肠道免疫屏障功能损伤的研究进展_戈娜
广东畜牧兽医科技２００８年（第３３卷）第１期专题综述
・９・
肠道免疫屏障功能损伤的研究进展
戈娜，袁慧
（湖南农业大学动物医学院，湖南
摘
长沙４１０１２８）
要：肠黏膜免疫屏障作为肠屏障中的第一道防线，有效地保护肠黏膜的完整性，使其不受有害病
原体的感染。但在肠黏膜缺血、缺氧、肠道细菌移位、肠内营养障碍、细胞凋亡等状态下，肠黏膜免疫屏障将出现一系列生理和病理变化，导致肠黏膜萎缩和通透性增大。为此，文章从几种损伤机制的角度，对造成肠道免疫屏障损伤的因素及其作用机理作一综述。
关键词：肠道；免疫屏障；损伤中图分类号：Ｓ８５２．４＋３文献标识码：
Ａ
文章编号：１００５－８５６７（２００８）０１－０００９－０３
肠道除了消化、吸收、分泌功能外，还具有重要
的屏障功能［１］。肠道的屏障功能是指肠道上皮能够分隔肠腔内的物质，防止致病性物质的侵入和阻止肠道内细菌及内毒素的移位。肠屏障包含肠黏膜的机械屏障、生物屏障、化学屏障及免疫屏障等多层含义。随着对肠黏膜屏障研究的深入，近年来，学者们发现肠道黏膜能够选择性地允许肠腔内容物中的食物、药物等进入，而阻止细菌及毒素的进入，这除了与肠黏膜机械屏障有关外还与肠相关淋巴样组织（Ｇｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅ，ＧＡＬＴ），即所谓的肠道免疫屏障密切相关。同时，肠道黏膜免疫也是机体防止感染的第一道防线。因此，研究肠道免疫屏障的损伤有助于我们能够更好地预防由于肠道屏障功能障碍所造成的脏器感染，多器官功能障碍等疾病的发生。目前，关于肠道免疫屏障的损伤作用已逐渐引起人们关注。
侵，又可耐受肠道非致病菌群。其作用机制就是在抗原刺激下产生局部的免疫反应，中和抗原物质
［３］
（主要是产生大量的ｓＩｇＡ）。ｓＩｇＡ是免疫球蛋白Ａ（ＩｇＡ）单体通过Ｊ链连结而成的二聚体，主要由肠黏膜固有层浆细胞产生。ｓＩｇＡ进入肠道能选择性地包被革兰氏阴性菌，形成抗原抗体复合物，阻碍细菌与上皮细胞受体相结合，刺激肠道黏液分泌并加速黏液层的流动，有效地阻止细菌对肠黏膜的粘附，并且其在穿胞过程中对于已潜入细胞内的病毒同样具有中和作用［４］。ｓＩｇＡ阻抑粘附的可能机制是：使病原微生物发生凝集，丧失活动能力而不能粘附于黏膜上皮细胞。与病原微生物结合后，阻断了微生物表面的特异结合点，因而
肠道免疫防御使其丧失了粘附能力［５］。概括来说，
系统主要就是由存在于肠壁的ＧＡＬＴ及其分泌的
免疫球蛋白Ａ、Ｅ、Ｍ（ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ）等构成。
１肠道免疫屏障的组成
肠道免疫屏障由肠上皮细胞（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ，ｉＥＣ）、肠上皮内淋巴细胞（ｉｎ－ｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ｉＩＥＬ）、固有层淋巴细胞（ｌａｍｉｎａｐｒｏｐｒｉａｌｌｙｍｐｈｏ－ｃｙｔｅ，ＬＰＬ）、派伊氏结（ｐｅｙｅｒ＇ｐａｔｃｈ，ＰＰ）和肠系膜淋巴结等肠道组织及肠道浆细胞分泌型免疫球蛋白Ａ（ｓＩｇＡ）构成［２］。其主要功能是由相关淋巴样组织通过分泌ｓＩｇＡ发挥抗感染的体液免疫以及细胞毒性的细胞免疫。在肠道免疫屏障中有一个特殊的ＧＡＬＴ，ＧＡＬＴ是由ＰＰ、肠系膜淋巴结（ＭＬＮ）以及分散在黏膜固有层（ＬＰ）和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。ＧＡＬＴ既能抵御致病因子入
