简单香豆素的药理作用与构效关系
简单香豆素的药理作用与构效关系
简单香豆素的基本结构为
简单的香豆素的取代基主要有一OH，一OCH3，～cH3，一CHO等。香豆素的药理作用与其母核上的取代基的种类、取代位置和数量有关。
1.抗肿瘤作用
主要是通过作用于细胞周期、诱导细胞凋亡、多种信号途径及对GST/NQO体系的影响等抑制肿瘤细胞的增殖。
氧自由与肿瘤发生发展的关系密切，香豆素具有抗氧化的功能。主要由香豆素母环上的羰基结合于黄嘌呤氧化酶（XO）的Arg880,而酯基O与Thr100形成氢键结合。含邻位双酚结构的香豆素与抗氧化作用有很大关系。而6, 7-二羟基香豆素主要是由于6位上的羟基结合于XO上的E802而具有非常高的亲和力。若6位羟基被甲氧基所取代形成东莨菪亭,则失去此高亲和力特性。
与炎症相关的LOXs所介导的各种不饱和脂肪酸代谢与肿瘤发生之间具有不可忽视的作用。6, 7-二羟基香豆素可选择性的抑制LOXs,对哺乳动物血小板中12-LOX具有非常高的亲和力，且主要与6位上的羟基有着密切的关系。从63种天然香豆素,发现只有4种5, 7-二甲氧基香豆素具有抑制促炎因子一氧化氮(NO)及PGE2的活性。表明香豆素具有5位、7位甲氧基及6位短链(1~5个碳)烃基能够很好的抑制NO的生成,抑制促炎因子NOS和COX-2的mRNA表达。6
位取代对抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的影响很大，如6位被卤素取代后,活性提高20~30倍,而供电基团甲氧基取代后,活性也能提高>3倍。
2.抗菌作用
主要是抑制DNA拓扑异构酶、DNA旋转酶。研究表明, 3-氨基-4, 7-二羟基香豆素(ADHC)部分及其7位上诺维糖基均为此类抗生素的抗菌活性所必需,且这两部分上的取代基不同将显著影响其抗菌活性。3-O-氨基甲酰基诺维糖有一定活性,与3-乙酰氨基-7-羟基香豆素成苷后得到的衍生物活性比成苷前提高几十倍。
3位酰氨取代基团对此类抗生素的活性具有重要的意义。3-乙氨香豆素类化合物的抗菌活性可随酰基基团链的延长而提高。而在体外抗菌活性研究显示,高抗菌活性的化合物需要具备脂溶性(被动扩散进入菌体)及平面型结构而避免长链结构(辅助化合物更易进入细菌细胞壁)。
香豆素母环7位游离羟基的存在对其抗细菌活性发挥具有重要意义。母环上7位有一个甲氧基, 6位和(或)8位存在游离羟基就使得香豆素具有广谱抗菌活性。具有游离羟基香豆素的抗菌活性可能与其酚羟基结构的清除自由基、抗氧化功能有关。蛇床子素具有抗丙肝病毒活性，7位上的甲氧基和8位上3-甲基-2-丁烯基是蛇床子素发挥活性所必需。
对于香豆素的抗真菌活性，研究证实4一羟基香豆素无抗真菌活性；与其6-OH是否有保护基有关；当6-OH有保护基时，其抗真菌能力明显下降；而对于7-OH，保护基的存在与否对分子的抗真菌活性没有明显的影响。对于6，7，8一三取代的香豆素化合物，其抗真菌活性与8一取代基的极性有关。
3.抗凝血抗辐射
香豆素抗血小板聚集效果取决于7-取代基的结构。4-甲基香豆素抗辐射的活性不仅与其芳环的C是否与烯丙基直接相连密切相关，也与香豆素抗辐射有效结构的极性程度相关。保持或适当增大有效基本结构的亲脂性，对抗辐射活性也是有重要作用的。