前体药物的现状及其发展 黄(1)

前体药物的现状及其发展

摘要：本文是对前体药物的介绍以及其研究目的，研究意义，现实生活中的运用以及设计当中应注意的问题等作简要概述。让我们对于前体药物有个认识和了解。 关键词：前体药物，目的，设计，应用。

前言：在如今的生活中，人们的生活水平逐渐提高，对生活中的许多事物及其需要的要求也会逐渐提高。对于医药学来说这是个好的事情，当人们对于现状不满足了，才会有新的事物产生。在众所周知，大多数药物都存在着响其药剂学，药动学或药效学的方面的不足。比如，有些药物的口服吸收差，药物的生物利用度就低，有的药物经过体内的首过效应之后，其药效大大不如所期望的那样。那该如何有效的解决这一问题呢？正如一开始所说，人们的需求促使我们的前进。那研发新药？但是新药的研发所要耗费的成本太大，而短时间内又不能解决药效低下等问题。于是人们通过对药物进行各种结构修饰，对药物的结构进行优化，以提高其治疗效果和安全性。也就是我们所说的前体药物。对前体药物的研究，大大提升了药物的生物利用度，提高了其发挥的药效。最重要的是其成本大大低于研发新药，而且可以提高了药物药效，提高了药物安全，降低药物副作用，并使药物具有一定靶向性。故前体药物在药学领域占着重要的地位，对其将来的发展也会越来越受到重视。

1. 前体药物的发展，目的及其设计

1958年，Albert 在描述需要经过生物转换产生药理作用的化合物时，提出了前药的概念而早在1788年，德国的科学家Hoffman 就把水杨酸经乙酰化制成前体药物——阿司匹林。随着生命科学的发展，人们对前体药物的设计，理论，方法日益完善，人们利用不同的方法和策略，有意识的将许多药物设计成前体药物。其目的有：（1）改善药物在体内吸收，分布，转运等药代动力学过程，提高药效；（2）提高药物的安全性；（3）提高药物的稳定性，延长其作用时间；（4）降低毒副作用，改善其不良气味等。前体药物是指有生物活性的药物分子

2原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称生物可逆性药物。

简单的说就是将有活性但具有不足的药物，经过结构修饰，使失去活性，但进入人体内后，经体内的酶或非酶作用下，使其修饰的基团被除去，发挥其原有药效。这个过程当中最重要的是对前体药物的结构修饰，也就是其设计。其设计的方法主要就是利用原药分子结构中存在的羧基，羟基，氨基，醛基，酮基等和载体中相应的羟基，羧基，磷酰基等形成酯，酰胺，亚胺，磷酰胺，半縮醛和缩醛，缩酮等。而其设计的原则也必须考虑一下几点：（1）原药分子与载体的键合一般是共价键，原药的与载体的键合部位在体内经酶或非酶的作用下应可破裂。所以，应注意前体药物在体内的活化机制。（2）前药本身应无活性或者活性低于母药，其制备应简单易操作。（3）载体分子应无毒或无生理活性，且廉价易得。（4）前药应当在体内定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学，以保证作用部位生成的原药有足够的有效浓度，并且应尽量降低前药的直接代谢失活。