收稿日期：２００７－１１－０１
２肠道免疫屏障功能障碍的因素及作用机制
肠道免疫功能受损分为两方面。从体液免疫方面来说，创伤后，肠道产生ｓＩｇＡ的功能明显受到抑制，主要表现为ｓＩｇＡ含量减少，合成ｓＩｇＡ的浆细胞数量减少及被ｓＩｇＡ包被的革兰氏阴性菌数量减少，肠道抗定植力下降，促进肠内细菌移位［６］；而从细胞免疫方面来说，损伤机制除内毒素直接损伤细胞免疫功能外，还与内毒素激活局部与全身炎症介质的级联反应、产生大量高浓度细胞因子、诱导免疫细胞对脂多糖（ＬＰＳ）的耐受等有关［７］。
缺氧在某些休克、创伤性失血２．１肠黏膜缺血、等病理情况下，机体为了保证心脑等重要器官的血
・１０・专题综述肠道免疫屏障功能损伤作用的研究进展—戈娜，等
流供应，会调整全身血液的分布，使内脏血管张力增高，血流减少，肠道是最早发生缺血缺氧又是最迟得到恢复的部位，肠黏膜由于处于低灌注状态下而受到损伤。严重创伤、休克时，固有层浆细胞数量和质量下降，导致ＩｇＡ双体和组配ｓＩｇＡ的能力也下降。Ｂ淋巴细胞分泌免疫球蛋白减少，黏膜面ｓＩｇＡ含量的下降，有利于细菌、毒素侵入体内，同时还可引起氧自由基生成过多［８］。肠上皮细胞和浸润炎性细胞内的应激相关核转录因子被激活后刺激受其调控的多种致炎细胞因子和其他生物因子的转录与分泌，抑制细胞免疫，造成免疫屏障的损伤。Ｄｉｎｇ等［９］的研究指出，缺氧时大肠杆菌可以产生以肠内细胞因子产物和ＤＮＡ降解为特征的不可逆的肠黏膜损伤，最大程度地造成肠黏膜的损伤和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）的增加，释放出更多的致炎细胞因子。
２．２肠内营养障碍肠道黏膜作为营养物质消化吸收的场所，通过营养来调控黏膜免疫功能的发挥。Ｈｏｎｇ等［１０］研究指出，在营养充足的情况时，ｉＩＥＬ和ＣＤ８＋细胞因子的数量明显高于营养缺乏的状态时，并且在营养充足的情况下，粘蛋白（ｍｕｃｉｎ－２）阳性细胞和黏膜厚度均增加，说明肠内营养可有效地保护肠黏膜，提高肠上皮的免疫功能。肠内营养较肠外营养更优越：促使肠蠕动功能的恢复、加速门静脉系统的血液循环、促进胃肠激素的分泌、为肠黏膜细胞提供必需的直接养分、营养物质中的营养因子直接进入肝脏等。因此，肠内营养不但能直接供给营养，而且能改善肠道的各种功能，这是单纯肠外营养所不具备的作用［１１］。因此当肠内营养障碍时，黏膜免疫功能就受到不同程度的损伤。举两个相关营养因子为例。
２．２．１谷氨酰胺此物质可阻抑各种因素引起的肠黏膜分泌ＩｇＡ的浆细胞和其它淋巴细胞数量的减少，增强ＧＡＬＴ的功能，改善肠道免疫功能，减少肠道细菌及内毒素的移位［１２］。
２．２．２蛋白质蛋白质营养不良通过以下机制削弱免疫屏障：①干扰肠黏膜中Ｂ淋巴细胞分化，使ｓＩｇＡ分泌减少，降低肠黏膜抗感染的免疫功能。蛋白质营养不良的大鼠肠道集合淋巴组织的功能以及细胞数量均显著下降［１３］。Ｂ淋巴细胞数量下降４～７倍［１４］，ＩｇＡ同型Ｂ淋巴细胞消失，表明蛋白质营养不良使集合淋巴组织中Ｂ淋巴细胞
分化受阻，ｓＩｇＡ浆细胞成熟障碍，从而造成肠黏膜ｓＩｇＡ的分泌量降低。②Ｔ淋巴细胞的功能障碍和经过再循环的淋巴母细胞在肠黏膜中的定位过程也受到损害。③破坏肠黏膜中杯状细胞的功能，使黏膜和黏蛋白减少，从而降低肠黏膜非特异性屏障功能。④直接抑制机体Ｔ淋巴细胞的免疫功能，削弱机体的全身抗感染防御能力［１５］。２．３肠道细菌微生态失衡肠内包含一个微生物生态系统，其中微生物的活动对于肠内免疫系统的功能有重要作用，平衡的微生物群对肠黏膜免疫系
肠道内共生菌的作用主统健康发展有重要作用［１６］。
