５）。在多变量Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型中，除
了慢性阻塞性肺疾病和哮喘，ＬＤＤ与心房颤动的关系最为密切，控制了其他因素后，使用ＬＤＤ发生心房颤动的危险度高达１．７４。
４．５其他
脑垂体前叶分泌的各种激素是机体
代谢和免疫平衡的重要物质，ＤＡ能抑制垂体前叶激素的分泌和功能，从而进一步加重患者的分解代谢异常。恶化机体的细胞免疫机能，且ＤＡ还能通过直接抑制促甲状腺激素导致中枢性甲状腺功能减退。已经知道ＤＡ的内分泌效应是抑制催乳素和硫酸脱氢表雄酮的分泌。此外，ＤＡ增加氧需，还可以激发冠状动脉的痉挛［２
９。。
２０世纪７０年代以后，ＤＡ在围术期主要有两个作用：用ＬＤＤ支持和保护肾功能，而用更高的剂量进行循环支持。尽管越来越多的证据都在质疑ＤＡ的肾保护作用，但临床仍在大量使用的原因是即使ＤＡ未必有效，但起码是相对安全的。现在看来，短时间输注ＤＡ可能对内分泌和免疫系统产生不良影响，对肾脏也是无益甚至是有害的。既然有其他有效的药物可以增加心输出量和提升血压，那么无论在成人或是儿童，都不应把ＤＡ作为一线药物来使用，也许仍可以在难治性血流动力学不稳定的情况下作为二线或三线药物来使用。
预防和保护肾功能的药物研究取得了一定的进展。如非诺多泮是选择性的Ｄ１受体激动剂，剂量在０．０３－－一０．ｉ０弘ｇ・ｋｇ＿１・ｍｉｎ－１时可以扩张肾血管，且其对全身影响很小［３０。。加压素虽能维持
尿量和’肾血流量，但仍需进行进一步的研究【３１。。过去的１０年，关于预防和治疗急性肾衰竭的研究进展并不多，肾前性或肾性急性肾衰竭常由有效循环血容量减少或肾毒性所致，应该使用纠正液体缺失和电解质酸碱平衡的方法进行治疗，ＤＡ和
甘露醇促进肾血流量和促进排尿不再推荐口２。。
参
考
文献
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Ｄ，Ａｂｂｏｕｄ
Ｆ
Ｍｅｄ。２００４．３２：１９７２—１９７４．
ｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅｉｎ
ｈｏｒｓｅｓ．ＶｅｔＣｌｉｎ
ＮｏｒｔｈＡｍ
ＷｅｌｓｈＭＪ，Ｈｅｉｓｔａｄ
Ｍ．Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｆｏｒ
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３２ＧｅｏｒＲ
Ｊ．Ａｃｕｔｅ
ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎｂｙｄｏｐａｍｉｎｅｉｎｍａｎ．ＥｖｉｄｅｎｃｅｅｆｆｅｃｔｏｎＥｑｕｉｎｅＰｒａｃｔ，２００７，２３：５７７—５９１．
ｃｈｅｍｏｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｆｌｅｘ．Ｊ
２６
ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９７８。６１：７０８－７１３．
Ｂ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
（收稿日期：２００９－０３－２７）
Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ
ｏｆ
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Ｃ，ＡｐｐｅｌＰＬ，ＫｒａｍＨ
（本文编辑：唐清蓉）
ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄｏｘｙｇｅｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆ
ｄｏｐａｍｉｎｅ
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会议纪要
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礼来糖尿病全国百城巡讲学术论坛纪要（二）
脯胰岛素５０与预混人胰岛素７０／３０进行交叉研究表明。治
２从临床实践看胰岛素类似物临床应用策略
疗１２周，赖脯胰岛素５０能明显降低患者平均血糖水平及餐后血糖，显著改善血糖波动。降低ＨｂＡｔｃ，低血糖发生率
不增加。预混人胰岛素血糖控制不佳的患者改用预混胰
中国人民解放军总医院陆菊明教授在北京的论坛中通过３个典型病例，介绍了预混胰岛索类似物赖脯胰岛素２５和５０的作用优势。口服降糖药失效的治疗选择研究表明，赖脯胰岛素２５进餐或Ｉｌ缶近进餐时注射，１ｈ后即达峰值，尤其有利于控制餐后血糖。Ｍａｌｏｎｅ等在新使用胰岛素的２型糖尿病患者中进行的交叉研究显示，与甘精胰岛素相比，赖脯胰岛素２５＋二甲双胍可使ＨｂＡ－ｅ下降幅度为１．３２％，大于甘精胰岛素＋二甲双胍的０．９３％，早、晚餐后血糖控制好，早晨８点血糖谱更平稳。而与预混胰岛索７０／３０的比较性研究显示，赖脯胰岛素２５能更好地控制餐后血糖，患者依从性大幅提高。口服降糖药失效的患者应
用预混胰岛素类似物，每日２次注射方便、灵活。起效快，
岛素类似物５０每日３次注射，更符合胰岛素生理分泌模式。Ｍａｌｏｎｅ等对既往使用中效胰岛素及口服降糖药的患者进行研究显示，与改用甘精胰岛素＋二甲双胍相比，赖脯胰岛素２５＋二甲双胍可使ＨｂＡｌｅ显著降低，尤其是降低餐后血糖，使更多患者血糖达标，夜间低血糖发生率更低。基础胰岛素治疗控制不佳的患者改用预混胰岛素类似物可改善总体血糖控制，显著降低三餐后血糖，提高达标率，不增加低血糖发生率。
本学术论坛通过知名专家的报告和讨论明确了早期使用胰岛素、将血糖控制在接近正常的水平对于减少糖尿
病患者的血管并发症的重要意义。而临床证据及实践也
可有效降低ＨｂＡ。Ｃ水平。兼顾空腹及餐后血糖，血糖控制更平稳、全面，低血糖发生率低。预混人胰岛素控制不佳的替代选择赖脯胰岛素５０为预混胰岛素的升级方案。短中效配比更符合胰岛素生理性分泌。Ｓｃｈｅｍｔｈａｎｅｒ等将赖
证实，预混胰岛素类似物快速起效、全面、平稳、有效控制血糖的特点不失为糖尿病患者的良好治疗选择。
（摘自中国医学论坛报）（本文编辑：王小燕）
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