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2. 目前前体药物的研究水平及其应用

相较于国外，我国的前药设计发展较晚，并且很缓慢。中国医科大学药学院，金芳与李

3娟认为前体药物的发展是医药发展的一个重要方向。前药可以改善药物油水系数的分布，

减少药物的代谢，提高靶向性等作用。而前药的在神经系统药物，皮肤给药，抗感染药，抗

4病毒药物中应用也很广泛 。就比如老年痴呆症，其属于一种渐进性神经退化性失调。其治

疗的方案应着眼与维持大脑内胆碱能神经元的功能，故此设计前药的时候应当靶向性的对大

5脑给药。Tacrine 是第一个用于治疗老年性痴呆的药物，还有像吗啡这类药物，它是很好

的镇痛药物，可以将其含在舌下，可是很多人都会对其味道产生不好的感觉，因为其很苦，

研究表明其苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用，故而有很大的苦味。现在将其

63-酚羟基酯化，可得到无苦味的前药。并且将其6-酮基经化学修饰后，其生物利用度会加

7大。以下将前体药物的发展形式与应用做出大概总结：

A. 前体药物的发展形式归纳如下：（1）协同前药，其原理类似于拼合原理，即将两个活性

分子结合在一个分子中，使其成为二者的前药，它在体内能同时释放并具有相同速率的两种活性成分，产生协同作用，故称之为协同药。（2）三节前药，通常所指的前药为二

8节形式，即药物或活性成分与载体部分相连。Carl 等针对二节前药的缺点，提出了三节

前药的概念，即在二节前药中的药物和载体部分之间插入一个间隔基或连接基团（简称连体）所形成的前药。(3)前-前药，前药的前体药物成为前-前药，其形式为：载体1-载体2-药物。利用前-前药的方法设计抗肿瘤药物是一个新的尝试，虽然目前没有什么可喜的结果，但是，许多的人都认为这是一个很好的进步。（4）聚合前药，聚合药物是

9药物通过化学键与聚合物相连的一类前药。Kim 将聚合前药分为几种类型：a. 药物直接

或通过间隔基与聚合物主链连接的一类，如聚乙烯醇类，聚烷二烯类。b. 药物本身是多聚物主链的一部分，这类药物报道得并不多见，如多聚-氨基酸聚合物等。

B. 前体药物的具体应用如下：（1）口服给药当中：（1.1）增加药物的水溶性，药物的水

溶性是影响药物吸收的重要因素, 将问题药物制成活性衍生物或前药是较好的改善药物水溶性, 提高药物体内吸收的方法。试验表明：喜树碱是最重要的DNA 拓扑异构酶Ⅰ (TopⅠ )抑制剂, 具有抗肿瘤作用, 但因其存在溶解性差和毒性大的问题, 最终未能进入临床应用; 而其前药伊立替康因水溶性好, 毒性低, 于1994年上市。Dai[ 10] 等制备了20-O-β-葡萄糖吡喃苷的喜树碱前药, 以提高喜树碱的生物利用度（1.2）增加药物的脂溶性，将脂溶性分子连接到药物上可以增加药物的脂溶性, 常用的3种脂质载

10体为:脂肪酸、甘油三酯和磷脂但由于其脂溶性小选择性较差, 毒副作用较大, 限制了

11它的广泛使用。为了提高其疗效, 降低毒副作用, 李小菊 等将脂溶性较强的α-羟基

膦酸酯引入至5-FU 的N3位, 合成了新型1-(四氢呋喃-2-基)-3-[ (O, O-二烷基) 膦酰基甲氧羰基甲基] -5-氟尿嘧啶。Moss 等将脂溶性较大的丙基硫氧基叔丁基为载体制备的前体药物, 改善了细胞对药物的摄取.(1.3)避免首过效应，透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后, 在肝药酶作用下易产生生物降解失活, 首过效应越大, 药物被代谢的越多, 血药浓度越小, 药效会受到明显的影响。HIV 蛋白酶抑制剂洛匹那韦(lopinavir)由于CYP3A4的代谢和P-gp 及MRP2的细胞外排作用, 严重影响了其口服吸收Agarwa 等制备了其肽类前药缬氨酸-缬氨酸-洛匹那韦和甘氨酸-缬氨酸-洛匹那韦, 大鼠肝微粒实验表明, 原药的肝脏代谢速率为0.025 7/s, 而两前药代谢速率为0.010 5/s和0.017 3/s, 分别提高了2.44倍和1.48倍, 减少肝脏的首过作用。（1.4）增加稳定性，肽类药物由于其黏膜渗透性差, 易被体内酶降解等而影响其口服应用。将其制成适当的前药可以克服这些生物化学屏障, 增加口服吸收的生物利用度。Meie 等用氨基水杨醇为掩蔽基团合成了开环膦酸核苷类化合物的前药, 掩蔽与化合物有较低的电负性, 从而增加了其水解稳定性, 同时其毒性降低。（1.5）增加靶向性，前药是母药分子不活泼的衍生物, 在体内能自发的或通过某些酶降解释放出有活性的母药。因此, 能通过改变靶器官的pH 值和某些酶的活性来实现母药的定位释放。口服结肠靶向是前药靶向释药系统中的主要应用动物实验发现, 甘氨酸-水杨酸前药在胃肠道上部被吸收, 并进入体循环; 但谷氨酸-水杨酸前药因为载体氨基酸的亲水性较好, 因此, 通过膜的