要是激活肠道免疫系统的活性，增加ｓＩｇＡ、ｓＩｇＭ抗体的活性［１７］。肠道细菌微生态失衡导致肠道细菌移位，肠道细菌通过肠黏膜到达肠系膜淋巴结，并进一步侵犯远端脏器，引起免疫屏障的损伤。Ａｎｄｒｅｗ
等［１８］指出，肠内细菌有丰富的免疫刺激分子，如果细菌大量穿透机体，可以引发免疫病理反应，这些特殊反应被认为是作为阻止细菌穿透机体的免疫屏障，他们研究发现在ＳＰＦ小鼠正常肠道内菌群中有分泌型ＩｇＡ应答阻止细菌膜蛋白和其他的细胞壁成分。细菌ＤＮＡ是免疫刺激物质，其免疫活性与ＤＮＡ中非甲基化的胞嘧啶－鸟嘧啶核苷酸（ＣＰＧ）有关，这种ＤＮＡ又称为ＣＰＧ－ＤＮＡ，可激活树突样细胞，巨噬细胞参与免疫反应［１９］。
小肠黏膜每日每根２．４细胞凋亡正常情况下，
绒毛约有９００～１２００个细胞发生凋亡，以维护肠道黏膜屏障的正常生理功能，保证衰老细胞的不断更新。肠黏膜免疫屏障损伤可能与大量过度的黏膜细胞凋亡有关。以肠黏膜上皮细胞和Ｐｅｙｅｒ结淋巴细胞凋亡为例。
２．４．１肠上皮细胞凋亡由于某些因素诱导肠上皮细胞凋亡，肠蠕动减慢，肠上皮受损，细菌黏附并穿过肠上皮，引起炎症反应和细胞因子的产生，引发细胞免疫抑制。
２．４．２Ｐｅｙｅｒ结淋巴细胞凋亡Ｐｅｙｅｒ结中Ｂ淋巴细胞分化为浆细胞，是ｓＩｇＡ的主要来源，ｓＩｇＡ是肠腔上皮细胞表面所覆盖黏液的主要成分。Ｐｅｙｅｒ结接受肠源性抗原负荷的增加，可刺激未成熟的Ｂ淋巴细胞分化为浆细胞，分泌较多的ｓＩｇＡ，同时有较多的Ｂ淋巴细胞出现凋亡。早期可起到代偿性分泌ｓＩｇＡ的作用，随后有可能使Ｂ淋巴细胞凋亡过多，使淋巴细胞产生与死亡失衡，以
肠道免疫屏障功能损伤作用的研究进展—戈娜，等专题综述・１１・
致生成的ｓＩｇＡ减少，最终损伤肠道的免疫屏障功能［２０］。
模拟创２．５其它因素给大鼠注射糖皮质激素，
伤后糖皮质激素应激性升高，进行完全胃肠外营养（ＴＰＮ）或内毒素攻击，不但能使胆汁中的ｓＩｇＡ明显减少，肠道菌群中被ｓＩｇＡ包裹的革兰氏阴性杆菌数量也相应减少，而且能吸附到肠上皮的细菌增多，进而导致肠道细菌在肠上皮表面定植、繁殖，以至于发生细菌移位。临床研究发现，在创伤和烧伤患者血浆中分离出一种小分子蛋白多肽（ＳＰＡ），ＳＰＡ在体外能抑制淋巴细胞和中性粒细胞活性，在体内可促进前列腺素（ＰＧＥ）合成。用弹性蛋白酶水解纤粘蛋白（ＦＮ）得到一种小分子多肽，性质与ＳＰＡ相似，推测创伤时纤维连结蛋白分解增多，水解片段可抑制免疫反应。现已证明，内毒
［２１］
素、血小板活化因子（ＰＡＦ），肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、白细胞介素１（ＩＬ－１）等均与创伤后免疫失调有关。另外，化疗药物的应用、恶性肿瘤外照射以及糖皮质激素的长期应用均可损害动物机体
［２２］
的免疫防御功能。
中的作用及意义［Ｊ］．陕西医学杂志，２００５，３４（１１）：１３８１－１３８２．［６］李恒鑫．胃肠道黏膜免疫与动物营养调控［Ｊ］．饲料工业，
２００５，２６（２１）：５１－５３．
［７］石刚．肠道黏膜屏障的损伤与保护［Ｊ］．肠外与肠内营养，２００４，
（１１）：６１－６３．
［８］钟世顺．肠黏膜屏障功能障碍与双歧杆菌［Ｊ］．国外医学・生
理、病理科学与临床分册，２００３，２３（４）：４３２－４３５．
［９］ＤｉｎｇＪ，ＭａｇｎｏｔｔｉＬＪ，ＨｕａｎｇＱ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｏｘｉａｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈ
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉｐｒｏｄｕｃｅｓｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｇｕｔｍｕｃｏｓａｌｉｎｊｕｒｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｙ－ｔｏｋｉｎｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＤＮＡｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２００１，１６（３）：１８９－１９５．
［１０］ＨｏｎｇＳＪ，ＧｕＧＳ，ＲｅｎＪＡ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｎｔｅｒａｌｎｕｔｒｉ－
ｔｉｏｎｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｏｆｉｎ－ｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｓａｌａｎｄｔｈｅｂａｒｒｉｅｒｏｆｍｕｃｕｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｔｏｍａｌｔｙｐｅｅｎｔｅｒｉｃｆｉｓｔｕｌａ［Ｊ］．ＺｈｏｎｇｈｕａＷｅｉＣｈａｎｇＷａｉＫｅＺａＺｈｉ，２００６，９（６）：５２７－５２９．
［１１］陈双喜，丁连安．肠内营养对危重病及重症感染患者肠黏膜
屏障的保护作用［Ｊ］．实用临床医药杂志，２００４，８（５）：９－１１．［１２］于晓明，金宏，糜漫天．肠屏障功能损伤与营养素防护［Ｊ］．
解放军预防医学杂志，２００６，２４（１）：６８－７０．
［１３］ＡｌｖｅｒｄｙＪ，ＺａｂｏｒｉｎａＯ，ＷｕＬ．Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｓｔｒｅｓｓａｎｄ
ｎｕｔｒｉｔｉｏｎｏｎｂａｃｔｅｒｉａｌｈｏｓｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｔｔｈｅｉｎ－ｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｕｒｆａｃｅ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｌｉｎＮｕｔｒＭｅｔａｂＣａｒｅ，２００５，８（２）：２０５－２０９．
［１４］滕占庆，张东萍，曹建春．肠黏膜屏障功能障碍研究进展［Ｊ］．疑
难病杂志，２００７，６（３）：１８４－１８６．
［１５］李永渝．肠道屏障功能障碍的病理生理机制［Ｊ］．胃肠病学，
２００６，１１（１０）：６２９－６３１．
［１６］ＯｕｗｅｈａｎｄＡ，ＩｓｏｌａｕｒｉＥ，ＳａｌｍｉｎｅｎＳ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅ
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｆｌｏｒａｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｉｎｅａｒｌｙｃｈｉｌｄｈｏｏｄ［Ｊ］．ＥｕｒＪＮｕｔｒ，２００２，４１（Ｓｕｐｐｌ１）：１３２－１３７．
［１７］吴国豪．肠道屏障功能［Ｊ］．肠外与肠内营养，２００４，１１（１）：
４４－４７．