12量减少, 在胃肠道上部很少被吸收, 是一个较好的结肠靶向释药系统。苏敏等在皮质

激素泼尼松龙分子上引入N-乙酰基谷氨酰基, 合成得到N-乙酰基-L-谷氨酰-泼尼松龙酯前体药物, 以期提高药物的肾靶向性, 结果表明:小鼠给药后15 min, 前体药物组肾脏中泼尼松龙浓度为(86 ±8) μg ·g-1 , 泼尼松龙组为(57 ±4) μg ·g-1 ;60 min后

前体药物组肾脏药物浓度为(67±5) μg ·g-1 , 泼尼松龙组(42 ±4) μg ·g-1。（1.6）

13降低毒副作用有些药物被人体吸收后易对组织等产生毒副作用而限制了其使用卢凤琦

等制备了壳聚糖-5-氟尿嘧啶前药, 研究表明, 合成的前药能在人工体液中缓慢降解释放出药物, 从而减少用药次数, 持久发挥药效。2. 非口服给药前药的设计：（2.1）透皮给药，对一些药物结构进行化学修饰, 制成具有生物可逆性形式的前体药物, 可改变药物的某些理化性质使药物更好的透皮吸收。（2.2）眼部给药，有些用于治疗眼部疾病的药物, 由于其毒性, 低水溶性, 低角膜渗透性和全身毒副作用而影响了使用, 将其制成前体药物后可以改善药物的吸收。（2.3）鼻腔给药，近年来鼻腔给药受到重视, 它有利于全身吸收, 吸收程度和速度与静脉注射相当鼻黏膜中含有多种代谢酶, 设计研究前药利于药物的吸收和发挥全身作用。（3）体内研究，前体药物的体内研究, 应

14选择合适的动物模型前体药物的体内研究, 陆鹏等研究姜黄素前体药物的体内抗肿瘤

活性及其毒副作用, 由于体外细胞实验对于药物副作用的评估明显不足建立了裸鼠皮下膀胱肿瘤模型, 结果表明, 前期合成的核酸特异性触发姜黄素前体药物活化体系对肿瘤有靶向杀伤作用, 其作用与原化疗药物相比, 对肿瘤的生长抑制率相当, 但毒副作用明显降低。临床前前药的综合评价必须选择合适的动物模型进行前药的考察, 且应考虑前药代谢后产生基团所带来的毒性。

总体来说，前药的发展前景十分客观，其低成本，简单易行，提高药效，提高生物利用度等特点让这一领域在现在，未来都具有很大的开发与挖掘的必要。

3. 前体药物设计中需要考虑的问题

随着科技的进步，多学科，多技术，多领域的互相渗透，让前体药物的发展更进一步。

15我们可以从前药的吸收，水解和部位特异性三个方面进行有关问题的探讨

（1） 脂溶性与消化道吸收的关系

16挂谷宣治提出以定量构效关系（QSAR ）为理论基础，指导前药的设计。药物口服后在消化道中，从水层经消化道粘膜透过血管壁进入血液需要进过几个屏障。若脂溶性太小，则留在了水层。而过大了则滞留在了消化道粘膜内，难以转运到血液中，只有最佳脂溶性的药物才有利于透过血脑屏障。脂溶性与消化道吸收的关系以下式表示：