［１８］ＡＮＤＲＥＷＪ，ＭＡＣＰＨＥＲＳＯＮ，ＴＨＥＲＥＳＥＵＨＲ．Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚａ－
ｔｉｏｎｏｆｔｈｅＭｕｃｏｓａｌＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏＣｏｍｍｅｎｓａｌＩｎｔｅｓｔｉｎａｌＢａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ，２００４，（１０２９）：３６－４３．
［１９］ＤｚｉａｒｓｋｉＲ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ
ｂｙｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２００３，６０（９）：１７９３－１８０４．
３问题与展望
肠道免疫屏障受损的因素不是单一的，它的作
用机制研究还不深入，至今未有一套反应肠道免疫功能受损的完整理论基础。目前，大多数学者热衷于研究应激或肠道微生物与内毒素移位所引起的免疫屏障损伤，却忽略了另一个可能引起损伤的重要因素－霉菌毒素中毒。霉菌毒素中毒对动物肠道免疫系统的抑制作用目前学者研究的较少，霉菌毒素例如黄曲霉素素、青霉酸等都具有器官毒性、细胞毒性，可引起细胞凋亡和对动物的免疫系统具有抑制作用。未来的研究可将重心转移到霉菌毒素（如青霉酸）对肠道免疫屏障的损伤作用。
参考文献：
［１］黎介寿．加强对肠屏障功能障碍的研究［Ｊ］．中国临床营养杂
志，２００３，１１（４）：２４３．
［２］徐凯进，李兰娟．肠道正常菌群与肠道免疫［Ｊ］．国外医学・流
行病学传染病学分册，２００５，３２（３）：１８１－１８３．
［３］曹珊．胃肠道黏膜屏障与自身免疫性疾病［Ｊ］．胃肠病学和肝
病学，２００７，１６（２）：１９８－２００．
［４］彭乃宝．维护肠道屏障功能的重要性及措施［Ｊ］．齐齐哈尔医
学院学报，２００５，２６（１０）：１１８２－１１８４．
［５］何保健，曹义战，倪晓琴．分泌型免疫球蛋白Ａ在胃肠黏膜免疫
［２０］张喜平，陈汉卿．急性胰腺炎并发肠黏膜屏障损害机制与作
用［Ｊ］．医学研究杂志，２００６，３５（７）：７８－８０．
［２１］ＷａｎｇＬＪ，ＬｉｕＣＹ，ＳｕｎＭ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉ－
ｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒｉｎｔｈｅｉｎｊｕｒｙｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｍ－ｍｕｎｏ－ｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｙｏｕｎｇｒａｔｓ［Ｊ］．ＺｈｏｎｇｇｕｏＤａｎｇＤａｉＥｒＫｅＺａＺｈｉ，２００６，８（１）：５９－６２．
［２２］ＤａｖｉｄｓｏｎＭＴ，ＤｅｉｔｃｈＥＡ，ＬｕＱ，ｅｔａｌ．Ａｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｒａｕｍａｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｓｈｏｃｋｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｌｙｍｐｈｏｖｅｒｔｉｍｅａｎｄｒｅｌａｔｉｖｅｒｏｌｅｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００４，１３６（１）：３２－４１．