LogA=-a(Logp)^2+b Logp+C

式中LogA 为消化道对药物的吸收能力，p 为药物对正丁醇/水的分配系数，Logp 表示脂溶性的大小。每种药物的口服最佳值都不同，所以在口服给药之前可以进行模拟实验，得到最佳的值。

（2） 前药的水解

设计前药的难点之一是二节（或三节）复合物能在体内适当部位适时的解脱载体，即载体与药物的复合物既要在消化道内稳定，又要在吸收后能迅速水解，使药物发挥作用。通常认为以酯的形式最有利用价值，当然也不排斥其他形式。酯的酶解与碱水解很相似，后者对酯键的亲核进攻由OH~进行，前者则由酶活性部位的亲核基引起。由于两者的机理相似，因此认为可用氢氧根离子水解来预测前药在体内的水解。引入的修饰基能否在最适时间和最合适部位水解，往往受化合物结构的影响而不能简单预测，因此需要选择数种不同的修饰基，试验其，试验其口服吸收性，在得到某种程度的信息的基础上进行药物设计

（3）前药的部位特异性和靶定向性

理想的前药在靶器官中水解后，应达到所要求的药物浓度，且为了避免药物的毒性和副作用，体内其他部分的药物量必须降到最小程度，即希望得到部位特异性或者靶定向性的前药。在这其中我们应考虑的影响有：药物对膜透过性的大小对部位特异性的影响，特异性的酶对部位特异性的影响以及原药在靶器官中的存留对部位特异性的影响等。

4. 总结

综上所述, 随着科技的发展，许多医药上的问题都可以用前药或者前药原理来解决。 前药已成为优化药物给药系统, 提高靶向性作用, 增强治疗效果的重要手段。大约有1/3在药

17效学上有很好作用的研发药物, 由于吸收或分布效果不佳的因素而被淘汰。就目前国内发

展趋势来看, 虽然我国研究前体药物得进展较慢，可是一切困难都不能阻挡住研究的步伐。化学修饰前药方法有很大的发展前景, 前体药物在新药研发和临床应用中将发挥越来越重要的作用。 1 Albert. Nature 1985,182(4633) 422

2 尧睿，前体药物的研究进展 中国实用医药，2007 6

3 金芳，李娟. 前体药物得研究概况 2009,17（4）

4 尧睿，前体药物的研究进展 中国实用医药 2007

5 李娟，前体药物的研究概况 中国药科大学药学院药剂教研室, 南京 2009, 17 (4) 6 叶佐武, 前体药物得研究 [J].中国药业.2010,19(1)：34

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8 Carl P L et al;J med chem 1981 24 (5):479

9 Kim S w et al《Grug Desgin》Vol 10,p193,Arien E j ed Acad press,New york,N.Y.1980

10 DahanA, DuvdevaniR, ShapiroI, et al The oralabsorptionofhospholipidprodrugs [J] ControlRelease, 2008, 126(1): 9

11 李小菊, 魏佳, 田漫漫等, 新型1-(四氢呋喃-2-基)-3-[ (O, O-二烷基) 膦酰基甲氧羰基甲基] -5-氟尿嘧啶的合成[ J] .华中师范大学化学学院, 2004, 21

12 苏敏, 何勤, 张志荣, 等.N-乙酰基-L-谷氨酰基2 泼尼松龙肾靶向前体药物研究[ J] .药学学报, 2003 , 38(8):627- 630.

13 卢凤琦, 庄朝霞, 曹晶等, 壳聚糖-5-氟尿嘧啶前药的合成与释放性研究[ J] .山东大学学报, 2004, 42(2):226-228.

14 陆鹏, 童强松, 姜凤超等. 姜黄素前体药物的合成及其体外抗肿瘤活性研究[ J] .中国药理学通报, 2006, 22(3):321-324.

15 张奕华等，《前体药物进展概述》2010

16 挂谷宣治，月刊药事，1981 23（8）：29

17 李娟，前体药物的研究概况 中国药科大学药学院药剂教研室, 南京 2009, 17 (4)